Philippe IRIGARAY

Obésité et Diabète de type 2

Obesity and type 2 Diabetes

Association pour la Recherche Thérapeutique AntiCancéreuse

Troisième Colloque de l’Appel de Paris12 et 13 Avril 2011

L’obésité et le diabète sucré de type 2 sont

deux épidémies mondiales qui ne montrent

aucun signe d’affaiblissement.

I. Obésité – Tissu adipeux/adipocytes

Initialement, il ne s’agit que d’un trait phénotypique se traduisant par un surpoids : simple différence ou déjà le reflet d’une balance énergétique chroniquement excédentaire.

L’excès de masse grasse, définition physiopathologique de l’obésité, s’installe et correspond à une augmentation du nombre (hyperplasie) et /ou de la taille (hypertrophie) des adipocytes.

Conformément aux lois de la thermodynamique, prendra du poids celui qui mange trop pour lui, c’est-à-dire par rapport à ses dépenses.

Définition

Epidémiologie

L’obésité est devenue la première épidémie non infectieuse de l’histoire; elle frappe autant les pays industrialisés que les pays en voie de développement.

• En Europe, 30% de la population adulte sont en surpoids

• Aux Etats Unis, 50% de la population adulte est surpoids, dont 25% est obèse.

Heterogeneous distribution of adipose tissue and risks of metabolic and cardiovascular complications

Visceral vs. subcutaneous

obesity

Gender differences

Differences in risk for complications

Dyslipidemia, type 2 diabetes, hypertension, coronary heart disease, …

The apple The pearNature. 2006 444:881-7

Pulmonary diseasePulmonary diseaseabnormal functionabnormal functionobstructive sleep apneaobstructive sleep apneahypoventilation syndromehypoventilation syndrome

Nonalcoholic fatty liver Nonalcoholic fatty liver diseasediseasesteatosissteatosissteatohepatitissteatohepatitiscirrhosiscirrhosis

Coronary heart diseaseCoronary heart diseaseDiabetesDiabetesDyslipidemiaDyslipidemiaHypertensionHypertension

Gynecologic abnormalitiesGynecologic abnormalitiesabnormal mensesabnormal mensesinfertilityinfertilitypolycystic ovarian syndromepolycystic ovarian syndrome

OsteoarthritisOsteoarthritis

SkinSkin

Gall bladder diseaseGall bladder disease

CancerCancerbreast, uterus, cervixbreast, uterus, cervixcolon, esophagus, colon, esophagus, pancreaspancreaskidney, prostatekidney, prostate

PhlebitisPhlebitisvenous stasisvenous stasis

GoutGout

Medical Complications of Obesity

Idiopathic intracranial Idiopathic intracranial hypertensionhypertension

StrokeStroke

CataractsCataracts

Severe pancreatitisSevere pancreatitis

Adipose tissue contains many cell types

Plusieurs types cellulaires assurent la spécificité de ce tissu. Il est composé premièrement de cellules adipocytaires matures , puis des précurseurs de ces adipocytes appelées préadipocytes , et finalement de cellules faisant partie de la fraction stromacale vasculaire telles que les cellules sanguines, endothéliales et les macrophage s.

Schaffler et al. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005;2:103-11

WAT

BAT

For letter symbols, see slide 36

WAT & BAT

glucose Acides gras libres glycérol

glucose

Glycérol 3-P

TG

Acyl CoA

LHS

Glycérol

Acide gras

Sang

LipolyseLipogenèse

Adipocytes

Jeûne/activitéphysique

Repas

Causes de l’obésité�Déséquilibre de la balance énergétique

�Maladies génétiques�Troubles endocriniens�Médicaments et maladies psychiatriques,

mais aussi d'autres facteurs :�Manque de sommeil, �Stress,�Virus, �Microbes �et mutations uniques dans le code génétique d'un individu

peuvent également contribuer à l'incidence de l'obésité.

En plus de cela, il a été émis l'hypothèse que l'exposition aux produits chimiques de synthèse pouvait également augmenter le risque individuel d'obésité : l'hypothèse obésogène .

Gènes liés à l'obésitéLe contrôle d'un poids corporel stable repose sur une interaction complexe entre les hormones du système nerveux périphérique et les neurotransmetteurs du système nerveux central qui jouent un rôle crucial dans le maintien du métabolisme énergétique .

Orexigenic Genes:Neuropeptides and Receptors: ADRA2B, AGRP, CNR1, GAL, GALR1, MCHR1 (GPR24), HCRT, HCRTR1, NPY, NPY1R, NR3C1 (GRL), OPRK1, OPRM1. Gut Hormone and Receptor: GHRL (Ghrelin / Obestatin), GHSR.Anorectic Genes:Neuropeptides and Receptors: ATRN (Attractin), BDNF, BRS3, CALCA, CALCR, CARTPT (CART), CNTFR, CRHR1, DRD1, DRD2, GH1, GH2, GHR, NMUR1 (GPR66), GRP, GRPR, HRH1, HTR2C, IL1A, IL1B, IL1R1, IL6, IL6R, MC3R, NMB, NMBR, NMU, NTRK2, NTS, NTSR1, PRLHR (GPR10), POMC, SORT1, TRH, UCN, ZFP91. Gut Hormones and Receptors: APOA4, CCK, CCKAR, GLP1R, PYY. Adipocyte-derived Peptides and Receptors: LEP (Leptin), LEPR, TNF. Pancreas Derived Peptides and Receptors: CALCR, CLPS, GCG, GCGR, GLP1R, IAPP, INS, INSR, RAMP3, SST, SSTR2.Genes Related to Energy Expenditure:Adipocyte-Derived Peptides and Receptors: ADIPOQ (ACRP30), ADIPOR1, ADIPOR2, ADRB1, C3, PPARA, PPARG, PPARGC1A, PTPN1, UCP1. CNS-Derived Peptides and Receptors: ADCYAP1, ADCYAP1R1, CPD, CPE, SIGMAR1, THRB.

Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obesity epidemic.

Baillie-Hamilton PF. J Altern Complement Med. 2002

Hypothèse obésogène

Une restriction calorique chez des agriculteurs engendre une libération accrue de pesticides liposolubles, principalement DDT et DDE.

Beaufrand et al. 1978

In vitro, la 2,3,7,8-Tétradichloro-p-dioxine pénètre facilement dans les adipocytes porcins mais n’en ressort pas aussi facilement.

Irigaray et al. 2005

Hypothèse que les produits chimiques peuvent altérer les mécanismes de régulation du contrôle du poids.

Baillie-Hamilton 2002

Les perturbateurs endocriniens peuvent initier ou exacerber l’obésité . Heindel 2003

Le benzo[a]pyrene inhibe la lipolyse et entraine une prise de poids chez la souris. Irigaray et al. 2006

L'obésité infantile est associée au tabagisme maternel pendant la grossesse. Toschke et al. Eur J Pediatr. 2002

Les études animales ont également montré que l'exposition prénatale à la nicotine perturbe non seulement les systèmes cholinergiques et catécholaminergiques, mais aussi le gain de poids après la naissance

L’exposition prénatale aux HAPs a une influence défavorable sur le développement du fœtus, y compris poids de l'enfant, longueur, tête et tour de poitrine. Le tabagisme est une source importante de HAPs.

Polańska K, et al. Int J Occup Med Environ Health. 2010

TABAC et HAPs

�In vivo :Souris mâles C57bl/6J

Lipolyse

0,6

0,4

0,2

0,8

0

1

AIGUE

Souris mâles C57BL/6J

B[a]P en IPdoses variables

Addition d’adrénaline

Addition desolution saline

Acides Gras

2 h

2

solution saline

adrénaline

0 0.5 1 1.5

B[a]P (mg kg-1)

Lipa

cidé

mie

(m

M )

Cet effet persiste durant 48 h

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

0 20 40 60 80 100

Temps (h)

Libé

ratio

n de

s A

cide

s G

ras

(mM

) in

duite

par

l’ad

réna

line

48 h

Souris mâles C57BL/6J

B[a]P en IP0,5 mg/kg

Addition d’adrénaline

Addition desolution saline

Temps variable

Lipacidémie A Lipacidémie B

Libération des Acides Gras induite par

l’adrénaline = LA - LB

�In vivo :Souris mâles C57bl/6J

ComportementSouris Mâles

En chronique : Les animaux prennent du poids sans modifier leur consommation alimentaire.

2,5

2

JoursJours

1,5

1

0,50

0 3 6 9 12 15

Pris

e de

poi

ds (

g)P

rise

de p

oids

(g)

JoursJours

4

3

2

1

0

0

3 6 9 12 15P

rise

alim

enta

ire jo

urna

lière

(g/2

sou

risso

uris

)

+ B[a]P

Injection de 0,5 mg/kg toutes les 48 heures.

contrôlecontrôle

Tissu adipeuxRécepteur β-1 adrénergique

Récepteur ββββ-2 adrénergiqueRécepteur ββββ-3 adrénergiqueProtéine Kinase ALipase Hormono-sensiblePérilipine

Lipoprotéine lipasePPAR αPPAR γDiacylglycérol acyltransféraseTNFIL-6LeptineGlut-4GAPDHα-actine

( p = 0.05 )

( p = 0.05 )

( p = 0.03 )

( p = 0.03 )

Impact sur l’expression des gènes Etude par PCR quantitative

Muscle squelettiqueCarnitine palmitoyltransférase ICarnitine palmitoyltransférase IIProtéine de découplage 1Protéine de découplage 2Protéine de découplage 3Glut-4Lipoprotéine lipaseGAPDHα-actine

Bougneres P, et al. In vivo resistance of lipolysis to epinephrine. A n ew feature of childhood onset obesity.J Clin Invest,1997, 99, 2568–2573.

Inhibition de la lipolyse par le benzo[a]pyrene

Résistance à l’effort physique des adolescent obèses

�In vivo :Souris C57bl/6J

ComportementDifférence entre mâles et femelles

Différence entre mâles et femelles

4,00

6,00

8,00

10,00

0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

J0 J2 J4 J6 J8 J10

J12

J14

témoins

0,50

2,50

5,00

Mâles

4,00

6,00

8,00

10,00

0,00 2,00 4,00 6,00 8,0010,0012,0014,00

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10

J11

J12

J13

J14

J15

Femelles

L’inhibition de la lipolyse engendrée par le Benzo[a]pyrène induit une transdifférentiation du tissu adipeux brun en tissu adipeux blanc.

Morphology of adipose tissues in WT and TKO/B[a]P female mice. Hematoxylin-eosin-stained sections (5 µm) of (a) WAT and (b) BAT.

b

a

Hypertrophie du tissu adipeux brun pour les femelle s

W.D. van Marken Lichtenbelt et al., N. Engl. J. Med., 360, 1500A.M. Cypess et al., N. Engl. J. Med., 360, 1509

K.A. Virtanen et al., N. Engl. J. Med., 360, 1 518, 2009.

Présence de tissu adipeux brun chez les nouveaux nés et adultes

Moins de tissus adipeux bruns chez les obèses que chez lespersonnes « minces »

Importance du tissu adipeux brun

Développement

Hypothèse de Barker Malnutrition fœtale et maladies métaboliques / cardiovasculaires chez l 'adulte

Malnutrition fœtale

Processus d’adaptation

Programmation: Le phénotype économe(hypothèse de Barker ou "Thriftyphénotype")

Augmentation du risque de pathologies métaboliques et cardiovasculaires àl’âge adulte ( HTA, Diabète, Obésité, Hypercholestérolémie, ….)

Petit poids de naissance Retard de croissance Intra-utérin

Influence de la nutritionPostnatale précoce

Barker DJP BMJ 1995

Nutrition maternelle altérée

Nutrition fœtale altérée

Placenta normalFlux sanguin altéré

Maturation et croissance d’organe altéré

FoieGluconéogenèse du métabolisme

des lipides

Pancréas

Sécrétion de l’insuline

Muscle

Sensibilité de l’insuline (tissu)

Axes HPA

Sécrétion Cortisol

Rein

Nombre néphrons

Vascularisation

ComplianceFonction

endothéliale

Coeur

Nombre myocytes

Hyperglycémie DiabéteHypertension

AVC

Maladie cardiaquecoronarienne

Lien entre gènes et environnement (1)

Par le biais de l’épigénétique, de marques épigénétiques qui vont altérer l’expression des gènes d’une manière réversible ou irréversible

Expérimentalement, une restriction protéique chez la ratte en gestation cause une hyperglycémie dans la progéniture de 1ère (F1) et, par effet transgénérationnel, de 2ème génération (F2) et si la restriction protéique causale a été prolongée pendant la lactation, d’une obésité précoce chez F2 .

Pinheiro AR, et al. Clin Sci, 2008

Ce type de restriction entraîne une déméthylation relative dans le foie de la région promotrice du gène du récepteur des glucocorticoïdes et du récepteur PPARα, tous deux impliqués dans le métabolisme intermédiaire.

Burdge GC, et al. Br J Nutr 2007

Toutefois, la nutrition n'est pas la seule influence qui peut avoir un effet sur les maladies des adultes. Il y a de plus en plus de preuves que l'exposition in utero à des substances chimiques de l'environnement à des concentrations pertinentes peuvent modifier la programmation de développement via des altérations de l'expression des gènes ou l'impression de gènes qui n’entraine pas seulement un faible poids de naissance ou des malformations, mais des déficits fonctionnels qui ne se manifestent que plus tard dans vie.

Plusieurs éudes épidémiologiques, dont certaines portant sur un très grand nombre d’individus, ont montré une corréation entre certains éléments dusyndrome métabolique et la présence dans le sang ou les urines de polluants ou leurs métabolites. Par exemple, le BPA, les phtalates et les polluants organiques persistantscomme les PCB et les dioxines.

Lien entre gènes et environnement (2)

G. Ailhaud Annales d'Endocrinologie Vol 66, N° 2-C3 - avril 2005 pp. 210

L’exposition du fœtus aux perturbateurs endocriniens exogènes a étédémontrée, non seulement comme entrant dans la promo tion de cancers, mais aussi comme pouvant provoquer l'obésité e n augmentant le stock de pré-adipocytes constitutionn els .

Heindel 2003 Toxicol Science

Tabb and Blumberg 2006 Mol EndocrinNewbold et al. 2007 Reprod Toxicol

Hatch et al. 2006 Environ Health

Perturbateurs endocriniens

In vitro, le Bisphénol A à une faible concentration d e 2 g/ml, en présence d’insuline, stimule la differentiation de c ellules 3T3L1 en adipocytes .

Masumo et al., J. Lipid Res. 2002

De même, le 4-nonylphenol et le 4-tert-octylphenol stimule la prolifération des adipocytes ainsi obtenus.

Intervention du TBT non seulement dans le développem ent de l’adipocyte différencié mais aussi dans la différencia tion adipocytaire de ses précurseurs.

II. Diabète de type 2

Diabète de type 2 = diabète gras ou de la maturitédiabète non insulino dépendant (DNID) caractérisée par une hyperglycémie

mauvaise régulation de la glycémie

Pour maintenir un taux de sucre constant, l'organisme a besoin de plus d'insuline, car celle-ci devient moins efficace.

Diabètes

Insulino-résistance

Mauvaise nutrition maternelle

Mauvaise nutrition fœtale

Dysfonctionnement des organesEx : Foie

Hyperlipidémie Diabète de Type 2 Pression Sanguine

Développement vasculaire altéré

Syndrome métabolique

Résistance à l’insuline

Diminution cellules β

Impact de l’alimentation maternelle

Restriction périnataleAugmentation de l’exposition fœtale aux glucocorticoïdes

FOIE PANCREAS MUSCLE SQUELETIQUE ADIPOCYTES

Incorporation du glucosenéoglucogenèse

Cellules βet capacitésécrétrices

Péroxidation lipidiqueSensibilité àl’insuline

InsulineInhibition de la lipolyse

Diminution de la fonction pancréatiqueIntolérance au glucose – Resistance à l’insuline

Diabète de type 2

De plus en plus d’études scientifiques observent un lien entre l’exposition à des polluants environnementaux et l’incidence

du diabète.

Ces polluants sont également connus pour leurs effets CMR

Lien épidémiologique et mécanisme biologique plausible entre dioxine et diabète de type 2.

Rene B et al. Environ Health Perspec, 110, 2002

L’exposition aux POPs contribue au diabète de type 2.Rylander L et al. Environ Health, 29, 2005

Augmentation de l’hospitalisation pour diabète chez les personnes vivant àproximité de sites dangereux.

Kouznetsova M et al. Environ Health Perspec, 115, 2007

POP possiblement impliqué dans l’apparition de diabète de type 2.Carpenter D.O. Reviews on environmental Health, 21, 2008

Existence d’un lien entre DDE et incidence du diabète de type 2.Turyk M. et al. Environ Health Perspec, 117, 2009

Association positive entre présence de PCB et diabète de type 2.Silverstone A.E. et al. Organohalogen Compounds, 71, 2009

Exposition au DDE est un facteur de risque pour le diabète de type 2.Rignell-Hydbom A. et al. Plos ONE, 4, 2009

Relation entre PM 2,5 et prévalence du diabète. Pearson JF et al. Diabetes Care 2010

Le BPA pourrait contribuer à des troubles métaboliques en rapport avec l’homéostasie du glucose, et ainsi être un facteur de risque de diabète.

Alonso-Magdalena P, et al. Environ Health Perspect. 2010

De même qu’il est démontré un lien entre facteurs exogènes et résistance à l’insuline.

Ces facteurs sont également connus pour leurs effets CMR

Pesticides organochlorés et PCB non dioxin-like sont associés avec le diabète de type 2 en engendrant une résistance à l’insuline.

Duk-Hee lee et al. Diabetes care, 30, 2007

Chez l’animal, le bisphénol A perturbe les cellules β du pancréas, engendrant une résistance à l’insuline et augmentant le risque de diabète de type 2

Ropero A.B. Int. J. Androl. 31, 2008

Association entre insulino-résistance et co-exposition à la dioxine et au mercure (effet synergique) et risque de diabète de type 2

Chang J. et al. Epidemiology, 20,2009

Les activités impliquant une exposition aux pesticides agricoles durant le premier trimestre de la grossesse peuvent accroître le risque de diabète gestationnel.

Saldana T.M. et al. Diabetes Care, 30, 2007

Grossesse et diabète : le diabète gestationnel

Le diabète gestationnel, apparaît pour la première fois pendant la grossesse et disparaît en général après l'accouchement. Il correspond à l'augmentation de la glycémie

Prise de poids excessive

Adiposité du fœtus

L’exposition au diabète gestationnel augmente de façon modérée le risque de complications métaboliques ultérieures.

Gènes liés à l'apparition, au développement et la progression du diabète.Ils comprennent les gènes qui contribuent à l'obésité, à la résistance àl'insuline, à l'apparition précoce du diabète et des complications du diabète sucré. Ces gènes sont regroupés en six catégories fonctionnelles: les récepteurs, transporteurs et canaux; les récepteurs nucléaires; les enzymes métaboliques, les facteurs sécrétés, les protéines de transduction du signal et des facteurs de transcription

Receptors, Transporters and Channels: ABCC8, ADRB3, AQP2, CCR2, CD28, CEACAM1, CTLA4, GCGR, GLP1R, ICAM1, IL4R, INSR, NSF, RAB4A, SELL (LECAM-1), SLC2A4 (GLUT4), SNAP23, SNAP25, STX4, STXBP1, STXBP2, TNFRSF1A, VAMP3, VAPA. Nuclear Receptors: PPARA, PPARG. Metabolic Enzymes: ACE, ACLY, ENPP1, FBP1, G6PC, G6PD, GCK, GPD1, GSK3B, HMOX1, IDE, ME1, NOS3, PARP1 (ADPRT1), PRKAA1, PRKAG2, PRKCB1, PYGL. Secreted Factors: AGT, CCL5 (Rantes), GCG, IFNG, IL6, IL10, IL12B, INS, RETN, TGFB1, TNF, VEGFA. Signal Transduction: AKT2, DUSP4, IGFBP5, IKBKB (IKKbeta), INPPL1 (SHIP2), IRS1, IRS2, MAPK8 (JNK1), MAPK14 (p38 MAPK), PIK3C2B, PIK3CD, PIK3R1, PTPN1 (PTP-1B), TRIB3 (SKIP3). Transcription Factors: CEBPA, FOXC2, FOXG1B, FOXP3, HNF4A, PDX1 (IPF1), NEUROD1, NFKB1, NRF1, PPARGC1, PPARGC1B, SREBF1, TCF2 (HNF1b), TITF1.

Rôles combinés de l'environnement intra-utérinet de la génétique dans la pathogénie de

la résistance à l'insuline et du diabète de type 2

Les microARN sont des ARN non codants qui contrôlent l’expression des gènes. Leur mode d’action repose sur un appariement spécifique entre les microARN et les ARNm.

Si l’appariement est parfait l’ARNm est clivé, autrement il y a inhibition de la traduction.

Les microARN jouent un rôle important, puisque ces microARN contrôlent la structure de la chromatine, la méthylation et l’expression des gènes codants pour des facteurs de transcription. Le nombre de gènes cibles par microRNA est d’environ une centaine.

Ces gènes cibles étant impliqués dans de nombreuses fonctions, il est aiséd’imaginer qu’une altération de l’expression de microARN peut entraîner une expression aberrante d’un sous-groupe de protéines ou d’ARNm.

Les microARN

Régulation de la sécrétion d’insuline par les microA RN dans le cellule β β β β pancréatique

Les microARN miR-375, miR-124 et let-7b inhibent la traduction de l’ARNm de la myotrophine (MTPN)

marques épigénétiques

L’acide palmitique exerce une action délétère sur l e métabolisme

Il augmente la résistance à l'insuline, un problème qui constitue un facteur de risque de développer un diabète de type 2 et un élément aggravant la prise de poids

L’effet néfaste de l’acide palmitique passe au niveau des cellules b par l’altération de miARN spécifiques.Lovis P. et al. Diabètes, 2008.

Le Bisphenol A (BPA) affecte la production et la sé crétion d’adiponectine.

Le BPA peut modifier l’expression des gènes des miARN dans les cellules placentaires, un mode potentiellement nouveau de toxicité du BPA. D’autres études démontrent que le BPA est capable de perturber de manière non-génomique l’activité des canaux potassiques des cellules musculaires lisses.

Relation significative entre une exposition de souris gestantes à de faibles doses de BPA et le développement de pré-diabète (résistance à l’insuline, modification de la tolérance au glucose etc.) chez les mères et les mâles de la première génération. Ces effets apparaissent à une exposition au BPA à des doses cinq fois inférieures à la DJA établie par l’EFSA.

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Philippe Irigaray

• Initialement le tissu adipeux blanc (graisse corporelle) a été considérécomme un réservoir d'énergie qui protégeait également les organes internes.

• Toutefois, au cours des dernières années, ce concept a été contesté(Zhang et al., 1994 Nature) et il est maintenant reconnu que le tissu adipeux blanc est un organe endocrinien très dynamique et sécréteur, impliqué dans un large éventail de processus physiologiques et métaboliques.

• En plus du rôle de stockage et de libération d'acides gras, les adipocytes sécrètent un certain nombre d'hormones, avec de nombreuses autres molécules de signalisation.

adipocytes

Dans l’obésité, les interactions entre de multiples cellules et leurs produits sont àl’origine d’un état d’insulinorésistance et entraînent une diminution de la tolérance au glucose et le diabète de type 2.

Les adipocytes dans l’obésité sont non seulement plus grands et plus nombreux, mais ils démontrent également un profil métabolique plus robuste indiquant une insulinorésistance, avec la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires multiples, entraînant une inflammation de faible grade dans le TA. À son tour, ce processus attire les macrophages vers le TA qui sécrètent davantage de cytokines pro-inflammatoires et ensemble perturbent la lipogenèse et augmentent la lipolyse dans le TA.

Cela entraîne une augmentation des AG circulants qui se déposent dans le tissu musculaire, provoquant une insulinorésistance dans le muscle par divers métabolites des lipides qui ont un impact sur les signaux provenant de l’insuline.

• Le terme Adipokines inclue tous les peptides et protéines sécrétées par les adipocytes, c'est-à-dire les cytokines et les hormones, à l'exclusion des signaux exclusivement secrétés par les autres types de cellules (comme les macrophages).

• Plus de cinquante adipokines ont déjà été identifiées, avec diverses structures et rôles fonctionnels.

adipokines

Métabolisme des lipides et lipoprotéines• Lipoprotéine lipase• Cholesterol ester transfer protein (CETP)• Acylation stimulating protein (ASP)• Retinol binding protein (RBP)• Prostaglandines

Homéostasie angiogenèse et vasculaires• VEGF• Leptine• Angiopoïetine, ANGPTL4• Angiotensinogène• Tissue factor• PAI-1

Homéostasie énergétique et métabolique• Leptine• IL-6, TNFα, Resistine• Adiponectine

Immunité/Inflammation• TNFα• Interleukine 1b, 6, 8, 10….• Leptine, Adiponectine• CRP, SAA, Haptoglobine• MCP-1, MIP-1a, MIF, …• NGF, VEGF

Matrice Extracellulaire• Collagène• Métalloprotéase, TIMPS, …• Cathepsine (S,K)

adipokinesRôle biologique des adipokines

Adipokine Taux sanguin

Leptine augmenté

PAI-1 augmenté

TNFα augmenté

IL-6 augmenté

VEGF augmenté

HB-EGF augmenté

Adiponectine diminué

adipokines

Obésité et adipokines circulantes

Les taux plasmatiques d’adiponectine sont significativement diminués en cas d’obésité, de syndrome métabolique, de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires et d’hypertension.Les obèses, qui sont plus enclins à développer un syndrome métabolique et un diabète de type 2, ont des taux sériques plus élevés de marqueurs inflammatoires issus du tissu adipeux, les adipokines inflammatoires :

la CRP, le TNF-a, l’IL-6.

Adipokines Préadipocytes et adipocytes

Autres types de cellules

Leptine Préadipocytes et adipocytes (Simon et al. 2005)

Fibroblates et kératinocytes (Murad et al. 2003)

Adiponectine adipocytes matures (Simons et al. 2005) aucun

TNF-a Préadipocytes et Adipocytes (Meng et al. 2001; Wang et al. 2005)

Macrophages (Weisberg et al. 2003)

Interleukine-6 Adipocytes (Wang et al. 2005)

Cellules du stroma(Crichton et al. 1996) Macrophages (Weisberg et al. 2003)

VEGF Adipocytes (Mick et al. 2002)

Cellules du stroma (Rehman et al. 2004)

HB-EGF Adipocytes (Matsumoto et al. 2002)

Cellules musculaires

lisses (Mick et al. 2002)

>

<

<

Les adipokines et autres peptides vont agir sur un certain nombre d’organes qui, en perturbant le fonctionnement de ces organes, vont conduire au développement de différentes formes de diabètes et de maladies cardio-vasculaires

adipokines

Des événements in utero à des périodes précises du développement peuvent entraîner via des phénomènes épigénétiques l’expression de gènes qui vont modifier la physiologie et le métabolisme des organes pour faire face aux conditions adverses

Il existe une association entre un petit poids de naissance, suivi d’un gain pondéral postnatal rapide, et le développement d’une obésité androïde dans l’enfance, conduisant à une insulinorésistance (et donc une prédisposition au diabète) avec hyperinsulinémie réactionnelle.

Des concentrations abaissées d’adiponectine sont observées dans le suivi de nouveau-nés présentant un retard de croissance intrautérin qui prédispose au diabète de type 2.

In fine, les réductions plasmatiques d’adiponectine existent dans une variétéd’états associés à l’insulinoresistance.

L’effet insulinosensibilisant de l’adiponectine a été décrit une première fois en 2001. (Kadowaki T et Yamauchi T. Endocr Rev, 2005)

Elle diminue le contenu tissulaire en TG par différents mécanismes (phosphatidylinositol-3 kinase ou PI-3K, peroxysome proliferator activated receptor α ou PPAR α, adénosine monophosphate kinase ou AMP-kinase ce qui favorise le transport de glucose (GLUT4) sous l’influence de l’insuline).

En plus de son effet insulinosensibilisant, l’adiponectine inhibe l’athérosclérose par diminution des cytokines inflammatoires (TNFα, etc.) et suppression de la captation du cholestérol LDL oxydé par les macrophages.

Ses effets sont modulés par l’expression génétique du gène de l’adiponectine et de ses récepteurs.

La contribution des adipokines au diabète de type 2 est-elle primitive, ou simplement secondaire à l’excès de masse grasse? La génétique permet en partie de répondre à la question, du moins pour l’adiponectine. Il semble bien que des polymorphismes génétiques du gène APM1 non seulement diminuent l’adiponectinémie, mais sont aussi associés au risque génétique de diabète de type 2.

Adipokines et diabètes

Ten putative contributors to the obesity epidemic.McAllister EJ Crit Rev Food Sci Nutr. 2009

Contributing factors to the obesity epidemic:

•epigenetics,

•endocrine disruptors**,

•microorganisms,

•increasing maternal age,

•sleep debt,

•pharmaceutical iatrogenesis,

•reduction in variability of ambient temperatures, etc...

With effects intrauterine and intergenerational.

**The evidence is still emerging for other reviewed factors.

Initialement le tissu adipeux blanc (graisse corporelle) a été considérécomme un réservoir d'énergie qui protégeait également les organes internes.

Toutefois, au cours des dernières années, ce concept a été contesté(Zhang et al., 1994 Nature) et il est maintenant reconnu que le tissu adipeux blanc est un organe endocrinien très dynamique et sécréteur, impliqué dans un large éventail de processus physiologiques et métaboliques.

En plus du rôle de stockage et de libération d'acides gras, les adipocytes sécrètent un certain nombre d'hormones, avec de nombreuses autres molécules de signalisation.

adipocytes

Dans l’obésité, les interactions entre de multiples cellules et leurs produitssont à l’origine d’un état d’insulinorésistance et entraînent une diminution de la tolérance au glucose et le diabète de type 2.

Les adipocytes dans l’obésité sont non seulement plus grands et plus nombreux, mais ils démontrent également un profil métabolique plus robuste indiquant une insulinorésistance, avec la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires multiples, entraînant une inflammation de faible grade dans le TA. À son tour, ce processus attire les macrophages vers le TA qui sécrètent davantage de cytokines pro-inflammatoires et ensemble perturbent la lipogenèse et augmentent la lipolyse dans le TA.

Cela entraîne une augmentation des AG circulants qui se déposent dans le tissu musculaire, provoquant une insulinorésistance dans le muscle par divers métabolites des lipides qui ont un impact sur les signaux provenant de l’insuline.

Le terme Adipokines inclue tous les peptides et protéines sécrétées par les adipocytes, c'est-à-dire les cytokines et les hormones, à l'exclusion des signaux exclusivement secrétés par les autres types de cellules (comme les macrophages).

Plus de cinquante adipokines ont déjà été identifiées, avec diverses structures et rôles fonctionnels.

adipokines

Métabolisme des lipides et lipoprotéines• Lipoprotéine lipase• Cholesterol ester transfer protein (CETP)• Acylation stimulating protein (ASP)• Retinol binding protein (RBP)• Prostaglandines

Homéostasie angiogenèse et vasculaires• VEGF• Leptine• Angiopoïetine, ANGPTL4• Angiotensinogène• Tissue factor• PAI-1

Homéostasie énergétique et métabolique• Leptine• IL-6, TNFα, Resistine• Adiponectine

Immunité/Inflammation• TNFα• Interleukine 1b, 6, 8, 10….• Leptine, Adiponectine• CRP, SAA, Haptoglobine• MCP-1, MIP-1a, MIF, …• NGF, VEGF

Matrice Extracellulaire• Collagène• Métalloprotéase, TIMPS, …• Cathepsine (S,K)

adipokinesRôle biologique des adipokines

Adipokine Taux sanguin

Leptine augmenté

PAI-1 augmenté

TNFα augmenté

IL-6 augmenté

VEGF augmenté

HB-EGF augmenté

Adiponectine diminué

adipokines

Obésité et adipokines circulantes

Les taux plasmatiques d’adiponectine sont significativement diminués en cas d’obésité, de syndrome métabolique, de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires et d’hypertension.Les obèses, qui sont plus enclins à développer un syndrome métabolique et un diabète de type 2, ont des taux sériques plus élevés de marqueurs inflammatoires issus du tissu adipeux, les adipokines inflammatoires :

la CRP, le TNF-a, l’IL-6.

Adipokines Préadipocytes et adipocytes

Autres types de cellules

Leptine Préadipocytes et adipocytes (Simon et al. 2005)

Fibroblates et kératinocytes (Murad et al. 2003)

Adiponectine adipocytes matures (Simons et al. 2005) aucun

TNF-a Préadipocytes et Adipocytes (Meng et al. 2001; Wang et al. 2005)

Macrophages (Weisberg et al. 2003)

Interleukine-6 Adipocytes (Wang et al. 2005)

Cellules du stroma(Crichton et al. 1996) Macrophages (Weisberg et al. 2003)

VEGF Adipocytes (Mick et al. 2002)

Cellules du stroma (Rehman et al. 2004)

HB-EGF Adipocytes (Matsumoto et al. 2002)

Cellules musculaires

lisses (Mick et al. 2002)

>

<

<

Les adipokines et autres peptides vont agir sur un certain nombre d’organes qui, en perturbant le fonctionnement de ces organes, vont conduire au développement de différentes formes de diabètes et de maladies cardio-vasculaires

adipokines

Des événements in utero à des périodes précises du développement peuvent entraîner via des phénomènes épigénétiques l’expression de gènes qui vont modifier la physiologie et le métabolisme des organes pour faire face aux conditions adverses

Il existe une association entre un petit poids de naissance, suivi d’un gain pondéral postnatal rapide, et le développement d’une obésité androïde dans l’enfance, conduisant à une insulinorésistance (et donc une prédisposition au diabète) avec hyperinsulinémie réactionnelle.

Des concentrations abaissées d’adiponectine sont observées dans le suivi de nouveau-nés présentant un retard de croissance intrautérin qui prédispose au diabète de type 2.

In fine, les réductions plasmatiques d’adiponectine existent dans une variétéd’états associés à l’insulinoresistance.

L’effet insulinosensibilisant de l’adiponectine a été décrit une première fois en 2001. (Kadowaki T et Yamauchi T. Endocr Rev, 2005)

Elle diminue le contenu tissulaire en TG par différents mécanismes (phosphatidylinositol-3 kinase ou PI-3K, peroxysome proliferator activated receptor α ou PPAR α, adénosine monophosphate kinase ou AMP-kinase ce qui favorise le transport de glucose (GLUT4) sous l’influence de l’insuline).

En plus de son effet insulinosensibilisant, l’adiponectine inhibe l’athérosclérose par diminution des cytokines inflammatoires (TNFα, etc.) et suppression de la captation du cholestérol LDL oxydé par les macrophages.

Ses effets sont modulés par l’expression génétique du gène de l’adiponectine et de ses récepteurs.

L'épigénétique est une modification de

l'expression des gènes par des facteurs

environnementaux. L'environnement agit

« sur » les gènes et non pas « dans » les gènes.

Rien n'a été démontré chez l'homme, mais

plusieurs hypothèses sont avancées:

-l'environnement nutritionnel in utero

-le tabagisme

-le diabète gestationnel

-l'allaitement, l'apport en protéines, en acides

oméga 6...

Les travaux de Philippe Froguel, génétique de

l'obésité, et d'Arnold Munnich et Stanislas

Lyonnet

- ces équipes ont montré qu'en modifiant

l'alimentation de la rate en gestation, on

modifie le risque d'obésité chez le raton et sa

descendance, l'effet s'amoindrissant de

génération en génération.

Par ailleurs, l'équipe de Luc Mejean (Inserm)

s'intéresse à l'influence de facteurs

environnementaux sur le développement du

foetus. Certains facteurs de pollution,

notamment les phtalates, bloquent la lipolyse,

c'est-à-dire la dégradation des graisses, qui

restent stockées.

L’épigénétique désigne les processus moléculaires (méthylation ...) permettant de

modifier l’expression des gènes, par un modelage de la chromatine, de manière durable

et potentiellement réversible, et qui ne sont pas fondés sur des changements dans la

séquence de l’ADN.

En effet, sur nos 30 000 gènes tous ne s’expriment pas et un « code épigénétique »

permet à certains gènes d’être actifs ou de rester silencieux.

L’exposition pendant des périodes pré-conceptuelles, gestationnelles et d’allaitement à

des composés environnementaux et nutritionnels ou à une insuffisance placentaire, des

comportements maternels (stress), une nutrition maternelle inadéquate ou des troubles

métaboliques maternels (surpoids, diabète), peuvent entraîner une malprogrammation

épigénétique ».

Ceci peut être à l’origine d’une vulnérabilité à diverses maladies de l’adulte ou à l’origine

de lésions pour la première génération, parfois pour les générations suivantes.

L’induction rythmique circadienne d’une proportion importante des gènes impliqués

dans la régulation de l’horloge circadienne, dont l’un est une histone acétyl transferase

et des facteurs de transcription, dont certains récepteurs nucléaires, est contrôlée par le

remodelage de la chromatine.

Ainsi, l’alimentation fœto-maternelle et les rythmes circadiens sont autant de points

d’impact pouvant être déterminants dans la prise de poids, voire dans l’épidémie

d’obésité.

à 0.5 mg/kg après 30 minutes

Souris mâles C57BL/6J

B[a]P en IP0.5mg/kg

Addition d’adrénaline

Acides Gras + Glycérol

2 h0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

B[a]P Contrôles

Aug

men

tatio

n de

FF

A in

duit

par

l'adr

énal

ine

(m

M) FFA

p < 0.01

45 minGlycérol

00,5

1,5

2,5

3,5

4,5

B[a]P Contrôles

augm

enta

tion

du g

llycé

rol

plas

mat

ique

indu

it pa

r l'a

drén

alin

e

p < 0.01

00,040,080,120,160,2

Impact au niveau des adipocytes

Souris mâles C57BL/6J

B[a]P en IP0,5 mg/kg

Prélèvement tissu adipeux

24 heures

addition de 10 µM d’adrénaline

véhicule

Isolation des

cellules

Acides Gras + Glycérol + protéines

45 min

FFA

sans B[a]P avec B[a]P

glycérol

00,050,1

0,150,2

0,25

sans B[a]P avec B[a]P

p<0.02

p<0.01

contrôle

Impact sur la lipacidémie

Inhibition de l’effet lipolytique de l’adrénaline.

0

0,1

0,2

0,3

Lipa

cidé

mie

(m

M) NS

Libé

ratio

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0

0,1

0,2

p < 0,02

+ B[a]Pcontrôle

+ B[a]P