Nouvelles molécules et LLC

02/12/2011

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Nouvelles molécules et LLC

Dr Loïc Ysebaert

Service d’hématologie, CHU Toulouse

Centre de Recherche sur le Cancer de Toulouse

Cours DES hématologie, Paris, 24 novembre 2011

bone marrow blood

spleen

Lymph nodes

T4

γδ

DC

Hétérogénéité de la LLC

Proliferating CLL

Homing CLL CLL

Migrating bulk CLL

InvadosomeCD/38/CD49d/CCR7

ou CCR5

InvadosomeCD/38/CD49d/CXCR4

CD5brCXCR4dim

CD34+

CD5dimCXCR4br

P-HS1

HS1

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Nouveaux concepts, nouvelles cibles

• Efficacité patients haut risque 1ère ligne

• En rechute: contrôler les clones chimiorésistants

• Contrôle MRD/maintenance

• Toxicité limitée (sujets unfit, cytopénies)

Nouveaux concepts, nouvelles cibles

Deregulation of immune synapses/ADCC

BH3 profiling

BCR pathwaysdependance

Synthetic lethality

Zenz T. et al., Nat Rev Cancer 2010

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1 - BCR signaling pathways dependance

Membrane

Adaptors

Functions

Extrinsic factors

CD

79a

CD

79b

LYN

SYK

Chronic antigenic stimulationIgVH mutational status, expression levels, IgM/GSignals from stromal cells

CD19

PI3KBTK

BLNKPLCγγγγ

DAG

PKCββββ

BCR

IκκκκBIKK

AKTTcl1

ERK

Bcl-2Pathways

GSK3ββββ

proliferation migration chemoresistancesurvival chemokine response block differentiation

p90RSK

NF-ΚΚΚΚBββββ−−−−catenin

LCK

TLR

SHIP

PT

PN

22

p38

MYC NF-AT TranscriptionSTATs

IP3

Ca2+

dasatinib

Sorafenib

Lck-iCAL101

AVL-292

BI-D1870

PCI-32765

Anti-CD19

ABT263

SHC

GF-Rcytokines R

1 - BCR signaling pathways dependance

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1 - Ciblage BCR : Bruton Tyrosine Kinase

• Spécifique des LyB

• BCI32765: IC50=0.5nM, inhibe Erk/Akt/NF-κB

en aval du BCR (abrogation bystander effect

NLC), et chimiotactisme CXCL12/13

• Phase I: n=54, 540mg/j, 34/39 réponses

– CR=8%, PR=62%

– 15% réponses dissociées: ↑ADP, ↓lymphocytose

• Suivi: 10 mois

1 - Ciblage BCR : Spleen Tyrosine Kinase

• R406, fostamatinib disodium (FosD)

• 68 pts rechute B-NHL

• Phase II: n=11

– 200mgx2/j jusqu’à toxicité ou progression

– CR=0%, PR=55%

– AE: neutro- et thrombopénies, diarrhées, HTA

• mPFS: 6.4 mois

Friedberg J. et al., Blood 2010

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1 - Ciblage BCR : PI-3Kinase: p110δ


• CAL101: IC50=0.5nM, inhibe Akt/NF-κB en aval

du BCR (abrogation bystander effect NLC), et

chimiotactisme CXCL12/13


– CR=8%, PR=62%


1 - Ciblage BCR : PI-3Kinase: p110δ


• CAL101: IC50=0.5nM, inhibe Akt/NF-κB en aval

du BCR (abrogation bystander effect NLC), et

chimiotactisme CXCL12/13


– CR=8%, PR=62%


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1 - Ciblage BCR : Lyn/Fyn

• Bafetinib, 240mg/j pour 0.5-5 mois, patients

refalk/RTX/flu

• 9 avec del17p, âge médian 71 ans

• Phase II: n=16, 11 évaluables

– CR=0%, PR=0%

– 7/11 nodal PR (>50% réduction ganglions/lymphocytose)

– Pas de tox grade 3-4

– PK: 0.3-0.6µM 360mg/j

2 - Ciblage des voies anti-apoptose: BH3 mimetics

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2 - Ciblage des voies anti-apoptose: BH3 mimetics

• Oblimersen: oligonucléotide antisens (Bcl-2)

• Navitoclax (ABT-263): Ki<1nM Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w

– Associé à FCR/BR

– DLT: thrombopénie

• Obatoclax (GX-15-070): inhibe Mcl-1

– DLT: neurotoxicité

3 - Ciblage des repair pathways: synthetic lethality

ATM

p53

DNA-PK

NF-ΚΚΚΚB

NU7026

genotoxic

sapacitabine

PARP olaparib

p21PUMA

BAX

miR34a

P53 mutation

Bcl2, Mcl1, IAPs, ↑∆Ωm

p63

p73

OFAR/DHAP

NF-ΚΚΚΚBROS/p38

MDM2

Cycle arrestDNA repairDeathSenescence

nuttlin

USP7HBX19818

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3 - Ciblage des cycle chekpoints: synthetic lethality

Shaheen M. et al., Blood 2011


CDK 1-5-7-9CDK 2-4-6-9 CDK 1-2-5-9

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anti-apoptoticproteins and

other short-livedproteins


• Flavopiridol: 165 cas patients réfractaires:

– Bolus 30mg/m2 et infusion sur 4h de 30 mg/m2 D1,8,15,22 + Rasburicase.

– 112 évalués: 0 CR,47% OR, DR: 8-10 mois (FdR: bulky)

– AE = myelosuppression et 20% TLS (dexa++, diminuer flavopiridol à D1-8-15)

– ORR del17p 48%, del11q 57%, autres 34%

– OS: 20mo del17p, 36 mo del11q, 26mo autres

• SNS-032: inh. CDK 2-7-9: 19 pts

– Bolus et infusion sur 6h de 30 mg/m2 D1,8,15, toutes les 4 semaines.

– MTD: 75mg/m²: DLT avec TLS, myélosuppression

– 1 nodal PR

• Dinaciclib: 33 patients, 54% bulky, 58% del17p ou 11q

– infusion sur 2h de 5-17 mg/m2 D1,8,15, toutes les 4 semaines (1-13 cycles).

– MTD: 14mg/m²: DLT avec TLS, myélosuppression

– 7 PR/28

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4 – Immunociblage: AcMo, immunomodulateurs

4 – Immunociblage: AcMo, immunomodulateurs

• Molecule Fonction MAb • HLA-DR MHC Hu1D10 (Apolizumab)• CD20 Ca channel Rituximab Large loop

• Ofatumumab Small loop

• GA 101• CD22 IgSF Adh/signal Epratumumab weak on CLL

• CD23 FcεεεεRII Lumiliximab• CD25 IL-2R Denileukin diftitoxin • CD37 Tetraspan CD37-SMIP• CD38 ADP-ribosyl cyclase Humax-CD38• CD52 GPI-linked Alemtuzumab• CD80 Co-stim Galiximab weak on CLL

• TRAIL TNF apoptosis lig TRA-8 • CXCR4 receptor CXCL12 Plerixafor

slg

HLA-DR

CD52 CD20CD23

B lymphocyte

CXCR4

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4 – Immunociblage: GA101, anti-CD20 glycomodifié

• CLL1: unfit, CLB vs R-CLB, vs G-CLB

• Phase 1: J1-8-22, puis tous les 21j, 9 injections

– 400-2000 mg

– N=13: 9 del17p ou 11q

– 1 CRi, 7 PR

– DR 4-8mo +

– 9 neutropénies grade 3-4

4 – Immunociblage: Plerixafor, anti-CXCR4

• AMD3100 9 doses (0.08-0.32mg/kg)+ RTX 12

doses 1x/wk

• 17 pts, <50000 leucocytes, non ref-RTX

• DLT: non

• ORR: 36% PR

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4 – Immunociblage: SMIP anti-CD37: TRU-016

• 57 patients, median age 66, 68.5% Rai 3 ou 4

• Nombre médian de traitements: 4 (anti CD20: 2)

• Design: 3-6-10mg/kg, j1-3-5, 1x/wk 3-11 wk

• 59% refractaires au précédent traitement

• 35 (66%) haut risque (del(17), n=20 (38%), del(11),

n=11 (21%), del(11q)+(17p)=4 (8%)).

• 19 SAE, 3 DLT (neutro- et thrombopénie)

• Réponse

– 1-2 lignes: 7/16, PR

– 3-4 lignes: 0/41

4 – Immunociblage: immunomodulateurs

• Lenalidomide : 5-10mg J1-J21: 25-44% OR flu-Ref,

del11q/del17p

• Flare ganglionnaire, TLS

• Activation CLL: molécules co-activatrices (CD80, CD83,

CD86), TNFα, IL8, MIG, IP-10, IL-4)

• Amplification NK activés CD69+ :

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Giannopoulos K. et al., Exp Opin Parmacother 2011

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5 – Combinaisons: synergie?

Parameter

Regimen

GR N=14

GB N=10

GRB N=3

Age, median [range], years 64 [54-87] 63 [48-86] 64 [45-68]

Sex, males/females, % 64/36 40/60 100/0

Patients with bulky* adenopathy, % 57 70 67

Prior therapies

Median [range], n 2.5 [1-8] 3 [1-9] 2.5 [2-3]

Patients with prior R/B, n/n 14/0 10/3 2/1

GS-1101 doses

Patients at 100 mg/dose BID, n 4 4 n/a

Patients at 150 mg/dose BID, n 10 6 3

GS-1101 duration, median [range], cycles 6 [2-12+] 5.5 [1-12+] 4 [1-5]

Patients with grade ≥3 adverse events

Pneumonia, % 14 10 0

Neutropenia, % 14 60 0

Febrile neutropenia, % 7 10 0

Thrombocytopenia, % 7 0 0

Hepatic transaminase elevation, % 7 10 0

Patients with adenopathy ↓, %

(evaluable N)

92

(13)

100

(9)

100

(3)

Maximum ↓ in adenopathy median [range], %

(evaluable N)

-77 [-30 to -90]

(13)

-70 [-58 to -92]

(9)

-85 [-85 to -90]

(3)

Patients with lymph node response (≥50% ↓),

%

(evaluable N)

77

(13)

100

(9)

100

(3)

Patients with lymph node response by Cycle 2, % (evaluable N)

75

(12)

89

(9)

100

(3)

Best on-treatment response rate, PR/SD/PD, %

(evaluable N)

79/7/14

(14)

100/0/0

(9)

100/0/0

(3)

*≥1 node of ≥5 cm diameter

CAL101 (GS-1101)+

RTX 375 x8 weekly doses+

Benda 90mg/m² J1J2+

R-Benda

No overlaping toxOngoin: G-FO


• Len+CAL101: effets immunomodulateurs de Len

médiés par p110δ : inhibition !

• Len+flavopiridol: n=30, 1-10 lignes, 40% flu-ref,

60% bulky>5cm, MTD non atteinte (Len>5mg)

• Len 10mg+RTX 4 wk puis 1x/mois 12 mois: 59 pts,

FCR/CFAR (88%), 0RR/CR 66/10%, del17: 53/13%

mTTFT 25mo

OS 2y: 83%

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• Navitoclax 250mg+FCR (n=5)/BR (n=28): DLT 1/5,

ORR/CR NBR: 83/37% (n=16)

• Obatoclax 10-14-20mg/m² IV J1=J21+ FR: 1 DLT

– n=13, 1 del17, 5 del11q

– ORR/CR: 85/15% (TDM TAP: 54%/0%)

– mTTP: 20 mois

Conclusions

• Cibler les patients recevant les traitements ciblés

• Associations ++

• Favoriser recherche translationelle

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