NOUVELLES MOLECULES EN CANCEROLOGIE: DETECTER ET …
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NOUVELLES MOLECULES EN CANCEROLOGIE: DETECTER ET PRENDRE EN CHARGE DE MANIÈRE
TRANSVERSALE LEURS EFFETS INDESIRABLES.
Colloque Inter-3C - 6 novembre 2015
Dr E. Fougereau-Serafini
Institut Paoli-Calmettes, Marseille
Dr V. Casanova
Pharmacie de la Cravache, marseille
Que sont les « nouvelles molécules » en cancérologie?
CONTEXTE: LES MEDICAMENTS LES PLUS VENDUS (1)
En ville 5,6 Md euros
2001
2011
CONTEXTE: LES MEDICAMENTS LES PLUS VENDUS (2)
A l’hôpital
• Le marché des anticancéreux est en augmentation rapide par: – le nombre de nouvelles molécules : 2004/2012 = + 53
molécules – le nombre d’indications autorisées: 3 à 8 nouvelles
AMM/an
• Fort niveau d’innovation: 2007/2012: ASMR I (majeure) à III (modérée) = 30% des indications
• Meilleures connaissance des mécanismes biologiques du K = mécanismes d’actions originaux : Nouvelles molécules 2004/2012 = 40% de thérapies ciblées avec accélération.
Evolution du nombre de molécules mises sur le marché français depuis 2004 en cancérologie
LA RETROCESSION HOSPITALIERE: UN PRÉALABLE DES SORTIES EN VILLE – DONNEES IPC
Les « nouveaux médicaments anticancéreux » sont principalement des thérapies ciblées
1998-2005
2006-2010
2011-2015
Rituximab Trastuzumab
Imatinib Alemtuzumab
Cetuximab Ibritumumab-tiuxetan
Erlotinib Bevacizumab
Lenalidomide Thalidomide
Sorafenib Sunitinib Dasatinib Nilotinib
Temsirolimus Panitumumab
Lapatinib Gefitinib
Everolimus Catumaxomab
Pazopanib
Ipilumumab Vandetanib
Vemurafenib Axitinib
Crizotinib Brentuximab-vedotin
Pomalidomide Bosutinib Ponatinib Afatinib
Regorafenib Dabrafenib
Pertuzumab trastuzumab-emtansine
Aflibercept Vismodegib
Idelalisib Ibrutinib Olaparib
Nivolumab Pembrolizumab
Pixantrone Ceritinib
Anticorps ITK
Autres antinéoplasiques Immunothérapie
Immunomudulateurs
Molécules en développement, tendances de l’innovation
Quels sont les effets indésirables de ces « nouvelles molécules » en
cancérologie?
Pourquoi une prise en charge transversale?
Bien connaître les effets indésirables (et les interactions médicamenteuses)
• Les anticancéreux per os sont le plus souvent des innovations thérapeutiques
• La fréquence des effets indésirables et leurs niveaux de gravité restent élevés
• Les professionnels de santé de ville (médecins spécialistes et généralistes, pharmaciens d’officine, infirmiers libéraux, etc.) sont également concernés par la PEC de ces patients.
Quelques exemples
Les effets indésirables caractéristiques des Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK)
• Avec l’arrivée des ITK, émergence de nouvelles
toxicités différentes de celles des chimiothérapies
classiques, mais globalement mieux tolérées
• Toxicités liées au mécanisme d’action qui touchent
principalement la peau, le tube digestif et l’appareil
cardiovasculaire
• Se manifestent le plus souvent précocement après le
début du traitement : 50% des effets surviennent dès le
1er cycle de traitement
Fréquence des différentes toxicités liées aux ITK
Cas de la LMC: principaux effets secondaires ITK
Cytopenies/
EI cardiaques/
Asthénie/
Tox hépatique
Dasatinib
Imatinib
Nilotinib
Rétention
hydrique
Imatinib
Hyperglycemie
/troubles métaboliques
Nilotinib,Ponatinib
EI cutanés
Imatinib
Nilotinib
Pleural/
EI pulmonaires
Dasatinib
PAOD
HTAP
Nilotinib, Ponatinib
Dasatinib
D’après:Le Coutre PJ Natl Cancer Inst. 2011 Sep 7;103(17):1347-8. Montani D, Circulation. 2012 May 1;125(17):2128-37. Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P, Porkka K, Saglio G Leuk Lymphoma 2012, 53:2351-
2361. Adapted from the content
Diarrhées/ Douleurs musculaires
Imatinib, Bosutinib
Effets secondaires et cibles probables
Cytopenies
BCR-ABL1
C-KIT
SRC
Effets
SI
ABL
SRC
BTK
TEC
Rétention hydrique
PDGFR
SRC
Hyperglycemie/
Troubles métaboliques
C-KIT
PDGFR
DDR
Effets
cardiaques
ABL
Effets
cutanés
C-KIT
PAOD
DDR
VEGF
Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P, Porkka K, Saglio G Leuk Lymphoma 2012, 53:2351-2361. Adapted from the content [email protected]
Cas de la LLC: Ibrutinib et Idélalisib
• Très peu d’infections > gr.3 • Ibrutinib: peu de gr 3-4:
- Neutropénies, thrombopénies, anémies - Pneumopathies - Hypertension - Décompensation FA
Nombreux gr 1-2: - manifestations hémorragiques cutanées - Infections ORL - Diarrhées - arthralgies/myalgies - asthénie
• Idélalisib: gr 3-4: – Colites, diarrhées – Neutropénies – Pneumopathies – Cytolyses hépatiques – Anémies, thrombopénies
Effets indésirables de l’idélalisib et de l’ibrutinib : quelques connaissances, beaucoup de questions… L. Ysebaert* - Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. X - n° 3 - mai-juin 2015
Cas des anticorps conjugués à un cytotoxique - Exemple: Brentuximab Vedotin
Cas des immunomodulateurs: Thalidomide, lenalidomide, pomalidomide
Ce qui peut gêner le patient Ce que peut faire le patient,
Ce qu’il doit signaler sans délai
Tous sont tératogènes
Cas de l’immunothérapie
Exemple 1: Effets indésirables Ipilumumab
• Résulte d’une augmentation de l’activité immune
• Peut être sévère, voire mettre en jeu le pronostic vital; implique des organes variés
• Diagnostic précoce et PEC appropriée sont essentiels pour minimiser les complications graves
• Education du patient dans la détection précoce des EI
• Considérer tous les symptomes à moins d’une autre étiologie
• Corticoïdes hautes doses systématique si EI sévères
Exemple 2: effets indésirables Nivolumab
Prise en charge des EI, adaptations de doses voire arrêt
Recommandations de suspension ou d’arrêt de traitement
par NIVOLUMAB
Médecin traitant
Pneumologue
Gastro-entérologue
Cardiologue/vasculaire
Endocrinologue
Interniste
néphrologue
Dermatologue
Ophtalmo
Gynéco spécialisé reproduction
Psychiatre et psychologue
neurologue
Oncologue médical, Hématologue
Diététicienne
Kiné
IDE
Pharmacien d’officine
Gériatre
Gérer les effets indésirables, c’est aussi gérer les interactions médicamenteuses
• Site ANSM: http://ansm.sante.fr/Dossiers/Interactions-medicamenteuses
Interactions médicamenteuses ITK
Liées à l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450
Interactions avec le paracétamol, les trts anti-acides, allongement du QTc et risque de torsades de pointes
Les outils à notre disposition
Fiches effets indésirables LE PATIENT VECTEUR DE L’INFORMATION ENTRE LES PROFESSIONNELS DE SANTE:
Sécurisation de la prescription pour une meilleure prise en charge des effets indésirables et interactions med.
La Démocratie sanitaire à l’IPC – Pr
D.Maraninchi – Dr S. Duran
La déclaration par les patients • Le parcours de soins des patients atteints de cancer a considérablement
évolué:
• Mise sur le marché accélérée de traitements innovants avec peu de recul sur la tolérance en vie réelle
• Chronicité de la maladie, prise en charge en ambulatoire
• Notifications des patients sont pertinentes et différentes des observations des soignants
• Objectif: faire participer tous les acteurs du dispositif
et de lui donner une transparence accrue
• Freins: le manque d’information donnée aux patients, ainsi que le manque de sensibilisation sur l’utilité de déclarer
Seulement 3 à 4% de déclarations effectuées par les patients
28 molécules utilisées dans 10 contextes pathologiques et concernant > 900 patients
Pathologie Molécules IV Molécules per os File active estimée
LLC/ lymphome
Rituximab (mabthera*) Ofatumumab (Arzerra*)
Idelalisib (Zydelig*) Ibrutinib (Imbruvica*)
245 patients
LMC et autres SMP
Clofarabine (Evoltra*) Nelarabine (Atriance*)
Imatinib (Glivec*) Dasatinib (Sprycel*) Nilotinib (Tassigna*) Bosutinib (Bosulif*) Ponatinib (Iclusig*) Ruxolitinib (jakavi*)
270 patients
Enquête INCA-associations de patients: ressenti vis-à-vis des effets indésirables 403 patients (53% LMC – 47% myélome multiple)
- Améliorer interaction hématologue/MT - Hématologues: prendre en compte les EI au même titre que les résultats des traitements - Sentiment d’isolement, notamment en début de traitement
ROLE DU PHARMACIEN
DANS L’INFORMATION
AUX PATIENTS
CANCEREUX
QUELQUES CHIFFRES
• 355000 nouveaux cancers diagnostiqués en 2012
200 000 hommes
155 000 femmes
• *prostate,sein,colon/rectum poumons et LMC sont
les + fréquents
• Population vieillissante
• Évolution de la démographie médicale et de
l’organisation des soins
• 22 263 pharmacie en France
TRAITEMENTS DES CANCERS
La population qui vieillit
de + en + de cancers
de + en + de thérapeutie par voie
orale
le pharmacien de + en + sollicité
tout ceci renforce la place du pharmacien dans la prise en charge du cancer
DE L’HOPITAL AU DOMICILE
• MEDECIN TRAITANT= référant
médical légitime pour coordonner les
soins au domicile du patient
médecin PHARMACIENS
INFIRMIERS
KINES
POSTE CLEF: LE COMPTOIR
• LIEU D’ECHANGE:
• Fidélité du patient à
son pharmacien est
un point très
important
• observance
• Les effets
indésirables
• Interactions
médicamenteuses
MISSION DU PHARMACIEN
OBSERVANCE: facteur important pour l’efficacité des thérapies orales
• Délivrance de la prescription
• Explication de la prescription
En effet une explication de l’ordonnance est nécessaire car malgré celles données lors de la consultation , le patient se retrouve seul à gérer au quotidien son traitement.
Explication également du traitement donné en prévention pour les éventuels effets secondaires pour que celui-ci les prennent au plus tôt
• Conseils
- mode d’administration
- effets secondaires
- interactions médicamenteuses
Il est important que le pharmacien puisse disposer d’informations actualisées et complètes qui lui permettent de connaître tous les problèmes liés à l’emploi de ces thérapeutiques orales (fiches avec l’ordo par exemple)
• Informations à l’entourage
Le plus souvent le pharmacien connaît l’environnement du patient ce qui le place dans une situation privilégiée pour l’accompagner
PRISE EN CHARGE DES EFFETS
SECONDAIRES
• SOUVENT TRANSITOIRES
• PARFOIS CHRONIQUES
• VARIE SELON LES INDIVIDUS
• JOUE UN ROLE IMPORTANT DANS
LE BON SUIVI DU TRAITEMENT
LES EFFETS SECONDAIRES
• Les plus fréquents rencontrés au comptoir
sont:
EFFETS CUTANES
FATIGUE
NAUSEES ET VOMISSEMENTS
APHTES / MUCITES
EFFETS CUTANES
• SYNDROME MAINS PIEDS Conseils: Contrôler et retirer les callosités, hydrater et protéger
• ERUPTIONS CUTANEES ET DESQUAMATION Conseils: utilisation de savons doux et de crème hydratante , pas d’exposition
au soleil , pas de vêtements serrés …
PRURIT ET XEROSE Conseils: maintenir une peau très hydratée
• EFFETS SUR LES PHANERES ET ALOPECIE: prurit, sensation de brûlures et douleurs du cuir chevelu
Conseils: utilisation de lotion visant à graisser le cuir chevelu
Pour l’alopécie : selon l’individu et la perte on pourra camoufler ou porter une perruque
LA FATIGUE
• EFFET SECONDAIRE LE PLUS FREQUENT DU CANCER
Déshydratation, malnutrition, état dépressif, anémie sont de nombreux facteurs pouvant contribuer à la fatigue
CONSEILS A PRODIGUER Savoir se reposer et bien se nourrir
Pratiquer une activité physique
Avoir un soutien psychologique
Essayer de ne pas s’isoler en continuant son activité professionnelle
APHTES et MUCITES
Variable selon le traitement et l’individu
APHTES: par la baisse de globules blancs, rouges et plaquettes , le patient est plus sensible aux infections de la bouche et des gencives (+++lors de chimio)
MUCITES: sécheresse de la bouche à l’origine d’ulcérations des muqueuses buccales (aussi nasales, gastriques, anales)
CONSEILS A PRODIGUER - rdv dentiste avant le début de son traitement
- hygiène bucco-dentaire
- Conseils diététiques pour éviter une dénutrition
NAUSEES ET
VOMISSEMENTS • EFFETS LES PLUS APPREHENDES DES PATIENTS
CANCEREUX :80% d’entre eux en souffriront
si non pris en charge correctement: perte de poids, déshydratation, faiblesse (cf fatigue!)
Surtout :signaler tout amaigrissement
• CONSEILS A PRODIGUER
Conseils alimentaires :
Diarrhée:attention aux fibres (fruit et légumes),alimentation riche en gras et à la caféine
Vomissements:alimentation et hydratation régulière mais en petites quantités, fractionner les prises
Conseils pharmacologiques
Éviter certains médicaments accélérateurs du transit
SIGNES ET SYMPTOMES
DEVANT ETRE SIGNALER SANS
DELAI A SON MEDECIN
• Saignements mineurs (hématomes, épistaxis): Hémogramme
• Suspicion d’infection (fièvre): Hémogramme
• Prise de poids anormale: Examen clinique cardio-pulmonaire
• Dyspnée, toux sèche: Examen clinique pulmonaire et radiographie pulmonaire
• Douleurs abdominales: Dosage du taux sérique de lipase
• Myalgies: Dosage des CPK selon l’intensité des symptômes
INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES*
• Interactions liées à l’iso enzyme CYP3A4 du cytochrome P450
• Interactions avec le paracétamol
• Interactions avec les traitements antiacides
• Allongement du QTc et risque de torsades de pointes **interactions retenues avec les ITK car ils représentent la plus grande partie des traitements per os utilisés en ville
• Interactions potentielles avec médecine douce
INTERACTIONS LIEES A
ISOENZYME CY P3A4 DU
CYTOCHROME P450
les ITK sont des substrats des isoenzymes CYP3A4 du
cytochrome P450 donc en cas de co-prescription d’un
inhibiteur ou d’un inducteur du CYP3A4 ; cela peut
augmenter (alcool, tabac, millepertuis, carbamazepine,
phénobarbital) ou diminuer (amiodarone, diltiazem,
verapamil…) la concentration plasmatique de l’ITK reçu
par le patient.
De même , les ITK peuvent augmenter la concentration
plasmatique d’autres substrats de l’isoenzyme CYP3A4
du cytochrome P450 (ergotamine, dhe, amiodarone…)
INTERACTIONS AVEC LE
PARACETAMOL
• Interactions avec le paracétamol
L’imatinib pourrait diminuer le métabolisme
hépatique du paracétamol ; il est donc
recommandé d’être prudent en cas d’utilisation
INTERACTIONS AVEC LES
TRAITEMENTS ANTIACIDES
• Il existe une mise en garde sur l’utilisation concomitante
de certains ITK ciblant BCR-ABL avec les inhibiteurs de
la pompe à proton (IPP) et les anti-H2, l’absorption de
ceux-ci pouvant être influencée par le pH gastrique
ALLONGEMENT QT ET RISQUE
TORSADE DE POINTE
• Les ITK peuvent être associés à un allongement de l’intervalle
QTc sur l’ECG , à l’origine d’un risque de mort subite.
Bien que ce risque soit relativement faible, il est favorisé par
l’association de facteurs de risque tel que:
- médicaments torsadogènes
Amiodarone, amisulpiride, citalopram, escitalopram, levofloxacine,
domperidone
- médicaments susceptibles d’allonger le QT
Alfuzosine, azithromycine, clarithromycine, clozapine..
INTERACTIONS POTENTIELLES
AVEC MEDECINE DOUCE
• POTENTIALISATION DES EFFETS INDESIRABLES
- plantes diurétiques: pissenlit, queue de cerise..
- plantes laxatives: séné
• DIMINUTION DES EFFETS THERAPEUTIQUES
Ail et le millepertuis
AUGMENTATION DE L’EXPOSITION AUX ANTICANCEREUX
Chardon marie et ginkgo
ANTAGONISATION DES EFFETS ANTI-CANCEREUX
Echineacea et réglisse
MESURES PREVENTIVES
Effets cutanés:
Application de topiques hydratants
Soins pédicures avant le début du traitement
Pas d’exposition solaire
Effets digestifs:
La prévention repose sur l’éducation du patient
éventuellement aidée par une consultation diététique
avant la mise sous traitement
ROLE DU DOSSIER
PHARMACEUTIQUE • Le DP contribue à sécuriser la dispensation des
médicaments en permettant d’éviter les risques d’interaction entre médicaments et les traitements existants. Il aide le pharmacien à agir efficacement contre la iatrogénie médicamenteuse.
• En effet, le Dossier Pharmaceutique permet aux pharmaciens de consulter l’historique des médicaments qui ont été dispensés au cours des 4 derniers mois (au cours des 3 dernières années pour les médicaments biologiques* et au cours des 21 dernières années pour les vaccins).
CONCLUSION
PHARMACIEN: ACTEUR
INDISPENSABLE
• Bien dispenser :ROLE PREMIER • Bien expliquer
• Participer à un suivi thérapeutique efficace
• Surveiller et répondre à la survenue d’effets indésirables
• Créer la confiance et soutenir les patients
Tout cela rentre sûrement dans la réussite de la prise en charge
globale du patient cancéreux et renforce donc la place du
pharmacien dans la prise en charge des malades atteints de
cancer