Phase II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of the Oral Neurokinin-1 Receptor Antagonist Casopitant

(GW679769) Administered with Ondansetron for the Prevention of Postoperative and Postdischarge Nausea

and Vomiting in High-risk PatientsNeil K. Singla, M.D.,* Sonia K. Singla, D.O.,† Frances Chung, F.R.C.P.C.,‡

Demetrios J. Kutsogiannis, M.D., M.H.S., F.R.C.P.C.,§ Linda Blackburn, R.N., M.S.,Stephen R. Lane, M.Sc.,** Jeremey Levin, M.D., Ph.D.,†† Brendan Johnson, Ph.D.,‡‡

Joseph V. Pergolizzi, Jr., M.D.#

ANESTHESIOLOGY Juillet 2010

Le 10/02/2011NOUGUE Hélène

Auteurs Neil K. Singla, M.D, chief executive officer et Sonia K.

Singla, chief operating officer font partis de la Lotus clinical research incorporated de l’hôpital de Huntington à Pasadena en Californie.

Neil K.Singla dans PubMed : 5 articles d’études thérapeutiques (3 sur la thrombine recombinante dans les hémorragie chirurgicale et un sur l’utilisation des cox2).

Frances Chung et Demetrios J. Kutsogiannis sont des professeurs d’universités américaine et canadienne.

Les cinq derniers auteurs travaillent pour l(industrie pharmaceutique

Contexte : les NVPO

30% des patients de chirurgie 80% dans certains groupes à risque Plainte la plus fréquente des patients, devant la douleur

post-opératoire Conséquences :

› déséquilibre hydro-électrolytiques› déhiscence de la plaie,› risque d’inhalation,› durée d’hospitalisation en SSPI augmentée,› inconfort du patient› Surcout financier

But principal de l’étude Etude de phase 2

› Innocuité, › Efficacité› Pharmacocinétique

casopitant PO+ ondansetron IV› prévention des NVPO › chez des patients à haut risque de NVPO

dose optimale de casopitant oral dans les 24 premières heures.

Matériels et méthodes

randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo internationale multicentrique Avis favorable du comité d’éthique

Population étudiée

Critères d’inclusion : - Femmes en pré ou péri-ménopause- De 18 à 55 ans- Antécédents de NVPO/ mal des transports- Devant subir une laparoscopie ou laparotomie gynécologique ou une cholécystectomie par laparoscopie.

Design de l’étude

5 bras : distribution au hasard 4mg ondansetron iv + 0mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 50mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 100mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 150mg casopitant po 0mg ondansetron iv + 150mg casopitant po (ce

bras est inclus dans l’analyse de sécurité et pas dans l’analyse d’efficacité)

Design de l’étude

Casopitant ou placebo 60 minutes avant l’induction par voie orale

Ondansetron immédiatement après l’induction par voie iv

AG avec intubation.

Design de l’étude Prémédication obligatoire par midazolam ou

témazépam Induction par Propofol, entretien par Desflurane ou

Sévoflurane. Protoxyde d’azote autorisé jusqu’à 30% Curares laissés au choix Décurarisation par prostigmine et glycopyrrolate. Analgésie per-opératoire : fentanyl ou rémifentanyl ou

morphine. Analgésie post-opératoire laissée au choix du

prescripteur.

Critère de jugement principalRéponse complète

l’absence de nausée Absence de vomissement Absence d’une thérapie de secours Pas de retrait de l’étude durant les premières

24h après chirurgie.

Critères de jugement secondaires

réponse complète par tranche de 24h (jusqu’à 120h) nausée à 2, 6 et 24h nausée par tranche de 24h (jusqu’à 120h) Le moment du premier épisode émétique Premier administration d’un traitement de secours vomissements par tranche de 24h (jusqu’à 120h)

Critères de jugements secondaires

protection complète ( nausées<3 sur échelle de Likert) par tranche de 24h (jusqu’à 120h)

réponse complète par tranche de 24h (avec nausées< 1 et jusqu’à 120h)

Sécurité du casopitant Durée du réveil et durée avant la sortie

Etude statistique

Etude en intention de traiter casopitant 150mg seul utilisé pour les critères de

sécurité. Utilisation du test de tendance de Cochran-Armitage Calcul de l’effectif

› alpha à 5%,› beta à 10% › différence d’efficacité de 20% entre les doses les plus

élevées et les plus basses. Analyse en courbes de survie (Kaplan Meier)

Résultats

702 patients › 4 groupes de 140 › groupe casopitant seul : 142

53 centres dans 6 pays

Caractéristiques démographiques et facteurs de risques

Raisons de retrait de l’étude

Résultats d’efficacité Réponse complète

0-24h0-48h

0

10

20

30

40

50

60

70

40

37.9

59.3

55.7

62.160

60.7

57.1

CAS 0 + OND 4 n=140

CAS 50 + OND 4 n=140

CAS 100 + OND 4 n=140

CAS 150 + OND 4 n=140

0-24h0-48h

0

5

10

15

20

25

30

3528.6

32.9

9.3 12.9

4.3 6.47.1 8.6

CAS 0 + OND 4

CAS 50 + OND 4

CAS 100 + OND 4

CAS 150 + OND 4

Episode émétique

Episodes de nausées

0-24h0-48h

0

10

20

30

40

50

60

70

8067.1 70.770.5 72.9

63.8 67.166.4 68.6

CAS0 + OND4

CAS50 + OND4

CAS100 + OND4

CAS150 + OND4

Intensité des nausées

CAS0 + OND 4

CAS50 + OND 4

CAS100 + OND 4

CAS 150+ OND4

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

23.634.3 36.6 30.7

15.7

24.3 22.922.1

60.7

41.4 38.647.1

Series4 >6

3 à 5

Le moment du premier épisode émétique

Premier administration d’un traitement de secours

Sécurité

Les critères secondaires

Pas de différence entre le temps de réveil et la sortie des patients entre les cinq bras.

Discussion

Les auteurs ont réussi à prouver que l’association du casopitant per os en prémédication associé à l’ondansetron chez les patients à risque élevé améliore la prévention des NVPO (59-62% versus 40% avec p=0.0006)

Discussion

Phase I : Choix des doses fondé sur l’hypothèse que le casopitant est efficace s’il bloque les récepteurs NK-1 dans le striatum a plus de 95% à 24h de la prise orale (calcul d’après TEP-scan)

Site d’action a une autre localisation : noyau du tractus solitaire dans TC (pas vu au TEP-scan)

Discussion

Pas de différence significative sur les nausées et nausées importantes (>6) entre les groupes

Mais une analyse post-hoc suggère que les patients des groupes de traitement combiné ont tendance à avoir des nausées plutôt de faibles à modérés alors que le groupe ondansetron seul avait plus de nausées sévères.

Discussion

Pas de dose minimale établie dans cette étude car les trois bras avec casopitant avait la même efficacité.

Les auteurs suggèrent que le quartile inférieur des patients ayant reçu du casopitant était plus à risque de demander un médicament de secours.

Ils déduisent de cette observation que des doses plus faibles ne garantiraient pas une réponse complète.

Limites de l’étude d’après les auteurs

Un bras placebo dans lequel aucun médicament anti-émétique n’est utilisé serait utile car l’incidence de base des NVPO dans la population n’est pas connu.

Vu la rareté des NVPO après 24h, il n’est pas possible avec cette étude de formuler des conclusions sur l’effet du casopitant à plus de 24h

Pas de dose minimale véritablement établie

Conclusion

L’efficacité et la tolérance du casopitant en association avec l’ondansetron pour la prévention des NVPO ont été prouvées sans différence significative entre les trois groupes 50; 100; 150mg de casopitant.

Le choix de la dose de casopitant pour le développement ultérieur du médicament : 50mg.

Commentaires

Qualité méthodologique

Rigueur statistique

Commentaires Conflit d’intérêt :- Financement par GlaxoSmithKline (GSK) et Endo Pharmaceuticals (spécialisé dans les antalgiques)- 5 des 9 auteurs travaillent pour GSK

Pourquoi cette association avec ondansetron?- GSK commercialise l’ondansetron

Incertitude pour la détermination de la dose optimale :

- Hypothèse mécanisme moléculaire

Commentaires

But de l’étude non réalisé : pas de dose minimale établie

Choix de la population étudiée› à fort risque de NVPO› Effet plus marqué du médicament .

Faut-il s’intéresser aux AR-NK1 en

France?

Recommandations prévention NVPO en FranceSFAR 2007

Score Apfel : facteurs de risque indépendants de NVPOSexe féminin (OR : 3)Non fumeur (OR :2)Antécédent de NVPO/antécédent de mal des transportsUtilisation de morphiniques post-opératoires (OR :2)

A moindre influence : utilisation halogénés et de protoxyde d’azote

Recommandations prévention NVPO en France

Score d’Apfel

0 point : <10% 1 point : 21% 2 points : 39% 3 points : 61% 4 points : 79%

Recommandations prévention NVPO en France

AR-5HT3=sétrons : - en fin d’intervention chez les patients à risque

- dans le cadre de l’approche multimodale des NVPO - traitement curatif de première intention des NVPO.

Recommandations prévention NVPO en France

La dexaméthasone : - la prévention des NVPO des patients à risque- chez les patients à risque élevé, l’association à un AR-5HT3 et/ou dropéridol.- administrée en peropératoire et pas suffisante pour se substituer au dropéridol dans la prévention NVPO induits par PCA morphine.- pas d’utilisation seule dans le traitement curatif de NVPO.

Recommandations prévention NVPO en France

Le dropéridol =neuroleptique - Utilisé dans la prophylaxie des NVPO chez les

patients à risque et pour le traitement des NVPO. - Chez les patients à haut risque, l’association à un AR-

5HT3 et/ou à la dexaméthasone - Utilisé dans la prévention des nausées-

vomissements induits par la morphine administrée en PCA

Les antagonistes sélectifs des récepteurs de la neurokinine 1

La substance P - agoniste préférentiel du récepteur de la neurokinine 1 (NK1)- un des nombreux neurotransmetteurs des voies

émétisantes- rôle central dans le mécanisme des N/V en réponse

aux stimuli centraux et périphériques- Antagonistes ont une activité antiémétique

Les antagonistes sélectifs des récepteurs de la neurokinine 1

SFAR 2007 NVPO EMEND®/APREPITANT : 40 mg per os administré 1 à 3 heures avant l’intervention chez

les patients de plus de 18 ans en prévention des NVPO mais non commericalisé

Une étude contrôlée et une analyse post hoc ont montré que l’aprepitant possède une action plus favorable que l’ondansétron 4mg IV sur les NPO.

Seule AMM en France, prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse. Prix pour 3 jours post-chimio : 21euros en intra hospitalier et 75 euros en extra

Annexes

Prise en charge des nausées et vomissements postopératoires Conférence d’experts - Texte court présenté au congrès de la Sfar en septembre 2007

The role of neurokinin-1 receptor antagonists for the management of postoperative nausea and vomiting. Apfel CC, Malhora A, Leslie JB, Curr Opin Anaesthesiol. 2008 Aug;21(4):427-32