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MÉTHODE D’IMPUTABILITÉFRANÇAISE

Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance

Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du MarocDr. Benjelloun Rajae

METHODE FRANCAISE

La méthode officielle Française est d’utilisation obligatoire en France

Elaborée en 1978 par J. Dangoumou, J.C. Evreux et J.Jouglard

Réactualisée en 1985 par B. Bégaud, J.C. Evreux; J. Jouglard et Lagier

PRINCIPES DE LA METHODE

Envisage séparément :

L ’imputabilité intrinsèque

L ’imputabilité extrinsèque

L’IMPUTABILITE INTRINSEQUE

A partir des données de l’observation du patiento Établit la relation de cause à effet entre chaque

médicament pris par un malade donné et la survenue d’un événement clinique ou para clinique déterminé

o Doit être établie de manière indépendante pour chaque médicament pris par le malade avant la survenue de l’événement

o n’est pas influencée par le degré d’imputabilité des médicaments associés

L ’IMPUTABILITE INTRINSEQUE

Repose sur sept critères répartis en deux groupes:

critères chronologiques (3)

critères sémiologiques (4)

LES CRITERES CHRONOLOGIQUES (C)

1. Délai de survenue Evénement Indésirable par

rapport à la prise du médicament

2. Evolution de l’événement indésirable après

arrêt du médicament

3. Ré administration du médicament

DÉLAI DE SURVENUE DE L’ÉVÉNEMENT (scores)

Très suggestif: ex: choc anaphylactique après quelques minutes

Incompatible: délai insuffisant pour que l’événement apparaisse ; événement apparu avant prise médicament

Compatible: autres cas


D E L A I D E S U R V E N U E

Très suggestif Compatible Incompatible

Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)

EVOLUTION

- Suggestive

- Non concluante

- Non suggestive

C3 C3 C1

C3 C2 C1

C1 C1 C1

C3 C2 C1

C3 C1 C1

C1 C1 C0

C0

C0

C0

ÉVOLUTION DE L’ÉVÉNEMENT APRÈS L’ARRÊT DU MÉDICAMENT

(DÉCHALLENGE)

Evolution Suggestive

Evolution Non concluante

Evolution Non suggestive

Evolution Suggestive

Régression de l ’événement à l’arrêt du médicament

Evolution Non concluante

lorsqu'il n'est pas établi de relation entre la régression de l'événement et l'arrêt du traitement (régression retardée par rapport à l’arrêt)ou provoquée par un traitement symptomatique non spécifique réputé efficace sur ces troubles, ou évolution inconnue, ou recul insuffisantou lésions de type irréversibleou médicament non arrêtéOu Survenue d’un décès

Evolution Non suggestive

allant à l’encontre du rôle du médicament

absence de régression d ’un événement de type réversible (cytolyse hépatique ne régresse pas après un délai de 30 jours )

ou régression complète malgré la poursuite du médicament





EVOLUTION

- Suggestive

- Non concluante

- Non suggestive

C3 C3 C1

C3 C2 C1

C1 C1 C1

C3 C2 C1

C3 C1 C1

C1 C1 C0

C0

C0

C0

INFLUENCE D’UNE ÉVENTUELLE RÉEXPOSITION AU MÉDICAMENT

(RECHALLENGE)

R+ : réadministration positive, l ’événement récidive,

R0 : réadministration non faite ou non évaluable

R- : réadministration négative, l ’événement ne récidive pas





EVOLUTION

- Suggestive

- Non concluante

- Non suggestive

C3 C3 C1

C3 C2 C1

C1 C1 C1

C3 C2 C1

C3 C1 C1

C1 C1 C0

C0

C0

C0





EVOLUTION

- Suggestive

- Non concluante

- Non suggestive

C3 C3 C1

C3 C2 C1

C1 C1 C1

C3 C2 C1

C3 C1 C1

C1 C1 C0

C0

C0

C0

C3 : Chronologie vraisemblable C2 : Chronologie plausible C1 : Chronologie douteuse C0 : Chronologie incompatible

CRITERES SEMIOLOGIQUES (S)

1. Existence ou non d’une explication pharmacologique (mécanisme d ’action)

2. Autres explications possibles (diagnostics différentiels)

3. Existence d’examen de laboratoire ou d’explorations spécifiques prouvant la cause médicamenteuse

4. Facteurs favorisants

LES CRITERES SEMIOLOGIQUES (S)

S E M I O L O G I E

Evocatrice du rôle du médicament ou facteurs

favorisants Autres situations

TEST SPECIFIQUE L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L(-)

Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1 CAUSE NON MEDICAMENTEUSE Possible (ou non

recherchée) S3 S2 S1 S3 S1 S1


S E M I O L O G I E




Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1

CAUSE NON MEDICAMENTEUSE Possible (ou non



S E M I O L O G I E






S3 : Sémiologie vraisemblable

S2 : Sémiologie plausible S1 : Sémiologie douteuse

SCORE D’IMPUTABILITE INTRINSEQUE

Les résultats des 2 tables de décision

précédentes servent d’entrée à une troisième

table finale qui donne l’imputabilité intrinsèque

avec 5 scores possibles de I0 à I4.

IMPUTABILITE INTRINSEQUE (I)

SEMIOLOGIE

S1 S2 S3

CH

RO

NO

LO

GIE

C0

C1

C2

C3

I0 I0 I0

I1 I1 I3 I1 I2 I3 I3 I3 I4

L'association des critères chronologiques et sémiologiques permet de déterminer le score d'imputabilité intrinsèque I : - I4 : imputabilité très vraisemblable - I3 : imputabilité vraisemblable - I2 : imputabilité plausible - I1 : imputabilité douteuse - I0 : imputabilité incompatible

IMPUTABILITE EXTRINSEQUE

B3: Effet notoire:Dictionnaire des médicamentsVidal, MartindaleMeyler’s Side Effect

B2 : Effet non notoire dans les documents usuels, publié 1 ou 2 fois avec une séméiologie relativement différente ou rapporté avec un médicament voisin

B1 : Effet non décrit conformément aux définitions de B3 ou de B2 dans les ouvrages nommément pour qualifier B3

B0 : Effet paraissant tout à fait nouveau après une recherche exhaustive

ÉTUDE DE CAS

CAS CLINIQUE

Jeune fille de 18 ans, traitée par Primpéran® pour vomissements isolés.

2 heures après la prise, elle présente des mouvements rotatoires de la tête avec protrusion de la langue.

Elle consulte aux urgences

Le médecin évoque une dyskinésie aigue facialeinduite par le Primpéran®

Traitement correcteur instauré: ArtaneÉvolution : Favorable

PRIMPERAN: Métoclopramide

Propriétés

Anti émétique, stimulant motricité digestive ( Neuroleptique masqué)

antagoniste des récepteurs dopaminergiques

(La dopamine ayant un effet émétique et inhibiteur de la motricitédigestive),

DYSKINÉSIES AIGUËS INDUITES PAR LES NEUROLEPTIQUES

Manifestations très précoces des premières heures ou des premiers jours de traitement, caractérisées par des spasmes musculaires intermittents, touchant surtout la face et le cou: torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos

MÉCANISME DES DYSKINÉSIES AIGUËS INDUITES PAR LES NEUROLEPTIQUES

ET CATMécanisme pharmacologique :

Ces manifestations sont liées au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 du striatum

Traitement correcteur :Elles sont traitées par des antiparkinsoniens de type anticholinergique comme le trihexyphénidyle (ARTANE*).

Chez l’enfant, on préconise le valium pour éviter une intoxications par les anticholinergiques

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS ÀÉVOQUER DEVANT LA SYMPTOMATOLOGIE

Tics

Dyskinésie en rapport avec un Syndrome extrapyramidal: processus tumoral ou traumatisme

Maladie de parkinson

IMPUTABILITÉ DU CAS




EVOLUTION

- Suggestive

- Non concluante

- Non suggestive

C3 C3 C1

C3 C2 C1

C1 C1 C1

C3 C2 C1

C3 C1 C1

C1 C1 C0

C0

C0

C0

- Délai apparition est compatible - Evolution est suggestive - Pas de réadministration

C2 : Chronologie plausible



S E M I O L O G I E




Absente S3 S3 S1 S3 S2 S1

CAUSE NON MEDICAMENTEUSE Possible (ou non


Les symptômes sont évocateurs du rôle du médicament : mécanisme pharmacologique (blocage des récepteurs dopaminergiques) Autres étiologies non éliminées Absence d’examen fiable prouvant la causalité médicamenteuse

S2 : Sémiologie plausible

TABLE DE DECISION DE L ’IMPUTABILITE INTRINSEQUE

(I)SEMIOLOGIE

S1 S2 S3

CH

RO

NO

LO

GIE

C0

C1

C2

C3

I0 I0 I0

I1 I1 I3 I1 I2 I3 I3 I3 I4

I2 : imputabilité intrinsèque plausible

IMPUTABILITÉ EXTRINSÉQUE

B3: décrite dans les ouvrages de base

OBSERVATION 2

Patiente âgée de 45 ans traitée par Diflucan®(fluconazole)150mg/semaine pour onychomycose unguéale;

2 mois après le début du traitement , elle présente une élévation des SGPT à 150 UI/L (3 x la Nle)

Le médicament est arrêté

Aucun traitement correcteur n’a été administré

Bilan étiologique de l’atteinte hépatique: marqueurs viraux négatifs, échographie hépato biliaire normale, Absence d’Auto anti corps

20 jours après l’arrêt du traitement, un contrôle des transaminases retrouve SGPT = 70 UI/l

Le contrôle des SGPT après 1 mois et demi , retrouve un taux normal

ÉTUDE DE CAS

FLUCONAZOLE

dérivé de l'imidazole propriétés : antifongique

EXAMENS À EFFECTUER POUR ÉTAYER LES DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

Recherche des marqueurs sériques d’une infection viralerécente

-Virus A: Ig M anti HVA-Virus B: Ig M anti HBc-Virus C: Anti HCV à refaire après 2 à 4 mois -CMVirus , EBVirus

Echographie Hépato biliaire (obstacle voies biliaires)Recherche d’auto-anticorps : antinucléaires,anti –ADN, antimuscles lisses (hépatite chronique active auto- immune)

IMPUTABILITÉ DU CAS




EVOLUTION

- Suggestive

- Non concluante

- Non suggestive

C3 C3 C1

C3 C2 C1

C1 C1 C1

C3 C2 C1

C3 C1 C1

C1 C1 C0

C0

C0

C0

- Délai apparition est compatible - Evolution est suggestive - Pas de réadministration

C2 : Chronologie plausible


S E M I O L O G I E






Les symptômes sont évocateurs du rôle du médicament : mécanisme pharmacologique (blocage des récepteurs dopaminergiques) Autres étiologies non éliminées Absence d’examen fiable prouvant la causalité médicamenteuse

S3 : Sémiologie VRAISEMBLABLE


TABLE DE DECISION DE L ’IMPUTABILITE INTRINSEQUE (I)

SEMIOLOGIE

S1 S2 S3

CH

RO

NO

LO

GIE

C0

C1

C2

C3

I0 I0 I0

I1 I1 I3 I1 I2 I3 I3 I3 I4

Score d’Imputabilité Intrinséque (I2) : Plausible

IMPUTABILITÉ EXTRINSÉQUE

B3: décrite dans les ouvrages de base

TOXICITÉ HÉPATIQUE DU FLUCONAZOLE

Décrite chez 35% à 45 % des patients traités

Élévation des transaminases peut être transitoire mais généralement elle se corrige après arrêt du traitement

Mécanisme: Pharmacologique car effet dose dépendant, des cas d’atteintes hépatiques sévères associées à des taux sériques élevés de Fluconazole ont été décrits

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