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NUTRITION ET INFERTILITÉ MASCULINE : REVUE DE LA LITTÉRATURE

Louis LENIAUD1, Rachel LÉVY1, 2

Introduction

L’infertilité (incapacité de concevoir un enfant après12 mois de rapports sexuels non protégés) touche environ15 % des couples qui cherchent à obtenir une grossesse.Dans près de 25 % des cas, on retrouve une anomalie dela qualité du sperme ou un facteur masculin d’infertilité [1].L’examen de base pour détecter une origine masculine àl’infertilité est le spermogramme qui permet une évalua-tion du nombre, de la vitalité et de la mobilité des sper-matozoïdes, associé au spermocytogramme pour étudierleur morphologie. L’oligozoospermie est définie par unenumération des spermatozoïdes éjaculés < 20,106/mL :on distingue une oligozoospermie modérée, de 5 à20,106/mL et sévère, de < 5,106/mL (OMS). L’azoos-permie est définie par l’absence totale de spermatozoïdesdans l’éjaculat, après examen soigneux du culot de centri-fugation, et contrôle à 2 mois : elle concernerait entre 10et 20 % des hommes infertiles.De nombreux facteurs concernant le mode de vie et l’envi-ronnement (médicaments, alcool, tabac, pollution, expo-sition à la chaleur, exercice physique, etc.) sont susceptiblesd’agir sur la fertilité. Peu ont fait l’objet d’études scientifi-ques de haut niveau de preuve. Parmi eux, l’alimentationconstitue un élément essentiel, mais largement négligé.Certains nutriments interviennent en effet, directement ouindirectement, dans la synthèse et l’expression de l’ADN,via les cycles des folates, de la méthionine, du métabo-lisme du glutathion [2].

Obésité masculine et infertilité

Ces dernières années, une diminution de la qualité sper-matique a été rapportée par différentes publications [3-5].Cette baisse ne semble pas se produire dans toutes les

régions du monde [6]. La fertilité, mesurée par le « délainécessaire à concevoir » (DNC), est plus faible dans lesrégions où la qualité du sperme est basse plutôt que danscelles ou elle est élevée [7]. Ces changements dans la qua-lité du sperme semblent récents [3, 5] et coïncident avecla forte augmentation de l’obésité dans le monde [8, 9].La relation entre obésité et infertilité est largementdémontrée chez les femmes surtout [10], bien moins chezles hommes.Deux études de cohorte sur les grossesses, au Danemark[11] et en Norvège [12], ont relié les risques d’infertilité(DNC > 12 mois) avec l’indice de masse corporelle (IMC).Sur 49 957 couples, Ramlau-Hansen et al. trouvent uneaugmentation de l’infertilité pour les hommes en surpoids(25 ≤ IMC < 30 ; Odd Ratio = 1,18 (OR)) et pour leshommes obèses (IMC ≥ 30 ; OR = 1,56). Sur 26 303 cou-ples, Nguyen et al. confirment ces résultats (OR = 1,20pour les hommes en surpoids et 1,36 pour les hommesobèses). En divisant l’IMC en 8 catégories, ces derniersmontrent qu’à partir d’un IMC supérieure à 20, il y a uneaugmentation linéaire du risque d’infertilité avec un pla-teau à partir d’un IMC de 32,5. En ne tenant pas comptedes couples inféconds, ces deux études sous-estimentsûrement l’augmentation du risque d’infertilité avec lesurpoids, néanmoins ce risque est significatif dans cettepopulation.Des études récentes ont analysé les paramètres spermati-ques en fonction de l’IMC (tableau I). Toutes observentune altération des paramètres spermatiques associées àl’IMC, mais ces atteintes sont très variables : diminutionde la concentration ou de la numération totale en sperma-tozoïdes [13-16], diminution du nombre de spermatozoï-des mobiles [15-17], augmentation des formes atypiquesde spermatozoïdes [16], augmentation de la fragmenta-tion de l’ADN des spermatozoïdes [17]. Une seule publi-cation étudie la répartition de la masse graisseuse par lamesure du tour de taille et du tour de hanche [15]. Alorsqu’individuellement, l’augmentation du tour de taille et dutour de hanche est corrélée à une diminution du nombretotal de spermatozoïdes, du nombre total de spermatozoï-des mobiles et du nombre total de spermatozoïdes mobilesrapides, le rapport tour de taille sur tour de hanche ne l’estpas. Fejes et al. concluent que ce n’est pas la distribution de

1. Service d’Histologie-Embryologie-Cytogénétique, CECOS, Laboratoire de Bio-logie de la Reproduction, CHU Jean Verdier, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, 93140 Bondy. 2. UMR U557 Inserm, U1125 Inra, CNAM, Centre de Recherche en Nutrition Humaine, Ile-de-France, Bobigny, France.

Correspondance : Rachel Levy, à l’adresse (1) ci-dessus. Email : rachel.levy@jvr.aphp.fr

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la graisse qui joue un rôle important dans la productionspermatique mais simplement la quantité.Une des hypothèses évoquées pour expliquer l’augmentationde l’infertilité chez les hommes obèses est une atteinte del’axe hypothalamo-hypophysaire. Plusieurs études onttrouvé chez les hommes obèses une diminution significa-tive de la testostérone totale, de la testostérone libre et dela Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) [18-20]. Desrésultats différents ont été constatés pour la testostéronelibre mais la diminution de la SHBG peut corriger artifi-ciellement la concentration plasmatique de la testostéronelibre [21]. Ces études ont aussi mesuré des niveaux normalou bas de FSH et LH supposant dans ce contexte d’obé-sité une répression de l’axe hypothalamo-hypophysaire,provoquant un hypogonadisme hypogonadotrope subcli-nique [18, 20]. En accord avec ces résultats, Vermulen etal. a observé une diminution de l’amplitude du pulse deLH chez les hommes obèses [22]. Un autre mécanismeévoqué pour expliquer la diminution de la testostérone chezles hommes obèses, implique l’aromatase. Cette enzyme,présente dans le tissu adipeux, est capable de convertir lesstéroïdes C19 en œstrogène C18. Cette aromatisationdes stéroïdes en œstrogène dans les tissus périphériquesaurait pour conséquence une diminution de la testosté-rone et une augmentation en œstrogène [20, 21, 23].L’administration d’inhibiteur de l’aromatase entraîneraitune augmentation de la concentration spermatique [24].Ces résultats sont confirmés par plusieurs études récentes

qui retrouvent une corrélation négative entre l’IMC et latestostérone [13, 15, 25, 26], une corrélation positiveentre l’IMC et l’oestradiol [13, 15, 25, 26] et une corré-lation négative entre l’IMC et la FSH [13, 26]. De plus cesétudes trouvent une corrélation négative entre l’IMC etl’inhibine B [13, 25, 26]. Cette hormone gonadiqueentraîne un rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse pour laproduction et la libération de FSH par l’hypophyse.L’inhibine B est aussi un nouveau marqueur de la sperma-togenèse, indiquant la quantité et la fonctionnalité destubes séminifères [27, 28].Une autre explication avancée pour comprendre l’aug-mentation de l’infertilité chez les hommes obèses est ladiminution controversée de la libido et la présence detroubles de l’érection [29-32]. Nguyen et al., dans leurétude de cohorte, n’observent pas une diminution de lafréquence des rapports sexuels chez les hommes avec unIMC élevé. Réciproquement, il n’y a pas de diminutionsignificative de l’IMC dans le groupe avec des rapportssexuels fréquents (> 3 par semaine) [12]. Hammoud etal., dans leur étude rétrospective, ne trouvent pas nonplus une diminution de la fréquence des rapports sexuelsdans le groupe des hommes obèses [16]. Les effets del’obésité sur l’infertilité sembleraient plus liés à des modi-fications des paramètres spermatiques et du profil hormo-nal plutôt qu’à des dysfonctionnements d’ordre sexuel.Enfin, une autre hypothèse avancée est l’augmentation dela température du scrotum par la graisse des hanches et

Tableau I.Récapitulatif des publications sur les paramètres spermatiques et l’IMC (normes OMS).

Publications Population étudiée Effectif Taille et poids Résultats significatifs

Jensen et al. [13]

Hommes durant le service militaire, sans maladie chronique.

1 558 Mesurés dans le centre

Diminution de la concentration et de la numération des spermatozoïdes chez les hommes avec un IMC > 25.

Fejes et al. [15]

Hommes de couples infertiles. Exclusion des hommes présentant un facteur de risque pour l’infertilité (1).

81 Mesurés dans le centre

Diminution de la numération et du nombre de spermatozoïdes mobiles, corrélée à l’augmentation du poids, du tour de taille et du tour de hanche.

Magnusdottir et al. [14]

Hommes de couples infertiles divisés en 3 groupes (infertilité masculine, idiopathique et infertilité féminine).

72 ? Diminution de la concentration et de la numération des spermatozoïdes, corrélée à l’augmentation de l’IMC chez les hommes qui ont un sperme normal.Trois fois plus d’hommes obèses dans le groupe infertilité masculine.

Kort et al. [17] Hommes en bonne santé se présentant pour une analyse de sperme.

520 ? Diminution du nombre de spermatozoïdes mobiles corrélée à l’augmentation de l’IMC.Augmentation de la fragmentation de l’ADN corrélée à l’IMC.

Hammoud et al. [16]

Hommes de couples infertiles. Exclusion des hommes présentant un facteur de risque pour l’infertilité. Division en trois groupes en fonction de l’IMC (2).

526 Reportés par les patients

Augmentation de la proportion d’oligo-zoospermie en fonction de l’IMC (OR = 3,3 chez les patients obèses).Augmentation de la proportion d’asthénozoospermie en fonction de l’IMC (OR = 3,4 chez les patients obèses).Augmentations de la proportion des atypies en fonction de l’IMC (OR =1,6 chez les patients obèses).

(1) : Tabac, alcool, drogues, maladies aigues et chroniques (diabète, hypertension...), médicaments, varicocèle, obstruction ou absencedes déférents, absence d’un testicule, volume testiculaire < 12 mL, localisation anormale des testicules, spermoculture positive, azoos-permie et oligozoospermie sévère (pour une cause obstructive, micro-délétion de l’Y, Sertoli cell only syndrome, etc). (2) : Tabac, alcool,drogues, médicaments, anticorps anti-spermatozoïdes, prostatite chronique, épididymite, prolactine élevée, Klinefelter, orchite, hypos-padias, chimiothérapie, hydrocèle, cryptorchidie, cancer du testicule, vasovasectomie, varicocèle, syndrome de la selle turcique vide.

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la graisse abdominale, ce qui entraînerait des perturba-tions de la spermatogénèse.

Rôle des radicaux libres et des antioxydants en reproduction

Le métabolisme aérobie est associé à la production demolécules pro-oxydantes appelées radicaux libres, ou plusexactement espèces réactives de l’oxygène (ERO) incluantles radicaux hydroxyles, l’anion superoxide, le peroxyded’hydrogène et l’oxyde nitrique. Il existe une interactioncomplexe entre les pro- et antioxydants, aboutissant aumaintien d’une homéostasie intracellulaire. Dès qu’undéséquilibre se produit entre pro- et antioxydants, un étatde stress oxydatif survient. Les antioxydants sont présentsdans le liquide séminal sous forme enzymatique (superoxidedismutase, catalase et glutathion peroxydase) et non-enzymatique (acide ascorbique, α-tocophérol, pyruvate,glutathion et carnitine). Les radicaux libres jouent un rôleimportant au sein du tractus de l’appareil génital. Ce sontdes molécules clés modulant certaines fonctions de repro-duction. Ces molécules peuvent agir sur les ovocytes, lesperme, les embryons dans leur microenvironnement (parexemple, le liquide folliculaire), le liquide tubaire et leliquide péritonéal. Ces microenvironnements ont un effet surla qualité des ovocytes, l’interaction gamétique, l’implanta-tion et le développement de l’embryon préimplantatoire.Le stress oxydatif va ainsi agir sur l’implantation et ledéveloppement précoce de l’embryon qui déterminent lesuccès d’une grossesse. De nombreuses cytokines et hor-mones régulent la production des radicaux libres [33].

Radicaux libres dans l’infertilité masculine [33]

Les radicaux libres peuvent être produits par les leucocytesou les spermatozoïdes lors d’un processus physiologiquenormal et important pour la fécondation. Dans certainscas cependant, l’équilibre pro et antioxydants est rompu.Les lésions de peroxydation qui en résultent altèrent lepouvoir fécondant des spermatozoïdes : peroxydation deslipides membranaires avec fluidité altérée [34] et lésionsde l’ADN. Ces lésions secondaires à la peroxydation lipi-dique peuvent prendre différentes formes : anomalies dela condensation, spontanées ou induites, et/ou de lafragmentation de l’ADN, voire adduits spécifiques, trèsrécemment décrits pour des spermes normaux (8-oxo-deoxyguanosine, ethénonucléosides) [35]. Les radicauxlibres ont donc un effet très délétère sur l’ADN du sper-matozoïde, car ils provoquent la formation de sites apurini-ques/apyrimidiques (AP), qui, en l’absence de correction,auront un impact négatif après la fécondation. Cesdéfauts de l’ADN du spermatozoïde doivent donc êtreréparés par l’ovocyte au moment de la fécondation ouimmédiatement après, avant l’activation du génomeembryonnaire. L’ovocyte humain dispose pour cela d’unerégulation de son activité de réparation de l’ADN (APEX/ref-1) permettant d’empêcher la transmission, et donc lafixation, de mutations à la génération suivante [36]. Cettemachinerie est cependant prise en défaut si la femme estâgée et/ou, en cas de lésions trop importantes de l’ADN[37].

Acides gras polyinsaturés

La membrane des spermatozoïdes contient une concen-tration élevée en acides gras polyinsaturés, notamment enacide docosahexaenoïque (DHA, appelé également acidecervonique, 22:6ω3). Le contenu en DHA dans le gamètemale diminue au cours du processus de maturation. Il estplus élevé dans les cellules immatures de l’éjaculât ainsique dans les cellules germinales testiculaires ou épididy-maires [38, 39]. Les acides gras polyinsaturés confèrent à lamembrane plasmique du spermatozoïde la fluidité néces-saire aux différentes phases de la fécondation [40]. Cettefluidité est indispensable pour permettre la réaction acro-somique (RA) et la fusion des membranes de la tête duspermatozoïde et de l’ovocyte [41].Les acides gras insaturés sont divisés en trois groupes enfonction de leur structure chimique : oméga 3, oméga 6et oméga 9, suivant que la première double liaison soit situéeà partir du troisième, sixième ou neuvième carbone à partirdu dernier groupement méthyle de la molécule. Actuelle-ment, le ratio oméga 6/oméga 3 augmente dans l’alimen-tation en Occident. Ce ratio se situe entre 10 et 25 aulieu de 1 [42]. Une corrélation positive a été établie entrela consommation d’acide alpha-linoléique (18:3ω3) et desparamètres spermatiques (concentration et mobilité « a »).En miroir, une corrélation négative entre ces paramètresspermatiques et la consommation d’acides gras hautementpolyinsaturés (y compris l’acide DHA) a été observée.Les patients présentant une diminution de la mobilité desspermatozoïdes ont des taux de DHA abaissés dans leplasma séminal et les spermatozoïdes [43, 44]. L’acideDHA présente une grande susceptibilité oxydative en raisondu nombre élevé de double liaison. Or, le plasma deshommes infertiles présente un déséquilibre entre une sur-charge oxydative et une moindre capacité oxydante [45].Cette surcharge oxydative modifie la composition phos-pholipidique de la membrane du spermatozoïde, réduisantsa teneur en acide DHA et sa fluidité, ce qui se traduiraitalors par une diminution de la RA et de la capacité fusio-gène [46, 47].L’excès d’acides gras polyinsaturés dans des spermatozoïdeshumains pourrait accroître le stress oxydatif présent en casd’infertilité masculine [48]. Les spermatozoïdes qui contien-nent le plus d’acides gras polyinsaturés sont les spermato-zoïdes immatures et notamment ceux qui ont un restecytoplasmique [38, 48]. Ces spermatozoïdes ont aussi uneplus grande concentration en enzymes tel que la glucose-6-phosphate déshydrogénase. Celle-ci entraîne la formationde nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) àpartir des acides gras. Or, le NADPH pourraient produiredes espèces réactives de l’oxygène (ERO) par l’actiond’une NADPH oxydase [49]. Cette peroxydation activeraitla phospholipase A2 qui entraînerait à son tour la libéra-tion de plus d’acides gras insaturés et augmenterait ainsila production d’ERO.En résumé, la surcharge oxydative, présente chez l’hommeinfertile, peut induire la cascade oxydative en cas deconsommation élevée d’acides gras polyinsaturés.

Acide folique et vitamines du groupe B

Les folates sont présents dans une grande variété de nour-riture comme les fruits, les légumes verts, le pain, la levureet le foie. Les folates représentent un substrat essentiel à

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la synthèse des précurseurs de l’ADN et de l’ARN et sont lesplus importants producteurs de groupement méthyle. Eneffet, ils sont indispensables à la reméthylation de l’homo-cystéine en méthionine par la méthionine synthase. Laméthionine, via la S-adénosylméthionine, constitue la sourcela plus importante de groupement méthyle pour la méthy-lation des lipides, des protéines et de l’ADN (fig. 1).La vitamine B12 (cobalamine) agit alors comme cofacteurde la méthionine synthase et la vitamine B6 (pyridoxine),agit comme cofacteur de la cystathionine βsynthase néces-saire pour la transsulfuration de l’homocystéine en cysta-thionine et cystéine (fig. 1).La conséquence d’un déficit en ces vitamines est unehyperhomocystéinémie modérée plasmatique. L’hyperho-mocystéinémie a été associée à des pathologies cardiovas-culaires et cérébrovasculaires sévères [50], mais aussi àdes fausses couches répétées et à des malformationscongénitales. De plus, la concentration en homocystéinedans le plasma séminal et le liquide folliculaire est inverse-ment corrélée à la qualité des embryons produits en FIV/ICSI [51]. Un traitement par l’acide folique réduit signifi-cativement les concentrations plasmatiques en homocystéineet son intérêt dans la prévention des anomalies du tubeneural est indéniable.

Par ailleurs, les concentrations plasmatiques séminales etsanguines en folates sont significativement corrélées [52].Dans cette publication, Wallock et al. ne trouvaient pasde corrélation entre la concentration en folates ou en 5-méthyltétrahydrofolate (74 % des folates du plasma sémi-nal), avec les paramètres spermatiques. Par contre, lesautres formes de tétrahydrofolate étaient corrélées avec laconcentration et la numération totale en spermatozoïdes[52]. Or le 5,10-méthylènetétrahydrofolate est nécessairepour la synthèse de la thymidine et le 10-formyltétrahy-drofolate pour la synthèse des purines (fig. 1). Un déficitdans ces folates pourrait entraîner une mauvaise incorpo-ration en uracile dans l’ADN pouvant conduire à descassures des chromosomes [53]. L’impact sur la sperma-togénèse d’un déficit en folates a aussi été décrit chez lerat et la souris [54].L’acide folique est converti sous sa forme active, le 5-méthyltétrahydrofolate, par la méthylènetétrahydrofolateréductase (MTHFR). Or, un polymorphisme fréquent,40 % d’hétérozygotes et 10 % d’homozygotes chez lescaucasiens [55], le C677T, augmente la thermolabilité etdiminue l’activité spécifique de la MTHFR. Il en résulteune activité enzymatique résiduelle de 65 % chez les hété-rozygotes et de 30 % chez les homozygotes [56]. Les

1 : Méthionine-adénosyltransférase ; 2 : Méthyltransférase ; 3 : S-adénosylhomocystéine hydrolase ; 4 : Betaine-homocystéine-méthyltransférase (BH-MT) (zinc dépendent) ; 5 : Méthionine-synthase (vitamine B12 et zinc dépendent) ; 6 : Sérineoxidase ; 7 : Méthylènetétrahydrofolate réductase (MTH-FR; vitamine B2 dépendent) ; 8 : Thymidylate-synthase ; 9 : Cystathionine-ß-synthase (vitamine B6 dépendent) ; 10 : γ-Cystathionase (vitamine B12

dépendent) ; 11 : γ-Glutamyl-cystéine-synthase ; 12 : Glutathion-synthase ; 13 : Glutathion peroxydase ; 14 : Glutathion disulphide (GSSG) réductase ; 15 : γ-Glutamyl transpeptidase ; 16 : γ-Glutamyl cyclotransférase ; 17 : 5-Oxoprolinase ; dTMP : désoxythymidine monophosphate ; dUMP : désoxy-

uridine monophosphate ; GSSG : glutathion disulphide ; Pi : orthophosphate ; PPi : pyrophosphate ; THF : tétrahydrofolate.

Figure 1.Cycle des folates, synthèse de l’ADN et cycle du glutathion, d’après Ebisch et al.

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informations sur les effets de ce polymorphisme sont peunombreuses. Les homozygotes 677T auraient une capa-cité de méthylation de l’ADN diminuée comparé auxhomozygotes 677C [57]. Bezold et al. rapportent une fré-quence augmentée des homozygotes 677T chez les hom-mes infertiles et proposent une supplémentation enfolates chez ces hommes [58].Les effets de la cobalamine sur la reproduction sont moinsclairs. Un lien avec les paramètres spermatiques a étédécrit dans les années soixante [59], avec un effet bénéfi-que d’un traitement. Ces résultats sont confirmés en2007, quand Boxmeer et al. montrent que les taux sémi-naux de cobalamine sont significativement corrélés à laconcentration spermatique de 73 patients infertiles suivisen AMP [60].Enfin, il n’existe aucune information sur les effets de lapyridoxine sur la reproduction humaine : les études ani-males objectivent cependant un effet négatif de fortesdoses de pyridoxine sur la mobilité et la numération sper-matique, avec dégénérescence des cellules de l’épithéliumséminal [61].

Zinc

Le zinc (Zn) est un nutriment présent dans la viande et lepoisson. Il sert de cofacteur à de nombreuses métalloen-zymes impliquées dans la synthèse de l’ADN et des pro-téines et il participe à la structure en doigt de zinc,notamment des récepteurs stéroïdiens [62]. Il a aussi despropriétés anti-apoptotique [63]. Les causes possiblesd’un déficit en Zn sont données dans le tableau II.La concentration en Zn dans le plasma séminal est trèsélevée (environ 2,0 mM). C’est la prostate qui sécrète leZn dans le liquide séminal [64]. Le Zn joue un rôle impor-tant et influence la consommation en oxygène des sper-matozoïdes [65, 66], la réaction acrosomique [67], ladécondensation de la chromatine [68] et sa stabilité dansle spermatozoïde [69]. Un déficit en Zn entraîne un hypo-gonadisme [70]. En effet, des études cliniques chez deshommes dépourvus expérimentalement en Zn ont mon-trées une diminution de la sécrétion de testostérone parles cellules de Leydig [71, 72]. La métalloenzyme 5α-réductase qui est responsable de la conversion de la tes-tostérone en 5α-dihydrotestostérone est dépendante duZn. Un consensus se retrouve dans la littérature pournoter l’importance du Zn dans la spermatogénèse mais lesdifférentes études sont contradictoires. Une corrélationentre la concentration séminale en Zn et la concentration

spermatique à été rapportée [73-75], ainsi qu’avec lamobilité et la vitalité des spermatozoïdes [76]. Par contre,Lewis-Jones et al. n’ont pas observé de corrélation entrela concentration séminale en Zn et l’ensemble des para-mètres spermatiques chez 1 178 hommes [77] et mêmecertaines études ont rapporté une diminution de la mobi-lité des spermatozoïdes avec des fortes concentrations enZn [78, 79]. Enfin, dans une étude clinique chez des hom-mes pour lesquels un déficit en zinc a été expérimentalementinduit, Abbasi et al. ont retrouvé une oligozoospermie chezquatre des cinq hommes volontaire après 24 à 40 semai-nes de restriction. Cette oligozoospermie à été corrigéeaprès supplémentation en Zn [80].

Calcium

Le calcium (Ca) est un oligoélément essentiel qui régule denombreux processus physiologiques cellulaires. L’ion cal-cium (Ca2+) déclenche la capacitation, la réaction acroso-mique dans le spermatozoïde des mammifères mais il estaussi impliqué dans la mobilité des spermatozoïdes [81,82]. La prostate, les vésicules séminales et l’épididymesont riches en Ca, ainsi plusieurs études ont recherchéesune association entre le Ca et l’infertilité masculine. Unediminution du Ca2+ séminale a été retrouvée chez deshommes présentant une asthénozoospermie alors que laconcentration séminale en Ca totale n’était pas différentede celle des hommes ayant une mobilité normale des sper-matozoïdes [83]. Morton et al. ont rapporté une diminu-tion de la mobilité des spermatozoïdes dans l’épididymecorrélée à une diminution de la concentration séminale enCa2+ [84]. De plus, l’exposition in vitro du sperme à defaible concentration en calcium, augmente leur capacitéfécondante [85]. Par contre, la concentration séminale enCa2+ totale semble n’avoir aucun effet sur la mobilité desspermatozoïdes [75, 83].

Magnésium

Le magnésium (Mg) est aussi un oligoélément crucial pourla physiologie cellulaire. Le Mg est présent à une concen-tration élevée dans le sperme [86]. C’est un cofacteur fon-damental pour des réactions enzymatiques impliquéesdans le métabolisme énergétique ou la synthèse des acidesnucléiques. La déplétion en Mg affecte toutes les fonctionsdépendantes de cet ion, comme la glycolyse, la synthèseprotéique, la respiration et la reproduction [87]. Le Mg est

Tableau II.Étiologies des déficits en zinc.

Diminution de l’absorption de zinc Augmentation des besoins en zinc

Régime végétarien Maladies chroniquesRestriction alimentaire – dermatite exfoliativeFamine – maladies infectieuses chroniquesSyndrome de malabsorption – cancer

– maladie de Crohn, colite ulcérante Drogues– entéropathies Augmentation des pertes en zinc– infection parasitaire – atteintes hépatiques– drogues – atteintes rénales

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considéré comme un marqueur de la sécrétion des vésicu-les séminales et est un antagoniste du Ca intracellulaire[88]. Néanmoins, le rôle du Mg dans la spermatogénèsen’est pas encore déterminé. Certaines études n’ont retrou-

vées aucune corrélation entre le Mg et les paramètresspermatiques [89, 90], par contre Wong et al. ontretrouvé une corrélation entre le Mg dans le plasma sémi-nal et la concentration en spermatozoïdes [75].

Tableau III.Études concernant l’effet d’une supplémentation en antioxydants et/ou micronutriments sur la spermatogenèse et l’infertilité

masculine.

Étude Facteurs étudiés Descriptif Paramètres mesurés Conclusion

Suleiman et al. 1996 [104]

Supplémentation 6 mois– Vitamine E 100 mg 3×/j

87 hommes asthénozo-ospermiques (mobilité a+b < 40 %)Randomisée en double aveugle avec placebo

Sperme (M), malondiald-heyde (peroxydation des lipides)

Augmentation de la mobilité et diminution du malondialdheyde21 % (11/52) de grossesses dans le groupe traité contre 0 % (0/35) dans le groupe placebo

Scott et al. 1998 [105]

Supplémentation 3 mois– Sélénium 100 μg/j+/– vitamine A (1 mg/j) + vitamine C (10 mg/j) + vitamine E (15 mg/j)

64 hommes (46 OAT et 16 subfertiles)Randomisée en double aveugle avec placebo

Sperme (V, C, N, M, FT), Sélénium

Augmentation de la concentration séminale en sélénium.Amélioration de la mobilité, pas de modification de la concentration. Pas d’effets de la supplémentation en vitamines

Comhaire et al. 2000 [106]

Supplémentation 6 mois– acétylcystéine (600 mg/j) ou β-carotène (30 mg/j) + α tocophérol (180 mg/j)– acides gras polyinsaturés (DHA 1 g/j + acide linoléi-que 0,25 mg/j + acide ara-chidonique 0,1 mg/j)

27 hommes infertiles1 spermogramme par mois pendant la durée du traitement

Sperme (V, C, N, M, FT), γ glutamyl transferase, α glucosidase, réaction acrosomique, génération d’ERO, 8-hydroxy-2-deoxyguanosine, acides gras polyinsaturés

Augmentation de la concentration de spermatozoïdes chez les hommes oligozoospermique, de la réaction acrosomique, de la proportion d’acides gras polyinsaturés et de la fluidité des membranes. Diminution des ERO.Pas de modifications de la mobilité, morphologie, leucospermie.

Wong et al. 2002 [107]

Supplémentation 26 semai-nes– acide folique (capsules 5 mg/j)– et/ou sulfate de zinc (66 mg/j)

108 hommes fertiles et 103 subfertilesRandomisée en double aveugle avec placebo

Âge, FSH, testostéroneSperme (C, M, FT)

Augmentation de 74 % du nombre total de spermatozoïdes après Zinc + folates chez les sujets subfertilesConcentrations sériques et séminales en folates et zinc : aucune différence entre sujets fertiles et subfertiles

Keskes-Ammar et al. 2003 [108]

Supplémentation 3 mois– vitamine E (400 mg/j + sélénium (225 μg/j)– ou vitamine B (4,5 g/j)

54 hommes infertilesRandomisée

Sperme, malondiald-heyde (peroxydation des lipides)

Augmentation de la mobilité et diminution du malondialdheyde dans le groupe vitamine E + sélénium

Ebisch et al. 2003 [109]

Supplémentation 26 semaines– acide folique (capsules 5 mg/j)– et/ou sulfate de zinc (66 mg/j)

113 hommes fertiles et 77 subfertiles Randomisée en double aveugle avec placebo

Prévalence du polymor-phisme C677 MTHFR et concentration de sperme avant et après traitement

Pas d’effet du polymorphisme étudiéAugmentation de la concentration de spermatozoïdes après acide folique et de sulfate de zinc

Lenzi et al. 2003 [110]

Supplémentation 6 mois– carnitine 2 g/j– L-acetyl-carnitine 500 mg 2×/j

60 hommes OAT de 20-40 ansRandomisée en double aveugle avec placebo

Sperme (V, C, N, M, FT), Amélioration de la mobilité des sper-matozoïdes au bout de trois mois. Aucun effet sur la concentration et la morphologie

Balercia et al. 2004 [111]

Coenzyme Q10 200 mg, 2 fois/j

22 patients de 25-39 ans avec asthénospermie idio-pathique

CASA Amélioration de la cinétique (mobilité total, VCL, VSL) mois après arrêt : 3 grossesses

Balercia et al. 2005 [112]

Supplémentation 3 mois– L-carnitine (LC) 3 g/j– et/ou L-acétyl-carnitine (LAC) 2 g/j

60 hommes infertilesétude en double aveugle avec placebo

Sperme et CASATOSC : total oxyradical scavenging capacity

Amélioration des paramètres cinétiques après LAC seul ou LAC + LCAugmentation de la capacité des spermatozoïdes à piéger les radicaux hydroxyles

Eskenazi et al. 2005 [113]

– Alimentation kilocalories/jour– Micronutriments : folates, zinc– Antioxydants : vitamines C, E et β-carotène

97 hommes fertiles sains, ne fumant pas auto questionnaire (Food Frequency Questionnaire FFQ)

Sperme : V, C, N, M (mobilité générale et progressive)

Une prise plus élevée d’antioxydants est corrélée à une meilleure numéra-tion et mobilité des spermatozoïdes, en tenant compte de l’âge

Ebisch et al. 2006 [114]

Supplémentation 26 semaines– acide folique (capsules 5 mg/j)– et/ou sulfate de zinc (66 mg)

47 hommes fertiles et 40 subfertiles (OAT modérée)Randomisée en double aveugle avec placebo

Paramètres spermatiques : N, M, FTConcentrations zinc, folates, FSH, inhibine B et testostérone plasmatiques

Le gain en spermatozoïdes après zinc et folates n’est pas lié à des modifica-tions hormonales

V : volume ; N : numération ; M : mobilité ; C : concentration ; FT : formes typiques ; CASA : computer-aided sperm analysis

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physiologie

Cuivre

Le cuivre (Cu) est lié aux protéines dans le cytoplasme descellules. C’est un élément important des métalloprotéineset des métalloenzymes qui sont impliquées dans le méta-bolisme énergétique ou comme antioxydant. Nous avonsvu que les spermatozoïdes étaient sensibles à la peroxyda-tion du fait de leur concentration forte en acides gras poly-insaturés, producteur potentiel d’ERO. Or, le Cu joue unrôle important dans l’activité de la superoxyde dismutasequi protège les spermatozoïdes de la peroxydation. Jocken-hovel et al. ont rapporté des corrélations entre la concentra-tion séminale en Cu et la numération en spermatozoïdes, lamobilité et les formes typiques des spermatozoïdes [91].Néanmoins, le Cu sous forme ionique Cu2+ est un toxiquepour les spermatozoïdes [92], Aydemir et al. ont rapportéune concentration séminale et plasmatique en Cu2+ supé-rieure chez les hommes infertiles par rapport aux hommesfertiles [93].

Sélénium

Le sélénium (Se) est un élément essentiel qui est présentà une concentration élevée dans les testicules des mammi-fères [94]. Cette forte concentration pourrait insinuer unrôle protecteur du Se et son association à des enzymes dela spermatogénèse. Chez le rat, la concentration en Se estrégulée par un mécanisme homéostatique qui assure unepriorité aux gonades par rapport aux autres tissus [95].Les besoins en Se des testicules augmentent avec lapuberté, lorsque débute la spermatogénèse [96]. Le Se estun composant majeur de nombreuses protéines appeléessélénoprotéines [97]. Dans le testicule, il est notammentprésent dans la phospholipide hydroperoxyde glutathionperoxydase (GPx4) qui catalyse la dégradation des lipidesperoxydés [98]. La GPx4 est abondamment synthétiséedans la spermatide [99]. À la fin de la spermatogénèse,elle est transformée en une protéine de structure quideviendra un constituant de la gaine mitochondriale duspermatozoïde [100].Parminder et al. ont démontré qu’un régime sans Se pro-voquait chez la souris une diminution de l’activité des glu-tathion peroxydase (GPx) et une augmentation del’activité de la glutathion-S-transférase dans les testiculeset le foie. De plus, une diminution du nombre de sperma-tozoïdes ainsi que des cellules germinales (spermatocyteau stade pachytène, spermatide 1 et 2) a été retrouvée.La fertilité de ces souris, en terme de portées effectives, àaussi diminuée. Par contre, un excès de Se n’a pas pro-voqué de perturbations [101]. Les GPx sont de puissantsantioxydants qui catalysent la dégradation du peroxyded’hydrogène en formant du glutathion disulfure à partir duglutathion (fig. 1). Comme nous l’avons vu, les acides graspolyinsaturés sont fortement sensibles au stress oxydatif etsont plus concentrés dans les cellules germinales sperma-tiques [39]. Ceci pourrait expliquer que les spermatocytesau stade pachytène et les spermatides 1 et 2 soient dimi-nués dans ce modèle murin, montrant ainsi l’atteinte de laspermatogénèse aussi bien au stade méiotique qu’au stadede la maturation, en cas de carence en sélénium [101].Chez l’homme, Saaranen et al. n’ont pas observé de cor-rélation entre la concentration séminale en Se et les para-mètres spermatiques [74]. Par contre, des études ont

retrouvé une diminution de l’activité de GPx4 chez leshommes infertiles [102, 103].

Supplémentation en antioxydants et en micronutriments

De nombreuses études de supplémentation en antioxy-dants (vitamine C, vitamine E, glutathion, carnitine, L-acé-tyl-carnitine) mais aussi en micronutriments (folates, zinc,)ont été proposées, avec des résultats variables. La descrip-tion et les résultats des principales études sont regroupésdans le tableau III (104-114).Il semblerait que le zinc et les folates augmentent la concen-tration en spermatozoïdes indiquant une action au niveautesticulaire [108, 110, 115]. Effectivement, nous avons vuque les folates sont indispensables pour la synthèse de lathymidine et des purines ainsi que pour la méthylation del’ADN. Quant au zinc, même si son rôle exact au niveau dela spermatogénèse reste indéterminé, une carence expé-rimentalement induite entraîne une oligozoospermie [80].Par contre, les antioxydants (acide ascorbique, α-tocophérol,carnitine, coenzyme Q10) et le sélénium amélioreraient lamobilité des spermatozoïdes [105, 106, 109, 111-114].Les antioxydants, en diminuant directement le stress oxyda-tif, empêche la peroxydation des lipides et ainsi la dégra-dation de la membrane des spermatozoïdes. En plus deleur activité antioxydante, la carnitine et le coenzyme Q10permettent la β-oxydation des lipides dans les mitochon-dries et ainsi la formation d’adénosine triphosphate, « car-burant » indispensable à la mobilité des spermatozoïdes.Le sélénium est indirectement un antioxydant puisqu’il estun composant essentiel de la GPx4 [98]. Or, la GPx4 estl’antioxydant enzymatique le plus important du spermato-zoïde [98].

Conclusion

La part de l’alimentation (sous ses aspects quantitatifs etqualitatifs) dans les dysfonctions gonadiques aboutissant àl’infertilité masculine fait l’objet d’un nombre croissantd’études, souvent peu informatives.L’intérêt (et la non dangerosité) de compléments alimen-taires, prescrits de façon non empirique, dans le butd’améliorer les paramètres spermatiques, doit être évaluépar des études randomisées en double aveugle contre pla-cebo.

Résumé

L’infertilité touche environ 15 % des couples qui cherchentà obtenir une grossesse. De nombreux facteurs concernantle mode de vie et l’environnement (médicaments, alcool,tabac, pollution, exposition à la chaleur, alimentation etexercice physique, etc.) sont susceptibles d’agir sur la fer-tilité. Au même titre qu’une alimentation adaptée pourraitprévenir 30 % des cancers, l’alimentation pourrait constituerun élément essentiel, mais largement négligé dans la pré-vention de l’infertilité.L’impact de l’alimentation sur le fonctionnement de lagonade mâle et la qualité des spermatozoïdes a fait l’objet

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de quelques études, souvent peu informatives. De même, lescompléments alimentaires en vitamines ou micronutriments,prescrits dans le but d’améliorer les paramètres spermatiques,ont rarement été validés par des études randomisées endouble aveugle contre placebo. Notre revue de la littératurereprend l’ensemble de ces travaux afin de mieux évaluerle rôle non négligeable de la nutrition dans la spermato-génèse et la maturation des spermatozoïdes.

Mots-clés : Nutrition – Infertilité masculine – Antioxy-dants – Micronutriments – Paramètres spermatiques.

Abstract

Infertility affects about 15% of couples. Many factorsrelating to lifestyle and environment (drugs, alcohol,tobacco, pollution, exposure to heat, diet and sport…)are likely to influence fertility. As an adapted nutritioncould prevent 30% of cancers, diet could be essential,but largely neglected, in the prevention of infertility.Some studies tried to explore the impact of diet on tes-tis function and on semen quality, unfortunately rarelyinformative. Similarly, supplementation with vitaminsor micronutrients, prescribed in order to improve spermparameters, have rarely been validated by double-blind,randomized, placebo controlled studies. The aim of thisreview is to assess the role of nutrition in spermato-genesis and sperm maturation.

Key-words: Nutrition – Male infertility – Antioxidants– Micronutrients – Semen parameters.

Conflit d’intérêt

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt enrapport au contenu de cet article.

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