NOUVELLES MOLECULES EN CANCEROLOGIE: DETECTER ET …

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NOUVELLES MOLECULES EN CANCEROLOGIE: DETECTER ET PRENDRE EN CHARGE DE MANIÈRE TRANSVERSALE LEURS EFFETS INDESIRABLES. Colloque Inter-3C - 6 novembre 2015 Dr E. Fougereau-Serafini Institut Paoli-Calmettes, Marseille Dr V. Casanova Pharmacie de la Cravache, marseille

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NOUVELLES MOLECULES EN CANCEROLOGIE: DETECTER ET PRENDRE EN CHARGE DE MANIÈRE

TRANSVERSALE LEURS EFFETS INDESIRABLES.

Colloque Inter-3C - 6 novembre 2015

Dr E. Fougereau-Serafini

Institut Paoli-Calmettes, Marseille

Dr V. Casanova

Pharmacie de la Cravache, marseille

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Que sont les « nouvelles molécules » en cancérologie?

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CONTEXTE: LES MEDICAMENTS LES PLUS VENDUS (1)

En ville 5,6 Md euros

2001

2011

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CONTEXTE: LES MEDICAMENTS LES PLUS VENDUS (2)

A l’hôpital

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• Le marché des anticancéreux est en augmentation rapide par: – le nombre de nouvelles molécules : 2004/2012 = + 53

molécules – le nombre d’indications autorisées: 3 à 8 nouvelles

AMM/an

• Fort niveau d’innovation: 2007/2012: ASMR I (majeure) à III (modérée) = 30% des indications

• Meilleures connaissance des mécanismes biologiques du K = mécanismes d’actions originaux : Nouvelles molécules 2004/2012 = 40% de thérapies ciblées avec accélération.

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Evolution du nombre de molécules mises sur le marché français depuis 2004 en cancérologie

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LA RETROCESSION HOSPITALIERE: UN PRÉALABLE DES SORTIES EN VILLE – DONNEES IPC

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Les « nouveaux médicaments anticancéreux » sont principalement des thérapies ciblées

1998-2005

2006-2010

2011-2015

Rituximab Trastuzumab

Imatinib Alemtuzumab

Cetuximab Ibritumumab-tiuxetan

Erlotinib Bevacizumab

Lenalidomide Thalidomide

Sorafenib Sunitinib Dasatinib Nilotinib

Temsirolimus Panitumumab

Lapatinib Gefitinib

Everolimus Catumaxomab

Pazopanib

Ipilumumab Vandetanib

Vemurafenib Axitinib

Crizotinib Brentuximab-vedotin

Pomalidomide Bosutinib Ponatinib Afatinib

Regorafenib Dabrafenib

Pertuzumab trastuzumab-emtansine

Aflibercept Vismodegib

Idelalisib Ibrutinib Olaparib

Nivolumab Pembrolizumab

Pixantrone Ceritinib

Anticorps ITK

Autres antinéoplasiques Immunothérapie

Immunomudulateurs

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Molécules en développement, tendances de l’innovation

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Quels sont les effets indésirables de ces « nouvelles molécules » en

cancérologie?

Pourquoi une prise en charge transversale?

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Bien connaître les effets indésirables (et les interactions médicamenteuses)

• Les anticancéreux per os sont le plus souvent des innovations thérapeutiques

• La fréquence des effets indésirables et leurs niveaux de gravité restent élevés

• Les professionnels de santé de ville (médecins spécialistes et généralistes, pharmaciens d’officine, infirmiers libéraux, etc.) sont également concernés par la PEC de ces patients.

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Quelques exemples

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Les effets indésirables caractéristiques des Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK)

• Avec l’arrivée des ITK, émergence de nouvelles

toxicités différentes de celles des chimiothérapies

classiques, mais globalement mieux tolérées

• Toxicités liées au mécanisme d’action qui touchent

principalement la peau, le tube digestif et l’appareil

cardiovasculaire

• Se manifestent le plus souvent précocement après le

début du traitement : 50% des effets surviennent dès le

1er cycle de traitement

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Fréquence des différentes toxicités liées aux ITK

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Cas de la LMC: principaux effets secondaires ITK

Cytopenies/

EI cardiaques/

Asthénie/

Tox hépatique

Dasatinib

Imatinib

Nilotinib

Rétention

hydrique

Imatinib

Hyperglycemie

/troubles métaboliques

Nilotinib,Ponatinib

EI cutanés

Imatinib

Nilotinib

Pleural/

EI pulmonaires

Dasatinib

PAOD

HTAP

Nilotinib, Ponatinib

Dasatinib

D’après:Le Coutre PJ Natl Cancer Inst. 2011 Sep 7;103(17):1347-8. Montani D, Circulation. 2012 May 1;125(17):2128-37. Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P, Porkka K, Saglio G Leuk Lymphoma 2012, 53:2351-

2361. Adapted from the content

Diarrhées/ Douleurs musculaires

Imatinib, Bosutinib

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Effets secondaires et cibles probables

Cytopenies

BCR-ABL1

C-KIT

SRC

Effets

SI

ABL

SRC

BTK

TEC

Rétention hydrique

PDGFR

SRC

Hyperglycemie/

Troubles métaboliques

C-KIT

PDGFR

DDR

Effets

cardiaques

ABL

Effets

cutanés

C-KIT

PAOD

DDR

VEGF

Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P, Porkka K, Saglio G Leuk Lymphoma 2012, 53:2351-2361. Adapted from the content [email protected]

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Cas de la LLC: Ibrutinib et Idélalisib

• Très peu d’infections > gr.3 • Ibrutinib: peu de gr 3-4:

- Neutropénies, thrombopénies, anémies - Pneumopathies - Hypertension - Décompensation FA

Nombreux gr 1-2: - manifestations hémorragiques cutanées - Infections ORL - Diarrhées - arthralgies/myalgies - asthénie

• Idélalisib: gr 3-4: – Colites, diarrhées – Neutropénies – Pneumopathies – Cytolyses hépatiques – Anémies, thrombopénies

Effets indésirables de l’idélalisib et de l’ibrutinib : quelques connaissances, beaucoup de questions… L. Ysebaert* - Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. X - n° 3 - mai-juin 2015

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Cas des anticorps conjugués à un cytotoxique - Exemple: Brentuximab Vedotin

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Cas des immunomodulateurs: Thalidomide, lenalidomide, pomalidomide

Ce qui peut gêner le patient Ce que peut faire le patient,

Ce qu’il doit signaler sans délai

Tous sont tératogènes

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Cas de l’immunothérapie

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Exemple 1: Effets indésirables Ipilumumab

• Résulte d’une augmentation de l’activité immune

• Peut être sévère, voire mettre en jeu le pronostic vital; implique des organes variés

• Diagnostic précoce et PEC appropriée sont essentiels pour minimiser les complications graves

• Education du patient dans la détection précoce des EI

• Considérer tous les symptomes à moins d’une autre étiologie

• Corticoïdes hautes doses systématique si EI sévères

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Exemple 2: effets indésirables Nivolumab

Prise en charge des EI, adaptations de doses voire arrêt

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Recommandations de suspension ou d’arrêt de traitement

par NIVOLUMAB

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Médecin traitant

Pneumologue

Gastro-entérologue

Cardiologue/vasculaire

Endocrinologue

Interniste

néphrologue

Dermatologue

Ophtalmo

Gynéco spécialisé reproduction

Psychiatre et psychologue

neurologue

Oncologue médical, Hématologue

Diététicienne

Kiné

IDE

Pharmacien d’officine

Gériatre

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Gérer les effets indésirables, c’est aussi gérer les interactions médicamenteuses

• Site ANSM: http://ansm.sante.fr/Dossiers/Interactions-medicamenteuses

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Interactions médicamenteuses ITK

Liées à l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450

Interactions avec le paracétamol, les trts anti-acides, allongement du QTc et risque de torsades de pointes

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Les outils à notre disposition

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Fiches effets indésirables LE PATIENT VECTEUR DE L’INFORMATION ENTRE LES PROFESSIONNELS DE SANTE:

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Sécurisation de la prescription pour une meilleure prise en charge des effets indésirables et interactions med.

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La Démocratie sanitaire à l’IPC – Pr

D.Maraninchi – Dr S. Duran

La déclaration par les patients • Le parcours de soins des patients atteints de cancer a considérablement

évolué:

• Mise sur le marché accélérée de traitements innovants avec peu de recul sur la tolérance en vie réelle

• Chronicité de la maladie, prise en charge en ambulatoire

• Notifications des patients sont pertinentes et différentes des observations des soignants

• Objectif: faire participer tous les acteurs du dispositif

et de lui donner une transparence accrue

• Freins: le manque d’information donnée aux patients, ainsi que le manque de sensibilisation sur l’utilité de déclarer

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Seulement 3 à 4% de déclarations effectuées par les patients

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28 molécules utilisées dans 10 contextes pathologiques et concernant > 900 patients

Pathologie Molécules IV Molécules per os File active estimée

LLC/ lymphome

Rituximab (mabthera*) Ofatumumab (Arzerra*)

Idelalisib (Zydelig*) Ibrutinib (Imbruvica*)

245 patients

LMC et autres SMP

Clofarabine (Evoltra*) Nelarabine (Atriance*)

Imatinib (Glivec*) Dasatinib (Sprycel*) Nilotinib (Tassigna*) Bosutinib (Bosulif*) Ponatinib (Iclusig*) Ruxolitinib (jakavi*)

270 patients

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Enquête INCA-associations de patients: ressenti vis-à-vis des effets indésirables 403 patients (53% LMC – 47% myélome multiple)

- Améliorer interaction hématologue/MT - Hématologues: prendre en compte les EI au même titre que les résultats des traitements - Sentiment d’isolement, notamment en début de traitement

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ROLE DU PHARMACIEN

DANS L’INFORMATION

AUX PATIENTS

CANCEREUX

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QUELQUES CHIFFRES

• 355000 nouveaux cancers diagnostiqués en 2012

200 000 hommes

155 000 femmes

• *prostate,sein,colon/rectum poumons et LMC sont

les + fréquents

• Population vieillissante

• Évolution de la démographie médicale et de

l’organisation des soins

• 22 263 pharmacie en France

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TRAITEMENTS DES CANCERS

La population qui vieillit

de + en + de cancers

de + en + de thérapeutie par voie

orale

le pharmacien de + en + sollicité

tout ceci renforce la place du pharmacien dans la prise en charge du cancer

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DE L’HOPITAL AU DOMICILE

• MEDECIN TRAITANT= référant

médical légitime pour coordonner les

soins au domicile du patient

médecin PHARMACIENS

INFIRMIERS

KINES

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POSTE CLEF: LE COMPTOIR

• LIEU D’ECHANGE:

• Fidélité du patient à

son pharmacien est

un point très

important

• observance

• Les effets

indésirables

• Interactions

médicamenteuses

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MISSION DU PHARMACIEN

OBSERVANCE: facteur important pour l’efficacité des thérapies orales

• Délivrance de la prescription

• Explication de la prescription

En effet une explication de l’ordonnance est nécessaire car malgré celles données lors de la consultation , le patient se retrouve seul à gérer au quotidien son traitement.

Explication également du traitement donné en prévention pour les éventuels effets secondaires pour que celui-ci les prennent au plus tôt

• Conseils

- mode d’administration

- effets secondaires

- interactions médicamenteuses

Il est important que le pharmacien puisse disposer d’informations actualisées et complètes qui lui permettent de connaître tous les problèmes liés à l’emploi de ces thérapeutiques orales (fiches avec l’ordo par exemple)

• Informations à l’entourage

Le plus souvent le pharmacien connaît l’environnement du patient ce qui le place dans une situation privilégiée pour l’accompagner

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PRISE EN CHARGE DES EFFETS

SECONDAIRES

• SOUVENT TRANSITOIRES

• PARFOIS CHRONIQUES

• VARIE SELON LES INDIVIDUS

• JOUE UN ROLE IMPORTANT DANS

LE BON SUIVI DU TRAITEMENT

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LES EFFETS SECONDAIRES

• Les plus fréquents rencontrés au comptoir

sont:

EFFETS CUTANES

FATIGUE

NAUSEES ET VOMISSEMENTS

APHTES / MUCITES

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EFFETS CUTANES

• SYNDROME MAINS PIEDS Conseils: Contrôler et retirer les callosités, hydrater et protéger

• ERUPTIONS CUTANEES ET DESQUAMATION Conseils: utilisation de savons doux et de crème hydratante , pas d’exposition

au soleil , pas de vêtements serrés …

PRURIT ET XEROSE Conseils: maintenir une peau très hydratée

• EFFETS SUR LES PHANERES ET ALOPECIE: prurit, sensation de brûlures et douleurs du cuir chevelu

Conseils: utilisation de lotion visant à graisser le cuir chevelu

Pour l’alopécie : selon l’individu et la perte on pourra camoufler ou porter une perruque

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LA FATIGUE

• EFFET SECONDAIRE LE PLUS FREQUENT DU CANCER

Déshydratation, malnutrition, état dépressif, anémie sont de nombreux facteurs pouvant contribuer à la fatigue

CONSEILS A PRODIGUER Savoir se reposer et bien se nourrir

Pratiquer une activité physique

Avoir un soutien psychologique

Essayer de ne pas s’isoler en continuant son activité professionnelle

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APHTES et MUCITES

Variable selon le traitement et l’individu

APHTES: par la baisse de globules blancs, rouges et plaquettes , le patient est plus sensible aux infections de la bouche et des gencives (+++lors de chimio)

MUCITES: sécheresse de la bouche à l’origine d’ulcérations des muqueuses buccales (aussi nasales, gastriques, anales)

CONSEILS A PRODIGUER - rdv dentiste avant le début de son traitement

- hygiène bucco-dentaire

- Conseils diététiques pour éviter une dénutrition

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NAUSEES ET

VOMISSEMENTS • EFFETS LES PLUS APPREHENDES DES PATIENTS

CANCEREUX :80% d’entre eux en souffriront

si non pris en charge correctement: perte de poids, déshydratation, faiblesse (cf fatigue!)

Surtout :signaler tout amaigrissement

• CONSEILS A PRODIGUER

Conseils alimentaires :

Diarrhée:attention aux fibres (fruit et légumes),alimentation riche en gras et à la caféine

Vomissements:alimentation et hydratation régulière mais en petites quantités, fractionner les prises

Conseils pharmacologiques

Éviter certains médicaments accélérateurs du transit

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SIGNES ET SYMPTOMES

DEVANT ETRE SIGNALER SANS

DELAI A SON MEDECIN

• Saignements mineurs (hématomes, épistaxis): Hémogramme

• Suspicion d’infection (fièvre): Hémogramme

• Prise de poids anormale: Examen clinique cardio-pulmonaire

• Dyspnée, toux sèche: Examen clinique pulmonaire et radiographie pulmonaire

• Douleurs abdominales: Dosage du taux sérique de lipase

• Myalgies: Dosage des CPK selon l’intensité des symptômes

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INTERACTIONS

MEDICAMENTEUSES*

• Interactions liées à l’iso enzyme CYP3A4 du cytochrome P450

• Interactions avec le paracétamol

• Interactions avec les traitements antiacides

• Allongement du QTc et risque de torsades de pointes **interactions retenues avec les ITK car ils représentent la plus grande partie des traitements per os utilisés en ville

• Interactions potentielles avec médecine douce

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INTERACTIONS LIEES A

ISOENZYME CY P3A4 DU

CYTOCHROME P450

les ITK sont des substrats des isoenzymes CYP3A4 du

cytochrome P450 donc en cas de co-prescription d’un

inhibiteur ou d’un inducteur du CYP3A4 ; cela peut

augmenter (alcool, tabac, millepertuis, carbamazepine,

phénobarbital) ou diminuer (amiodarone, diltiazem,

verapamil…) la concentration plasmatique de l’ITK reçu

par le patient.

De même , les ITK peuvent augmenter la concentration

plasmatique d’autres substrats de l’isoenzyme CYP3A4

du cytochrome P450 (ergotamine, dhe, amiodarone…)

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INTERACTIONS AVEC LE

PARACETAMOL

• Interactions avec le paracétamol

L’imatinib pourrait diminuer le métabolisme

hépatique du paracétamol ; il est donc

recommandé d’être prudent en cas d’utilisation

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INTERACTIONS AVEC LES

TRAITEMENTS ANTIACIDES

• Il existe une mise en garde sur l’utilisation concomitante

de certains ITK ciblant BCR-ABL avec les inhibiteurs de

la pompe à proton (IPP) et les anti-H2, l’absorption de

ceux-ci pouvant être influencée par le pH gastrique

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ALLONGEMENT QT ET RISQUE

TORSADE DE POINTE

• Les ITK peuvent être associés à un allongement de l’intervalle

QTc sur l’ECG , à l’origine d’un risque de mort subite.

Bien que ce risque soit relativement faible, il est favorisé par

l’association de facteurs de risque tel que:

- médicaments torsadogènes

Amiodarone, amisulpiride, citalopram, escitalopram, levofloxacine,

domperidone

- médicaments susceptibles d’allonger le QT

Alfuzosine, azithromycine, clarithromycine, clozapine..

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INTERACTIONS POTENTIELLES

AVEC MEDECINE DOUCE

• POTENTIALISATION DES EFFETS INDESIRABLES

- plantes diurétiques: pissenlit, queue de cerise..

- plantes laxatives: séné

• DIMINUTION DES EFFETS THERAPEUTIQUES

Ail et le millepertuis

AUGMENTATION DE L’EXPOSITION AUX ANTICANCEREUX

Chardon marie et ginkgo

ANTAGONISATION DES EFFETS ANTI-CANCEREUX

Echineacea et réglisse

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MESURES PREVENTIVES

Effets cutanés:

Application de topiques hydratants

Soins pédicures avant le début du traitement

Pas d’exposition solaire

Effets digestifs:

La prévention repose sur l’éducation du patient

éventuellement aidée par une consultation diététique

avant la mise sous traitement

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ROLE DU DOSSIER

PHARMACEUTIQUE • Le DP contribue à sécuriser la dispensation des

médicaments en permettant d’éviter les risques d’interaction entre médicaments et les traitements existants. Il aide le pharmacien à agir efficacement contre la iatrogénie médicamenteuse.

• En effet, le Dossier Pharmaceutique permet aux pharmaciens de consulter l’historique des médicaments qui ont été dispensés au cours des 4 derniers mois (au cours des 3 dernières années pour les médicaments biologiques* et au cours des 21 dernières années pour les vaccins).

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CONCLUSION

PHARMACIEN: ACTEUR

INDISPENSABLE

• Bien dispenser :ROLE PREMIER • Bien expliquer

• Participer à un suivi thérapeutique efficace

• Surveiller et répondre à la survenue d’effets indésirables

• Créer la confiance et soutenir les patients

Tout cela rentre sûrement dans la réussite de la prise en charge

globale du patient cancéreux et renforce donc la place du

pharmacien dans la prise en charge des malades atteints de

cancer