Mutations bi-alléliques du gène PRRT2 : variabilité phénotypique chez 4 patients
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Mutations bi-alléliques du gène PRRT2 : variabilité phénotypique
chez 4 patients
A Roubertie, M Delcourt, J Mancini, M Milh, V Humbertclaude, V Navarro, C Korff, E Roze, V Des Portes,
P Szepetowski, J Rochette, F Riant, B Echenne
Proline-rich transmembrane protein 2
• Exprimée dans SNC, notamment cortex,
cervelet, hippocampe
• Protéine transmembranaire
• Interagit avec SNPA25, protéine du
complexe SNARE
• Impliquée dans l’exocytose
PRRT2: PKD/IC
Convulsion infantiles:
• 1ere année de vie
• Crises focales sans fièvre
• Disparition avant 2 ans
Bruno et al, Neurology 2004
PKD, critères de Bruno:
• Facteur déclenchant kinésigénique
• Épisodes brefs (1 min)
• Pas de perte de connaissance ni douleur
• Pas d’autre cause organique ni anomalie ex. neurologique
• Amélioration des crises avec phénytoïne ou carbamazépine
• Age de début entre 1 et 20 ans si pas d’histoire familiale
89%patients PKD familial90% patients ICCA
50% PKD sporadique
Migraine hémiplégique (MH)
Mutations hétérozygotes du gène PRRT2
Mutation PRRT250 à 90%
BIFC +/_PKD
Ataxie épisodique (AE)
Crises généraliséesTorticolis paroxystique
Migraine avec/sans aura
PNKD, PED
Mutation dans exon 2 ou 3> 50% mutation c.649dupC/p.Arg217ProfsX8
Patient 1
• Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin)
3m 18m 25 m 19 a
DPK-DPNK
• Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin)
• DPK + DNPK :
• précoces,
• fréquentes jusqu’à 10/J
• malgré carbamazépine +phénytoïne
• Difficultés scolaires, THADA
• Tremblement d’attitude et d’intention sans signe cérébelleux
3m 18m 25 m 19 a
DPK-DPNK
Patient 1
+/M
+/M
*M/M
+/M
Mutation homoz c.647dupC
Patient 1
* *
*
*
*
• 6m: état de mal épileptique généralisé
• 6 épisodes d’ataxie durant 3 semaines
• DPNK:
• accès de 30s à 5 min, parfois séries de 30 min, améliorés par carbamazépine
• accès subintrants durant 24h lors d’arrêt carbamazépine
• Troubles de la coordination, pas de sdr cérébelleux
• Difficultés d’apprentissage, troubles attention (QIV 72, QIP 82)
• Mutation: c.649dupC/del PRRT2
6m 18m 4a 6a 11a
Ataxie episodique
DPNK
MH
15a
M/M
+/+ +/+
Patient 2
Patient 2
Patient 3
• 3 m: état de mal épileptique focal
• 18 m à 3 a: DPNK pluriquotidiennes
• A 6 et 9a: 2 épisodes de céphalées avec ataxie et mouvements anormaux
durant plusieurs jours
• A partir de 7 a tics
• Déficience mentale, ne sait pas lire
• Mutation c.649dupC homoz
3m 18m 3a 6a 13 a
DPNK
9a7a
Tics
13
+/M
M/M
+/M
+/+Mutation c.647dupC homoz
Patient 3
• 18 mois: récidive de crises focales /jour contrôlées par carbamazépine, puis 1x/an
• DPNK pluriquotidiennes 10-45 min débutant par phénomène visuel persistance de crises quotidiennes brèves sous carbamazépine
• Migraine avec aura visuelle
• A 7, 13 et 21 ans: 3 épisodes de mouvements anormaux avec chorée, rigidité, ataxie, dyarthire troubles de la déglutition durant plusieurs jours
• Syndrome dépressif
• c.647dupC
3m 18m 7 a 13 a
DPNK
21a
M avec aura
26a
M/M
Patient 4
Patients avec mutations homozygotes PRRT2
• 2 membres de la même fratrie avec c.649dupC homoz (Labate,
2012)
• Convulsions infantiles, DPK, ataxie épisodique, déficience mentale
• Convulsions infantiles, DPK, absences, déficience mentale
• 1 patient hétérozygote composite (Liu, 2012)
• crises épileptiques infantiles, DNPK
Nos 4 patients homozygotes
• Association d’au moins 3 formes différentes de troubles neurologiques paroxystiques
• Epilepsie:sévérité des manifestations• Épilepsie difficile à équilibrer (2 patients)• Persitence des crises au delà de 1 an (2 patients)
• Sévérité des accès de de dyskinésies• Association de DPK et DPNK• Début précoce < 3 ans (2 pts)• Crises prolongées• Réponses partielle à la carbamazépine (3 patients)
• Accès d’’ataxie sévères • Crises mixant ataxie et mouvements anormaux (3 pts)
Nos 4 patients homozygotes
Signes neurologiques chroniques • troubles cognitifs, difficultés d’apprentissage• Pas de signe cérébelleux• Anomalies IRM (3pts)
•Mutation homozygote (A214fs ) identifiée dans une famille avec déficience mentale non syndromique (Najmabadi, 2011)
Mutations PRRT2
• Spectre phénotypique plus large
• Phénotype plus sévère