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  • MONOGRAPHIE DE PRODUIT

    INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES

    MDICAMENTS

    PrACTONELMD

    Comprims de risdronate sodique (sous forme hmi-pentahydrate) USP

    5 mg, 30 mg, 35 mg, et 150 mg

    PrACTONEL DRMD

    Comprims de risdronate sodique (sous forme hmi-pentahydrate) action retarde

    35 mg

    Bisphosphonates

    Allergan Pharma Co.

    Markham, Ontario

    L6G 0B5

    Date de rvision :

    3 aot 2017

    Numro de contrle de la prsentation : 205107

  • 2

    Table des matires Page

    PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT 3

    RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT 3

    INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE 3

    CONTRE-INDICATIONS 5

    MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS 5

    EFFETS INDSIRABLES 8

    INTERACTIONS MDICAMENTEUSES 15

    POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 19

    SURDOSAGE 21

    MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE 22

    ENTREPOSAGE ET STABILIT 29

    FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 29

    PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES 31

    RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES 31

    ESSAIS CLINIQUES 32

    PHARMACOLOGIE DTAILLE 49

    TOXICOLOGIE 50

    RFRENCES 53

    RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MDICAMENT 56

    RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MDICAMENT 62

  • 3

    ACTONELMD Comprims de risdronate sodique (sous forme hmi-pentahydrate) USP

    5 mg, 30 mg, 35 mg, et 150 mg

    ACTONEL DRMD Comprims de risdronate sodique (sous forme hmi-pentahydrate) action retarde

    35 mg

    PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL

    DE LA SANT

    RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

    Voie

    dadministration

    Forme posologique

    et concentration

    Ingrdients non mdicamenteux

    cliniquement importants

    Orale ACTONEL : comprim pellicul

    de 5 mg, 30 mg, 35 mg et 150 mg

    Lactose monohydrat

    (5 mg, 30 mg et 35 mg)

    Orale ACTONEL DR : comprim

    gastrorsistant action retarde

    de 35 mg

    dtate disodique (EDTA)

    Pour obtenir une liste complte, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION

    ET CONDITIONNEMENT.

    INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

    ACTONEL (risdronate sodique sous forme hmi-pentahydrate) est indiqu dans :

    le traitement et la prvention de lostoporose chez les femmes postmnopauses;

    le traitement de lostoporose chez les hommes, dans le but daugmenter la densit

    minrale osseuse;

    le traitement et la prvention de lostoporose induite par les glucocorticodes chez les

    hommes et les femmes;

    le traitement de la maladie osseuse de Paget.

    ACTONEL DR (risdronate sodique sous forme hmi-pentahydrate) est indiqu dans :

    le traitement de lostoporose chez les femmes postmnopauses.

  • 4

    Ostoporose postmnopausique : Dans le traitement de lostoporose chez les femmes

    postmnopauses et exposes un risque de fracture, ACTONEL et ACTONEL DR prviennent

    les fractures ostoporotiques vertbrales et non vertbrales (de fragilisation) et accroissent la

    densit minrale osseuse (DMO) tous les points du squelette mesurs qui sont dimportance

    clinique en cas de fractures ostoporotiques, y compris la colonne vertbrale, la hanche et

    le poignet.

    Lostoporose peut tre confirme par la prsence ou des antcdents de fractures ostoporotiques,

    ou par la dcouverte dune faible masse osseuse (p. ex., au moins 2 carts-types [.-T.] en dessous

    de la moyenne prmnopausique).

    Pour la prvention de lostoporose chez les patientes postmnopauses risque de souffrir

    dostoporose, ACTONEL maintient ou accrot la DMO aux points dimportance clinique.

    Lemploi dACTONEL peut tre envisag chez les femmes postmnopauses susceptibles de

    souffrir dostoporose et chez lesquelles le but clinique est de maintenir la masse osseuse et de

    rduire le risque de fracture.

    Les facteurs tels que les antcdents familiaux dostoporose (particulirement les antcdents

    maternels), lge, une fracture antrieure, le tabagisme, une DMO modrment faible, un taux

    lev de renouvellement osseux, une faible ossature, la race blanche ou asiatique et une

    mnopause prcoce sont associs un risque accru dostoporose et de fracture.

    Restrictions demploi importantes : La dure optimale du traitement na pas t tablie. Il faut

    rvaluer priodiquement la ncessit du traitement continu (voir POSOLOGIE ET

    ADMINISTRATION).

    Maladie osseuse de Paget : Lemploi dACTONEL est indiqu chez les personnes atteintes de

    la maladie osseuse de Paget (osteitis deformans) dont le taux de phosphatases alcalines est au

    moins 2 fois plus lev que la limite suprieure de la normale, ou qui prsentent des symptmes

    ou des risques de complications futures associes leur maladie, en vue dobtenir une rmission

    (retour la normale du taux srique de phosphatases alcalines).

    Griatrie : Dans les tudes portant sur le traitement de lostoporose postmnopausique par

    ACTONEL et ACTONEL DR, de 26 46 % des patientes taient ges entre 65 et 75 ans et de

    10 23 % avaient plus de 75 ans. Lors de ces tudes, on na observ aucune diffrence globale

    quant lefficacit ou linnocuit entre les personnes ges et les sujets plus jeunes (< 65 ans;

    voir ESSAIS CLINIQUES).

    Pdiatrie : Linnocuit et lefficacit chez lenfant et ladolescent en pleine croissance nont pas

    t tablies.

  • 5

    CONTRE-INDICATIONS

    Les patients qui prsentent une hypersensibilit ce mdicament ou lun des ingrdients de la formulation de ce dernier. Pour obtenir une liste complte, veuillez

    consulter la section Formes posologiques, Composition et Conditionnement.

    Hypocalcmie (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Gnralits).

    MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS

    Gnralits

    Lhypocalcmie et les autres troubles du mtabolisme osseux et minral doivent tre traits

    efficacement avant linstauration dun traitement par ACTONEL (risdronate sodique).

    Il est important pour tous les patients, surtout ceux atteints de la maladie osseuse de Paget dont le

    renouvellement osseux est significativement lev, de prendre suffisamment de calcium et de

    vitamine D (voir INTERACTIONS MDICAMENTEUSES). Les comprims dACTONEL DR

    action retarde sont formuls de manire librer le risdronate dans lintestin grle, ce qui lui

    permet dtre absorb efficacement lorsquil est pris au mme moment que le djeuner. Les

    autres prparations dACTONEL doivent tre prises jeun, au moins 30 minutes avant dingrer

    le premier aliment de la journe. Pour cette raison, ACTONEL 35 mg ne doit pas tre substitu

    par ACTONEL DR 35 mg. Des directives posologiques compltes (voir POSOLOGIE ET

    ADMINISTRATION) sont donnes plus loin pour vous permettre dadministrer correctement

    chacune des formes dACTONEL.

    Gastro-intestinal

    Les bisphosphonates peuvent causer des troubles des voies digestives suprieures comme la

    dysphagie, lsophagite, lulcre de lsophage et lulcre gastrique (voir EFFETS

    INDSIRABLES). Comme ladministration de certains bisphosphonates a t associe des

    sophagites et des ulcres de lsophage, les patients doivent prendre ACTONEL et

    ACTONEL DR en position verticale (c.--d. assis ou debout) avec suffisamment deau ordinaire

    ( 120 ml), pour faciliter le passage dans lestomac et rduire au minimum le risque de telles

    ractions. Les patients ne doivent pas sallonger pendant au moins 30 minutes aprs avoir pris le

    mdicament. Les professionnels de la sant doivent particulirement faire preuve de vigilance et

    souligner limportance des recommandations posologiques aux patients ayant des antcdents de

    troubles sophagiens (p. ex., inflammation, rtrcissement, ulcre ou troubles de la motilit).

    Musculosquelettique

    Lostoncrose de la mchoire : Les rapports de pharmacovigilance indiquent des cas

    dostoncrose de la mchoire chez des patients traits par des bisphosphonates oraux et

    intraveineux, y compris, mais sans sy limiter, chez des patients atteints de cancer recevant un

    traitement ou chez des patients ayant reu un traitement dentaire effractif, comme un traitement

    de canal ou lextraction dune dent (voir EFFETS INDSIRABLES, Effets indsirables du

    mdicament survenus lors de la surveillance postcommercialisation).

  • 6

    Avant un traitement par ACTONEL ou par ACTONEL DR, le patient doit subir un examen

    dentaire de routine. Les patients qui prsentent des facteurs de risque (p. ex., cancer,

    immunosuppression, chimiothrapie, traitement par des inhibiteurs de langiogense ou des

    corticostrodes, radiothrapie de la tte et du cou, mauvaise hygine buccodentaire et diabte)

    doivent subir un examen dentaire et recevoir des soins dentaires prventifs appropris avant que

    commence le traitement par ACTONEL ou par ACTONEL DR.

    Pendant un traitement par le risdronate sodique, le patient doit conserver une bonne hygine

    buccodentaire, aller rgulirement chez le dentiste et signaler sans tarder tout symptme

    buccodentaire. Il doit galement, dans la mesure du possible, viter toute intervention dentaire

    effractive, mais continuer de se faire nettoyer les dents rgulirement et garder une bonne

    hygine buccodentaire. Pour les patients ncessitant une chirurgie dentaire, il nexiste aucune

    donne laissant penser que linterruption du traitement par le bisphosphonate avant lintervention

    rduit le risque dostoncrose de la mchoire. En cas dostoncrose de la mchoire chez un

    patient prenant du bisphosphonate, une chirurgie de la rgion atteinte peut aggraver son tat.

    Le jugement clinique du mdecin traitant doit guider la prise en charge des patients qui doivent

    subir une chirurgie dentaire et tenir compte dune valuation des risques et des avantages pour

    chacun des patients.

    Les lments suivant devraient tre pris en compte lors de lvaluation du risque quun patient

    dveloppe une ostoncrose de la mchoire :

    Puissance des mdicaments qui inhibent la rsorption osseuse (risque plus lev pour les composs trs puissants);

    Voie dadministration (un risque plus lev existe dans le cas dune administration parentrale);

    Dose cumulative de medicament contre la rsorption osseuse;

    Maladies concomitantes (p. ex., anmie, coagulopathies) et tabagisme;

    Maladie parodontale, dentiers ou prothses dentaires mal ajusts, antcdents de maladies dentaires.

    Fractures fmorales sous-trochantriennes et diaphysaires atypiques : Des fractures

    atypiques du corps du fmur dites faible nergie ou attribuables un traumatisme lger ont

    t signales chez les patients traits par des bisphosphonates. Ces fractures peuvent se produire

    nimporte o dans le corps du fmur, juste au-dessous du petit trochanter jusquau-dessus de la

    saillie sus-condylienne; elles ont une orientation transversale ou oblique courte, sans signes

    probants de comminution osseuse.

    Les fractures fmorales atypiques surviennent le plus souvent aprs un lger traumatisme ou en

    labsence de traumatisme dans la rgion atteinte. Elles peuvent se produire de faon bilatrale.

    De nombreux patients signalent des douleurs prodromiques dans la rgion atteinte, qui se

    manifestent habituellement sous forme dune douleur sourde et permanente au niveau de la

    cuisse quelques semaines ou quelques mois avant la fracture complte. Il a galement t signal

    que ces fractures gurissaient mal.

  • 7

    Il faut souponner, chez tout patient ayant dj reu un traitement par un bisphosphonate qui se

    prsente avec des douleurs la cuisse ou laine, la prsence dune fracture atypique et valuer

    ltat de ces patients afin dcarter la possibilit dune fracture fmorale incomplte. Les patients

    prsentant une fracture atypique doivent galement subir une valuation pour dceler les signes

    et symptmes de fracture du membre controlatral. Larrt du traitement par les bisphosphonates

    doit tre envisag en attendant les rsultats dune valuation des risques et des bienfaits. Bien

    que le lien de cause effet nait pas t tabli, le rle des bisphosphonates ne peut tre cart.

    Douleur musculosquelettique : La surveillance postcommercialisation indique que des douleurs

    osseuses, articulaires ou musculaires graves et occasionnellement incapacitantes ont t signales

    chez des patients prenant des bisphosphonates (voir EFFETS INDSIRABLES). Le dlai

    dapparition des symptmes variait dun jour quelques mois aprs le dbut de la prise du

    mdicament. Chez la plupart des patients, les symptmes ont cess aprs larrt du mdicament.

    Chez un sous-groupe de patients, les symptmes sont rapparus lorsquon a recommenc la prise

    du mme mdicament ou dun autre bisphosphonate. Envisagez larrt du traitement si des

    symptmes graves surviennent.

    Ophtalmologique

    Des troubles oculaires, incluant une conjonctivite, une uvite, une pisclrite, une iritite et une

    sclrite, ont t signals lors du traitement par ACTONEL. Les patients prsentant dautres

    troubles oculaires quune conjonctivite non complique doivent tre adresss un

    ophtalmologiste en vue dune valuation. Si lon observe des symptmes inflammatoires

    oculaires, larrt du traitement pourrait tre ncessaire.

    Rnal

    Lemploi du risdronate sodique nest pas recommand chez les patients atteints dinsuffisance

    rnale grave (clairance de la cratinine < 30 ml/min).

    Populations particulires Pdiatrie : Linnocuit et lefficacit du risdronate sodique chez les enfants et les adolescents

    en pleine croissance nont pas t tablies.

    Femmes enceintes : Le risdronate sodique nest pas destin tre utilis pendant la grossesse.

    Il nexiste aucune tude sur lemploi du risdronate sodique chez les femmes enceintes.

    Femmes qui allaitent : Le risdronate sodique nest pas destin tre utilis chez les mres

    qui allaitent. On ignore si le risdronate est excrt dans le lait maternel chez lhumain. Le

    risdronate a t dcel chez des ratons exposs des rates en lactation pendant une priode de

    24 heures aprs ladministration de la dose, ce qui indique un faible degr de transfert dans le

    lait. Comme de nombreux mdicaments sont excrts dans le lait maternel chez lhumain et

    comme les bisphosphonates peuvent avoir des effets indsirables graves chez le nourrisson, on

    devrait soit cesser lallaitement, soit mettre fin ladministration du mdicament, en tenant

    compte de limportance du mdicament pour la mre.

    Griatrie : Dans les tudes portant sur le traitement de lostoporose par ACTONEL et

    ACTONEL DR, 26 46 % des patients taient gs de 65 75 ans et 10 23 % avaient plus de

  • 8

    75 ans. Lors de ces tudes, on na observ aucune diffrence globale quant lefficacit ou

    linnocuit entre les personnes ges et les sujets plus jeunes (< 65 ans, voir ESSAIS

    CLINIQUES).

    Surveillance et analyses de laboratoire Ostoncrose de la mchoire : Avant un traitement par ACTONEL ou par ACTONEL DR, le

    patient doit subir un examen dentaire de routine. Les patients qui prsentent des facteurs de

    risque (p. ex., cancer, immunosuppression, chimiothrapie, traitement par des inhibiteurs de

    langiogense ou par des corticostrodes, radiothrapie de la tte et du cou, mauvaise hygine

    buccodentaire et diabte) doivent subir un examen dentaire et recevoir des soins dentaires

    prventifs appropris avant que commence le traitement par ACTONEL ou par ACTONEL DR.

    Pendant un traitement par ACTONEL ou par ACTONEL DR, le patient doit aller rgulirement

    chez le dentiste.

    EFFETS INDSIRABLES

    Aperu des effets indsirables du mdicament

    Les bisphosphonates peuvent causer des troubles des voies digestives suprieures comme la

    dysphagie, lsophagite, lulcre de lsophage et lulcre gastrique. Il est donc important de

    suivre les recommandations posologiques (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

    Les douleurs musculosquelettiques, bien que rarement graves, ont constitu un effet indsirable

    frquemment signal chez les patients ayant reu ACTONEL et ACTONEL DR, quelles que

    soient lindication et la forme posologique. Lors dtudes portant sur le traitement de

    lostoporose par ACTONEL et ACTONEL DR, les effets indsirables les plus frquemment

    signals taient les douleurs abdominales, la dyspepsie et les nauses. De plus, la diarrhe tait

    leffet indsirable le plus frquemment signal avec la dose mensuelle la plus leve

    dACTONEL.

    Dans le cadre dtudes avec ACTONEL portant sur la maladie osseuse de Paget, les effets

    indsirables les plus frquemment signals taient la diarrhe, les nauses, les douleurs

    abdominales et les cphales.

    Effets indsirables du mdicament survenus au cours des essais cliniques

    Puisque les essais cliniques sont mens dans des conditions trs particulires, les taux des effets

    indsirables qui sont observs dans les essais cliniques peuvent ne pas reflter les taux observs

    en pratique et ne doivent pas tre compars aux taux observs dans le cadre des essais cliniques

    portant sur un autre mdicament. Les renseignements sur les effets indsirables dun

    mdicament qui sont tirs dessais cliniques savrent utiles pour la dtermination des

    vnements indsirables lis aux mdicaments et de leur frquence approximative.

  • 9

    Traitement et prvention de lostoporose postmnopausique : ACTONEL administr

    raison de 5 mg par jour a t tudi pendant une priode allant jusqu 3 ans chez plus de

    5 000 participantes aux essais cliniques de phase III sur le traitement ou la prvention de

    lostoporose postmnopausique. La plupart des vnements indsirables signals dans ces essais

    ont t dune gravit soit lgre, soit modre, et nont pas entran le retrait de ltude. La

    rpartition des vnements indsirables graves a t semblable dun groupe lautre. De plus,

    lincidence globale des vnements indsirables a t comparable chez les patientes traites par

    ACTONEL et chez celles recevant le placebo.

    Dans le tableau 1, on numre les vnements indsirables considrs comme possiblement ou

    probablement lis la prise du mdicament chez 1 % des patientes traites par ACTONEL

    raison de 5 mg par jour lors des essais de phase III sur lostoporose postmnopausique. On a

    mis fin au traitement pour cause dvnements indsirables graves chez 5,5 % des patientes

    ayant reu ACTONEL raison de 5 mg par jour et chez 6,0 % des patientes sous placebo.

    Tableau 1

    vnements indsirables lis au mdicament*, signals chez 1 % des patientes traites par ACTONEL 5 mg par jour lors des essais de phase III sur lostoporose postmnopausique

    vnement indsirable

    ACTONEL 5 mg

    n = 1 742

    (%)

    Placebo

    n = 1 744

    (%)

    Ensemble de lorganisme

    Douleurs abdominales

    Cphales Asthnie

    4,1

    2,5

    1,0

    3,3

    2,3

    0,7

    Appareil digestif

    Dyspepsie

    Nauses

    Constipation

    Diarrhe

    Flatulences Gastrite

    5,2

    4,8

    3,7

    2,9

    2,1

    1,1

    4,8

    5,0

    3,6

    2,5

    1,8

    0,9

    Peau et annexes

    ruption cutane

    Prurit

    1,4

    1,0

    0,9

    0,5

    * Considr comme tant possiblement ou probablement li la prise du mdicament par des chercheurs de ltude clinique.

    Administration hebdomadaire : Dans lessai multicentrique double insu dune dure de 1 an,

    au cours duquel on a compar ladministration hebdomadaire dACTONEL 35 mg

    ladministration quotidienne dACTONEL 5 mg dans le traitement de lostoporose chez les

    femmes postmnopauses, les profils dinnocuit et de tolrabilit ont t similaires, dans

    lensemble, pour les 2 schmas posologiques par voie orale.

    La proportion de patientes ayant souffert dun trouble des voies digestives suprieures et la

    nature de cette manifestation taient comparables dans le groupe trait par ACTONEL raison

    de 35 mg, 1 fois par semaine, et dans le groupe ayant reu ACTONEL raison de 5 mg par jour.

    En plus des effets indsirables susmentionns signals dans le cadre des essais cliniques sur

  • 10

    lostoporose avec ACTONEL, on a signal de larthralgie (ACTONEL 35 mg, 2,1 %;

    ACTONEL 5 mg, 1,3 %) chez 1 % des patientes, et chez un plus grand nombre de patientes

    recevant ACTONEL 35 mg par semaine que de patientes recevant 5 mg par jour.

    Dans ltude multicentrique double insu dune dure de 1 an comparant le traitement par

    ACTONEL 35 mg (1 fois par semaine) avec un placebo dans la prvention de lostoporose

    chez les femmes postmnopauses, les profils dinnocuit et de tolrabilit globaux des

    2 groupes taient comparables lexception de larthralgie. En particulier, 1,5 % des patientes du

    groupe recevant ACTONEL 35 mg (1 fois par semaine) et 0,7 % des patientes du groupe

    placebo ont prsent une arthralgie. Le profil dinnocuit global observ dans cette tude na

    dmontr aucune diffrence significative entre les traitements par ACTONEL 5 mg (1 fois par

    jour) et par ACTONEL 35 mg (1 fois par semaine).

    ACTONEL DR : Dans une tude multicentrique double insu dune dure de 2 ans ayant

    compar ladministration hebdomadaire aprs le djeuner dACTONEL DR 35 mg celle

    dACTONEL 5 mg 1 fois par jour dans le traitement de lostoporose chez des femmes

    postmnopauses, des manifestations gastro-intestinales indsirables ont t signales chez

    38,8 % des patientes recevant ACTONEL DR 35 mg, comparativement 34,9 % de celles

    assignes ACTONEL 5 mg. Des douleurs abdominales, des vomissements et des douleurs

    abdominales hautes ont t signals plus frquemment par des patientes traites par

    ACTONEL DR (6,2, 4,9 et 3,6 %) que par celles prenant ACTONEL 5 mg (3,3, 3,3 et 2,6 %).

    Les autres manifestations signales plus frquemment par les patientes assignes ACTONEL

    DR comprenaient la diarrhe, la constipation, la rhinopharyngite, linfection des voies

    respiratoires suprieures et la pharyngite.

    Administration mensuelle : (1 fois par mois) Dans le cadre dun essai multicentrique

    double insu dune dure de 1 an sur le traitement de lostoporose chez des femmes

    postmnopauses comparant ACTONEL 150 mg 1 fois par mois ACTONEL 5 mg par jour,

    les profils dinnocuit globaux des 2 schmas posologiques taient semblables. La proportion de

    patientes ayant souffert dun trouble des voies digestives suprieures et la nature de ces

    manifestations taient comparables dans le groupe trait par ACTONEL 150 mg 1 fois par

    mois et dans le groupe trait par ACTONEL 5 mg par jour. En plus des effets indsirables

    susmentionns, on a signal de la diarrhe (ACTONEL 150 mg, 3,1 %; ACTONEL 5 mg,

    0,5 %), des vomissements (ACTONEL 150 mg, 1,5 %; ACTONEL 5 mg, 0,6 %), de

    larthralgie (ACTONEL 150 mg, 1,5 %; ACTONEL 5 mg, 0,9 %) et de la myalgie

    (ACTONEL 150 mg, 1,1 %; ACTONEL 5 mg, 0,3 %) chez 1 % des patientes, et chez un

    plus grand nombre de patientes recevant ACTONEL 150 mg que de patientes recevant

    ACTONEL 5 mg par jour.

    Des symptmes compatibles avec la raction inflammatoire aigu ont t signals. En se basant

    sur le signalement de lun ou lautre des 33 symptmes compatibles avec la raction

    inflammatoire aigu (sans notion dimputabilit) survenant dans les 3 premiers jours suivant la

    premire dose et persistant moins de 7 jours, lincidence globale de raction inflammatoire aigu

    a t de 5,2 % pour les patientes du groupe recevant ACTONEL 150 mg 1 fois par mois et de

    1,1 % pour les patientes du groupe recevant ACTONEL 5 mg par jour. Une fivre ou un

    syndrome grippal (sans notion dimputabilit) se produisant dans les 3 premiers jours suivant la

  • 11

    premire dose et persistant moins de 7 jours ont t signals par 1,4 % des patientes du groupe

    trait par ACTONEL 150 mg 1 fois par mois et 0,2 % des patientes du groupe trait par

    ACTONEL 5 mg par jour.

    Traitement de lostoporose chez les hommes, dans le but daugmenter la densit minrale

    osseuse : Dans une tude multicentrique double insu, mene sur 2 ans et comparant 35 mg

    dACTONEL 1 fois par semaine (n = 191) un placebo (n = 93) chez des hommes

    ostoporotiques, les profils dinnocuit et de tolrabilit globaux des 2 groupes de traitement ont

    t comparables.

    Le pourcentage de patients ayant connu un vnement indsirable des voies digestives

    suprieures tait plus lev, et le profil de ces vnements tait plus grave dans le groupe placebo

    (18 %) que chez les patients traits par 35 mg dACTONEL 1 fois par semaine (8 %).

    Outre les vnements indsirables dcrits prcdemment, les vnements indsirables suivant ont

    t dcrits chez 2 % des patients et chez davantage de patients sous ACTONEL que chez ceux

    qui recevaient un placebo dans ltude sur lostoporose chez lhomme (les vnements sont

    cits sans notion dimputabilit) : hypoesthsie (ACTONEL 35 mg, 2 %; placebo, 1 %),

    nphrolithiase (ACTONEL 35 mg, 3 %; placebo, 0 %), hypertrophie bnigne de la prostate

    (ACTONEL 35 mg, 5 %; placebo, 3 %) et arythmies (ACTONEL 35 mg, 2 %; placebo, 0 %).

    Ostoporose induite par les glucocorticodes : ACTONEL administr raison de 5 mg par jour

    a fait lobjet de 2 essais de phase III sur lostoporose induite par les glucocorticodes ayant runi

    plus de 500 patients. Le profil des effets indsirables au sein de cette population est comparable

    au profil observ lors des essais sur lostoporose postmnopausique.

    Lincidence gnrale des effets indsirables sest rvle comparable dans les groupes

    ACTONEL (5 mg par jour) et les groupes placebo, sauf en ce qui touche les douleurs dorsales et

    articulaires. Des douleurs dorsales ont t signales chez 8,8 % des patients sous placebo et chez

    17,8 % des patients ayant reu ACTONEL; 14,7 % des patients des groupes placebo et 24,7 %

    des sujets traits par ACTONEL ont fait tat de douleurs articulaires. La plupart des effets

    indsirables signals taient dintensit lgre ou modre et nont pas entran le retrait du sujet.

    On a interrompu le traitement pour cause deffets indsirables graves chez 2,9 % des patients

    traits par ACTONEL (5 mg par jour) et chez 5,3 % des patients sous placebo. La survenue

    dvnements indsirables ne semble pas lie lge, au sexe ou la race du patient.

    Dans le tableau 2, on dresse la liste des vnements indsirables considrs comme possiblement

    ou probablement lis au traitement chez 1 % des patients traits par ACTONEL raison de

    5 mg par jour lors des essais de phase III sur lostoporose induite par les glucocorticodes.

  • 12

    Tableau 2

    vnements indsirables lis au mdicament*, signals chez 1 % des patients traits par

    ACTONEL 5 mg par jour lors des essais de phase III sur lostoporose induite par les glucocorticodes

    vnement indsirable

    ACTONEL 5 mg

    n = 174

    (%)

    Placebo (tmoin)

    n = 170

    (%)

    Ensemble de lorganisme

    Douleurs abdominales

    Cphales

    4,0

    1,1

    4,7

    1,2

    Appareil digestif

    Dyspepsie

    Nauses

    Constipation

    Diarrhe

    Scheresse de la bouche

    Duodnite

    sophagite

    Flatulences

    Troubles gastro-intestinaux

    5,7

    5,7

    2,9

    2,9

    1,1

    1,1

    1,1

    1,1

    1,1

    2,9

    5,3

    3,5

    3,5

    0,6

    0,0

    0,0

    1,8

    0,0

    Systme nerveux

    tourdissements

    1,1

    1,2

    Peau et annexes

    ruption cutane

    Problmes de peau

    1,1

    1,1

    2,4

    0,0 * Considr comme tant possiblement ou probablement li la prise du mdicament par des chercheurs de ltude clinique.

    Rsultats endoscopiques : Les tudes cliniques sur ACTONEL administr raison de 5 mg par

    jour ont runi plus de 5 700 patients et ont port sur le traitement de mme que sur la prvention

    de lostoporose postmnopausique et de lostoporose induite par les glucocorticodes. Bon

    nombre des sujets ltude prsentaient une affection gastro-intestinale pralable et ont pris des

    AINS ou de lAAS en concomitance avec ACTONEL. On a encourag les chercheurs procder

    une endoscopie chez tout patient se plaignant de symptmes gastro-intestinaux dintensit

    modre leve tout en maintenant linsu. Ces endoscopies ont t effectues chez un nombre

    gal de patients provenant des groupes traits et des groupes placebo (ACTONEL : 75;

    placebo : 75).

    Le pourcentage de sujets qui, selon lendoscopie, prsentaient une muqueuse normale de

    lsophage, de lestomac et du duodnum tait semblable pour le traitement actif et le placebo

    (ACTONEL : 21 %; placebo : 20 %). En rgle gnrale, les rsultats endoscopiques positifs

    taient eux aussi comparables parmi les diffrents groupes. On a signal un nombre plus lev de

    duodnites lgres chez les patients traits par ACTONEL. Toutefois, les ulcres du duodnum

    ont t plus nombreux chez ceux ayant reu un placebo. Les rsultats importants dun point de

    vue clinique (perforations, ulcres ou saignement) dans cette population aux prises avec des

    symptmes ont t semblables parmi les diffrents groupes (ACTONEL : 39 %; placebo : 51 %).

    Aux valuations effectues au terme de 1 an de traitement dans les tudes ayant compar

    ACTONEL 35 mg 1 fois par semaine ACTONEL 5 mg par jour ainsi que ladministration

    dACTONEL DR 35 mg par semaine celle dACTONEL 5 mg par jour dans la prise en

    charge de lostoporose postmnopausique, les endoscopies nont pas mis de lien en lumire

  • 13

    entre la dose et le nombre de sujets ayant obtenu des rsultats endoscopiques positifs, dune part,

    pas plus quentre la dose et le sige des anomalies dceles, dautre part. Ces endoscopies ont t

    ralises uniquement auprs des patientes consentantes qui se plaignaient de troubles gastro-

    intestinaux modrs graves.

    Lors dune tude dune dure de 1 an sur le traitement de lostoporose chez des femmes

    postmnopauses comparant ACTONEL 150 mg 1 fois par mois ACTONEL 5 mg par jour,

    un pourcentage semblable de patientes de chacun des 2 groupes recevant le schma posologique

    intermittent a prsent au moins une anomalie endoscopique comparativement au groupe

    recevant le schma posologique quotidien (ACTONEL 150 mg, 3,4 %; ACTONEL 5 mg,

    4,2 %).

    Maladie osseuse de Paget : ACTONEL a t tudi chez plus de 390 patients atteints de la

    maladie osseuse de Paget. Les effets indsirables signals taient habituellement dintensit

    lgre ou modre et nont pas, en rgle gnrale, ncessit larrt du traitement. La survenue

    deffets indsirables ne semble pas lie lge, au sexe ni la race des patients.

    Dans une tude clinique de phase III, le profil des vnements indsirables associs

    ACTONEL et DIDRONEL (comprims dtidronate disodique) sest rvl comparable :

    6,6 % (4/61) des patients ayant reu ACTONEL raison de 30 mg par jour pendant 2 mois

    ont abandonn le traitement cause deffets indsirables, comparativement 8,2 % (5/61) des

    sujets traits par DIDRONEL raison de 400 mg par jour pendant 6 mois.

    Le tableau 3 dresse une liste des vnements indsirables possiblement ou probablement lis la

    prise du mdicament, signals chez 1 % des patients traits par ACTONEL 30 mg (1 fois par

    jour) lors de lessai de phase III sur la maladie osseuse de Paget.

  • 14

    Tableau 3

    vnements indsirables lis au mdicament*, signals chez 1 % des patients traits par

    ACTONEL 30 mg par jour lors des essais de phase III sur la maladie osseuse de Paget

    vnement indsirable

    ACTONEL

    30 mg/jour x 2 mois

    n = 61

    %

    DIDRONEL

    400 mg/jour x 6 mois

    n = 61

    %

    Ensemble de lorganisme

    Douleurs abdominales

    Cphales

    Infections

    Syndrome grippal

    Raideur de la nuque

    Noplasme

    Douleurs

    Douleurs thoraciques

    6,6

    4,9

    3,3

    1,6

    1,6

    1,6

    1,6

    1,6

    3,3

    6,6

    6,6

    0,0

    1,6

    0,0

    8,2

    0,0

    Appareil digestif

    Diarrhe

    Nauses

    Constipation

    Flatulences

    Colite

    13,1

    8,2

    3,3

    3,3

    1,6

    9,8

    4,9

    1,6

    4,9

    0,0

    Mtabolisme et nutrition

    dme priphrique

    Hypocalcmie

    Perte de poids

    1,6

    1,6

    1,6

    0,0

    0,0

    0,0

    Appareil locomoteur

    Arthralgie

    Crampes dans les jambes

    Myasthnie

    Douleurs osseuses

    9,8

    1,6

    1,6

    1,6

    8,2

    0,0

    0,0

    0,0

    Systme nerveux

    tourdissements

    1,6

    0,0

    Appareil respiratoire

    Apne

    Bronchite

    Sinusite

    1,6

    1,6

    1,6

    0,0

    0,0

    0,0

    Peau

    ruption cutane

    1,6

    0,0

    Organes des sens

    Amblyopie

    Lsion de la corne Scheresse oculaire

    Douleurs aux oreilles

    Acouphnes

    1,6 1,6

    1,6 1,6

    1,6

    0,0 0,0

    0,0 1,6

    0,0

    Appareil gnito-urinaire

    Nycturie

    1,6

    0,0

    * Considr comme tant possiblement ou probablement li la prise du mdicament par des chercheurs de ltude clinique.

  • 15

    Les patients qui prsentaient des antcdents daffection ou danomalie des voies digestives

    suprieures nont pas t exclus de ltude comparative de phase III dans lequel on a compar

    ACTONEL DIDRONEL. De mme, les patients qui prenaient des AINS ou de lAAS y ont t

    admis. Dans le groupe ACTONEL (30 mg par jour), la proportion de patients ayant prsent des

    effets indsirables dintensit lgre ou modre touchant les voies digestives suprieures a t

    comparable celle du groupe DIDRONEL, et on na observ deffets indsirables graves

    touchant les voies digestives suprieures dans aucun de ces groupes.

    Effets indsirables du mdicament moins frquents survenus au cours des essais cliniques

    Les effets indsirables suivant ont t signals chez 1 % des patients ayant reu ACTONEL

    quelle que soit lindication :

    Peu frquents : (0,1 % 1,0 %) : duodnite, iritis.

    Rares (< 0,1 %) : anomalies des preuves fonctionnelles hpatiques, glossite.

    Rsultats hmatologiques et biologiques anormaux De faibles diminutions asymptomatiques des concentrations sriques de calcium et de phosphore

    ont t observes chez certains patients. Des lvations asymptomatiques des concentrations de

    parathormone (PTH) ont t notes chez certains patients prenant ACTONEL DR (voir MODE

    DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamique).

    De rares cas de leucmie ont t signals la suite dun traitement par des bisphosphonates.

    Lexistence dun lien de causalit avec le traitement ou la maladie sous-jacente du patient na pas

    t tablie.

    Effets indsirables du mdicament survenus lors de la surveillance postcommercialisation Ractions dhypersensibilit et ractions cutanes : dme de Quincke, ruption cutane

    gnralise et toxidermies bulleuses, parfois graves.

    Musculosquelettique et tissus conjonctifs : Fracture de la diaphyse fmorale dite faible

    nergie , ostoncrose de la mchoire (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS).

    Ophtalmologie : Conjonctivite, pisclrite, iritis, sclrite et uvite (voir MISES EN GARDE ET

    PRCAUTIONS).

    INTERACTIONS MDICAMENTEUSES

    Aperu

    Aucune tude portant expressment sur les interactions mdicamenteuses avec les comprims

    pelliculs de risdronate sodique na t effectue. Les tudes exprimentales chez lanimal ont

    dmontr que le risdronate tait trs concentr dans los et quil ntait retenu quen quantit

    minimale dans les tissus mous. On na dtect de mtabolite ni dans lorganisme en gnral, ni

    dans los. La liaison du risdronate aux protines plasmatiques chez lhumain est faible (24 %),

    de sorte que le potentiel dinteraction avec dautres mdicaments qui se lient aux protines est

    minime. Dans une autre tude chez lanimal, on na not aucun signe dinduction enzymatique

  • 16

    hpatique microsomale. En somme, le risdronate sodique ne subit aucun mtabolisme gnral,

    ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 et affiche un faible taux de liaison protique.

    Par consquent, on ne sattend pas ce que le risdronate sodique interagisse avec dautres

    mdicaments par un dplacement de la liaison protique, une induction enzymatique ou une

    altration du mtabolisme dautres agents.

    Des tudes menes in vitro semblent indiquer que la quantit dEDTA contenue dans la

    prparation dACTONEL DR (environ 1,5 mM) ninfluence pas significativement la solubilit

    aqueuse des antiviraux (nelfinavir, lamivudine et emtricitabine) et des mdicaments faible

    indice thrapeutique (digoxine, carbonate de lithium et chlorure de potassium). Par consquent,

    leur administration concomitante avec ACTONEL DR est peu susceptible de nuire

    leur absorption.

    Interactions mdicament-mdicament Les sujets des essais cliniques ont t exposs une vaste gamme de mdicaments concomitants

    demploi courant (y compris des AINS, des antagonistes des rcepteurs H2, des inhibiteurs de la

    pompe protons, des antiacides, des antagonistes du calcium, des btabloquants, des diurtiques

    thiazidiques, des glucocorticodes, des anticoagulants, des anticonvulsivants et des glucosides

    cardiotoniques). Bien quaucun signe manifeste dinteraction cliniquement significative nait t

    relev dans le cadre des tudes cliniques, ces donnes ne permettent pas dcarter le risque de

    telles interactions.

    Les mdicaments mentionns dans le tableau 4 proviennent de rapports de cas dinteraction

    mdicamenteuse ou encore dinteractions prvisibles en raison de lampleur attendue et de la

    gravit de linteraction (c.--d. celles qui sont tablies comme tant contre-indiques).

  • 17

    Tableau 4

    Interactions mdicamenteuses avres ou prvisibles avec ACTONEL/ACTONEL DR

    Rfrence Effet Commentaire clinique Antiacides et supplments de calcium contenant des cations polyvalents (comme le calcium, le magnsium, laluminium et le fer)

    EC/T

    Interfrence avec labsorption dACTONEL et dACTONEL DR. Ladministration conjointe dACTONEL DR et dun supplment de calcium aprs le djeuner a rduit la biodisponibilit dACTONEL DR denviron 38 %.

    Ces mdicaments doivent donc tre administrs un autre moment de la journe quACTONEL ou ACTONEL DR (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

    Hormonothrapie substitutive (HTS)

    EC Pas deffet clinique significatif pour ACTONEL.

    Si appropri, ACTONEL peut tre utilis en mme temps quune HTS (voir ESSAIS CLINIQUES, tude 11). Il nexiste aucune donne sur la prise concomitante dACTONEL DR et dune HTS.

    Antagonistes des rcepteurs H2 (anti-H2) et inhibiteurs de la pompe protons (IPP)

    EC

    Parmi les utilisateurs danti-H2 et dIPP, lincidence des vnements indsirables des voies digestives suprieures a t comparable entre les patients traits par ACTONEL et ceux qui ont reu un placebo.

    Au sein du groupe de plus de 5 700 patients ayant pris part aux tudes de phase III sur lemploi dACTONEL raison de 5 mg par jour dans le traitement de lostoporose, 21 % utilisaient des anti-H2 ou des IPP.

    Lincidence des effets indsirables touchant les voies digestives suprieures sest rvle comparable chez les utilisateurs danti-H2 et dIPP, que leur traitement ait t hebdomadaire ou quotidien.

    Par ailleurs, dans lessai de 1 an au cours duquel on a compar les posologies hebdomadaire et quotidienne dACTONEL chez des femmes postmnopauses atteintes dostoporose, au moins 9 % des participantes faisaient usage danti-H2 ou dIPP, et ce, tant dans le groupe recevant 35 mg, 1 fois par semaine, que dans le groupe recevant 5 mg par jour.

    Il a t dmontr que ladministration concomitante dIPP et dACTONEL DR altre la biodisponibilit dACTONEL DR (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Absorption). Les effets de ladministration concomitante danti-H2 sur la biodisponibilit dACTONEL DR nont pas t valus.

    Dans lessai de 2 ans au cours duquel on a compar les posologies quotidiennes dACTONEL DR chez les femmes mnopauses atteintes dostoporose, au moins 8 % et 14 % des participantes faisaient usage danti-H2 ou dIPP dans le groupe recevant ACTONEL DR et dans celui recevant 5 mg par jour, respectivement. Ladministration concomitante dACTONEL DR et danti-H2 ou dIPP est dconseille.

    Inhibiteurs de

    langiogense T Ostoncrose de la mchoire

    Ladministration concomitante de risdronate sodique et dun inhibiteur de langiogense peut augmenter le risque dostoncrose de la mchoire. La prudence est donc de mise. Les patients qui prennent un inhibiteur de langiogense doivent subir un examen dentaire avant de commencer un traitement par ACTONEL ou ACTONEL DR (voir MISES EN

    GARDE ET PRCAUTIONS).

    EC : essai clinique; T : thorique.

  • 18

    Au sein du groupe de plus de 5 700 patients ayant pris part aux tudes de phase III sur lemploi

    dACTONEL raison de 5 mg par jour dans le traitement de lostoporose, 31 % ont dit faire

    usage dAAS et 48 % ont dit prendre des AINS. Parmi ces utilisateurs dAAS ou dAINS,

    lincidence dvnements indsirables touchant les voies digestives suprieures sest rvle

    comparable entre les patients traits par ACTONEL et ceux qui ont reu un placebo.

    Dans ltude de 1 an au cours de laquelle on a compar ladministration dACTONEL 35 mg

    1 fois par semaine ladministration dACTONEL 5 mg par jour, 56 % des participantes ont

    dit faire usage dAAS et 41 % ont dit prendre des AINS. Lincidence dvnements indsirables

    touchant les voies digestives suprieures sest rvle comparable entre les groupes traits avec

    ACTONEL 1 fois par semaine et 1 fois par jour.

    Dans ltude de phase III ayant compar ladministration hebdomadaire dACTONEL DR 35 mg tout de suite aprs le djeuner ACTONEL 5 mg par jour, 22 % des utilisatrices dAINS/dAAS, tous groupes confondus, ont prsent des ractions gastro-intestinales hautes indsirables. Parmi les non-utilisatrices, 16 % des patientes qui prenaient chaque semaine ACTONEL DR 35 mg tout de suite aprs le djeuner ont souffert dune telle raction indsirable, comparativement 13 % de celles traites par ACTONEL 5 mg par jour. Lors dune tude dune dure de 1 an au cours de laquelle on a compar ACTONEL 150 mg

    1 fois par mois ACTONEL 5 mg par jour chez des femmes postmnopauses, 46 % (150 mg)

    des patientes ont dit prendre de lAAS ou des AINS. Chez ces utilisatrices dAAS ou dAINS,

    lincidence dvnements indsirables touchant les voies digestives suprieures sest rvle

    comparable entre les groupes traits par ACTONEL, que leur traitement ait t mensuel ou

    quotidien.

    Interactions mdicament-aliment

    Les avantages cliniques peuvent tre compromis si ACTONEL nest pas pris jeun.

    ACTONEL DR doit tre pris avec de la nourriture. Lorsquil a t compar celui par

    ACTONEL 5 mg, le traitement par ACTONEL DR a rsult en une incidence suprieure de

    douleurs abdominales hautes alors quil tait administr avant le djeuner, jeun. Voir

    POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour obtenir des renseignements concernant la posologie

    du mdicament.

    Interactions mdicament-plantes mdicinales

    Les interactions avec les plantes mdicinales nont pas t tudies.

    Effets du mdicament avec les produits de laboratoire

    On sait quil y a interfrence entre les bisphosphonates et les agents dimagerie osseuse. On na

    cependant pas men dtudes visant prcisment ACTONEL et ACTONEL DR.

  • 19

    POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

    Considrations posologiques

    Les patients doivent recevoir un supplment de calcium et de vitamine D si lapport alimentaire

    est insuffisant (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Gnralits).

    Comprims pelliculs dACTONEL (risdronate sodique)

    ACTONEL doit tre pris jeun au moins 30 minutes avant dingrer le premier aliment, la premire boisson (en dehors de leau ordinaire) ou tout autre mdicament de la journe. Les

    aliments, les mdicaments et les boissons (autres que leau ordinaire) peuvent nuire

    labsorption dACTONEL (voir Posologie recommande et ajustement posologique, et

    INTERACTIONS MDICAMENTEUSES).

    Chaque comprim dACTONEL doit tre aval entier alors que les patients sont en position verticale, avec suffisamment deau ordinaire ( 120 ml) pour faciliter le transit du

    mdicament jusqu lestomac.

    Les patients qui prennent ACTONEL ne doivent pas sallonger pendant au moins 30 minutes aprs avoir pris le mdicament (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS,

    Gnralits).

    Les comprims dACTONEL ne doivent pas tre mchs, ni coups, ni crass (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Gnralits).

    Les mdicaments contenant des cations polyvalents (p. ex., calcium, magnsium, aluminium et fer) peuvent nuire labsorption dACTONEL. Par consquent, ils doivent

    tre administrs un autre moment de la journe quACTONEL.

    La dure optimale du traitement de lostoporose par des bisphosphonates na pas t tablie. La ncessit dun traitement continu doit tre rvalue priodiquement chez

    chaque patient en fonction des bienfaits et des risques potentiels dACTONEL.

    Comprims dACTONEL DR (risdronate sodique) action retarde

    ACTONEL DR doit tre pris le matin, avec le djeuner, qui peut tre compos daliments riches en matires grasses, de caf, de th, de lait, de jus dorange, etc. (voir Posologie

    recommande et ajustement posologique). Une incidence suprieure de douleurs

    abdominales hautes a t enregistre lorsquACTONEL DR a t pris jeun, avant le

    djeuner (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Interactions mdicament-

    aliment).

    Chaque comprim dACTONEL DR doit tre aval entier alors que les patients sont en position verticale, avec suffisamment deau ordinaire ( 120 ml) pour faciliter le transit

    du mdicament jusqu lestomac.

    Les patients qui prennent ACTONEL DR ne doivent pas sallonger pendant au moins 30 minutes aprs avoir pris le mdicament (voir MISES EN GARDE ET

    PRCAUTIONS, Gnralits).

  • 20

    Les comprims dACTONEL DR ne doivent pas tre mchs, ni coups, ni crass. Il faut faire attention de ne pas abmer lenrobage externe du comprim qui doit rester intact

    jusqu ce que le comprim parvienne dans lintestin grle, o il se dissoudra et o

    lingrdient actif sera libr (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Gnralits).

    Les supplments de calcium et les antiacides peuvent nuire labsorption dACTONEL DR. Par consquent, ils doivent tre administrs un autre moment de la

    journe quACTONEL DR.

    La dure optimale du traitement de lostoporose par des bisphosphonates na pas t tablie. La ncessit dun traitement continu doit tre rvalue priodiquement chez

    chaque patient en fonction des bienfaits et des risques potentiels dACTONEL.

    Posologie recommande et ajustement posologique

    Pour toutes les indications et les posologies : Il est important que les patients soient informs

    daccorder une attention particulire aux recommandations posologiques, car le dfaut de sy

    conformer pourrait nuire aux avantages cliniques du traitement.

    Traitement de lostoporose postmnopausique : Les schmas posologiques recommands

    sont une dose quotidienne (5 mg), une dose hebdomadaire (35 mg, comprims pelliculs et

    comprims action retarde 1 fois par semaine), ou une dose mensuelle (1 comprim de 150 mg

    1 fois par mois, au mme jour du calendrier chaque mois), par voie orale.

    Prvention de lostoporose postmnopausique : Les schmas posologiques recommands

    sont une dose quotidienne (5 mg) ou une dose hebdomadaire (comprims pelliculs de 35 mg

    1 fois par semaine), par voie orale.

    Traitement de lostoporose chez les hommes, dans le but daugmenter la densit minrale

    osseuse : La posologie recommande est un comprim pellicul de 35 mg, 1 fois par semaine,

    par voie orale.

    Traitement et prvention de lostoporose induite par les glucocorticodes : La posologie

    recommande est de 5 mg par jour, par voie orale.

    Traitement de la maladie osseuse de Paget : La posologie recommande est de 30 mg par jour,

    par voie orale, pendant 2 mois. Un second traitement peut tre envisag (aprs une priode

    dobservation dau moins 2 mois la suite du traitement) si une rechute sest produite, ou si le

    premier traitement nest pas parvenu normaliser le taux srique de phosphatases alcalines. Dans

    le cas dune radministration, la dose et la dure du traitement sont identiques celles du

    traitement initial. On ne dispose daucune donne sur ladministration de plus de 2 traitements.

    Insuffisance rnale : Aucun ajustement de la posologie nest ncessaire chez les patients dont la

    clairance de la cratinine est 30 ml/min, ni chez les personnes ges. Lemploi dACTONEL

    nest pas recommand chez les patients atteints dinsuffisance rnale grave (clairance de la

    cratinine < 30 ml/min).

  • 21

    Griatrie : Aucun ajustement posologique nest ncessaire chez les patients gs (voir

    INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, Griatrie).

    Dose oublie

    Dose quotidienne : Les patients doivent tre informs que sils oublient une dose dACTONEL

    5 mg ou 30 mg, ils devraient prendre 1 comprim dACTONEL comme ils le feraient

    normalement la dose suivante. Les patients ne doivent pas doubler la dose suivante ou prendre

    2 comprims le mme jour.

    Dose hebdomadaire : Les patients doivent tre informs que sils oublient une dose

    dACTONEL ou dACTONEL DR 35 mg le jour prvu, ils devraient prendre 1 comprim le

    jour o ils constatent leur oubli. Par la suite, ils prendront leur comprim le jour habituel,

    revenant ainsi leur schma de traitement initial de 1 comprim, 1 fois par semaine, le jour

    initialement dsign. Les patients ne doivent pas prendre 2 comprims le mme jour.

    Dose mensuelle (1 fois par mois) : Les patients doivent tre informs que sils oublient une

    dose de 150 mg dACTONEL (1 comprim de 150 mg) et que la prochaine prise mensuelle est

    prvue plus de 7 jours plus tard, ils devraient prendre le comprim oubli le lendemain matin du

    jour o loubli est constat. Les patients devraient ensuite revenir au schma posologique

    dACTONEL 150 mg initialement prvu.

    Si une dose de 150 mg dACTONEL est oublie et que la prochaine prise mensuelle est prvue

    moins de 7 jours plus tard, les patients devraient attendre la date prvue de la prochaine prise

    mensuelle, puis continuer de prendre ACTONEL 150 mg. Les patients ne devraient pas prendre

    plus de 150 mg dACTONEL dans une mme priode de 7 jours.

    SURDOSAGE

    On peut sattendre chez certains patients des diminutions du taux srique de calcium la suite

    dun surdosage important. Il est galement possible que certains de ces patients prsentent des

    signes et symptmes dhypocalcmie.

    Du lait ou des antiacides contenant du calcium, du magnsium et de laluminium peuvent tre

    ingrs pour lier ACTONEL (comprims pelliculs) et rduire labsorption du mdicament; les

    effets de cette mesure sur labsorption dACTONEL DR (comprims action retarde) nont pas

    t valus. La prparation dACTONEL DR est moins sensible aux effets liants des cations

    divalents. En cas de surdosage important, on peut envisager dliminer le mdicament non

    absorb par lavage gastrique, pourvu que ce dernier soit ralis dans un dlai de 30 minutes

    suivant lingestion. Les modalits habituellement efficaces dans le traitement de lhypocalcmie,

    y compris ladministration de calcium par voie intraveineuse, devraient ramener le taux de

    calcium ionis la normale et soulager les signes et les symptmes dhypocalcmie.

    Pour traiter un surdosage prsum, communiquez avec le centre antipoison de votre rgion.

  • 22

    MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

    Mode daction

    Le risdronate sodique, un pyridinylbisphosphonate sous forme hmi-pentahydrate avec une

    petite quantit de monohydrate, inhibe la rsorption ostoclastique des os et module le

    mtabolisme osseux. Le risdronate a une haute affinit avec les cristaux dhydroxylapatite dans

    les os et est un puissant inhibiteur de la rsorption osseuse. Au niveau cellulaire, le risdronate

    inhibe les ostoclastes. Les ostoclastes adhrent normalement la surface des os, mais montrent

    des signes de rsorption active rduite (p. ex., absence de bordure plisse). Lhystomorphomtrie

    chez les rats, les chiens, les pourceaux miniatures et les humains a montr que le traitement au

    risdronate rduisait le renouvellement osseux (c.--d. la frquence dactivation, soit la frquence

    laquelle les foyers de remodelage osseux sont activs) et la rsorption osseuse aux foyers

    de remodelage.

    Pharmacodynamique

    Traitement et prvention de lostoporose chez les femmes postmnopauses : Lostoporose

    est une maladie osseuse dgnrative et dbilitante caractrise par une diminution de la masse

    osseuse et une augmentation du risque de fracture de la colonne vertbrale, de la hanche et du

    poignet. Le diagnostic peut tre confirm par la dcouverte dune faible masse osseuse, dune

    fracture rvle par radiographie, dantcdents de fracture ostoporotique, dune diminution de la

    taille ou dune cyphose indiquant une fracture vertbrale. Lostoporose se produit chez les

    hommes et les femmes, mais elle est plus courante chez les femmes aprs la mnopause.

    Chez lhumain en bonne sant, la formation et la rsorption osseuses sont troitement lies; le

    vieil os est rsorb et remplac par de los nouvellement form. Dans le cas de lostoporose

    postmnopausique, la rsorption osseuse lemporte sur lostoformation, ce qui entrane une

    perte osseuse et un risque accru de fracture osseuse. Aprs la mnopause, le risque de fracture de

    la colonne vertbrale et de la hanche augmente de faon trs marque; environ 40 % des femmes

    ges de 50 ans subiront, avant leur dcs, une fracture de la colonne vertbrale, de la hanche ou

    du poignet attribuable lostoporose. Le risque de fracture est 5 fois plus lev chez un sujet

    ayant dj subi une fracture ostoporotique que chez celui qui na jamais subi de fracture. Un

    homme sur cinq de plus de 50 ans subira une fracture ostoporotique, le plus souvent au niveau

    de la colonne vertbrale, de la hanche ou du poignet.

    Le traitement par le risdronate sodique diminue le taux lev de renouvellement osseux et

    corrige le dsquilibre entre la rsorption osseuse et lostoformation, typique de lostoporose

    postmnopausique. Dans les essais cliniques, ladministration dACTONEL des femmes

    postmnopauses sest traduite, des doses quotidiennes de 2,5 mg seulement, par des

    diminutions lies la dose des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux, y compris les

    marqueurs urinaires de la rsorption osseuse et les marqueurs sriques de lostoformation.

    5 mg par jour, la rgression des marqueurs de la rsorption sest manifeste dans un dlai de

    14 jours de traitement. Les variations des marqueurs de lostoformation ont t observes plus

    tard que les changements des marqueurs de la rsorption, phnomne attendu vu

    linterdpendance de la formation et de la rsorption osseuses; on a not une rgression

    denviron 20 % de lostoformation dans un dlai de 3 mois de traitement. Les marqueurs du

    renouvellement osseux ont atteint un nadir se situant environ 40 % en dessous des valeurs de

  • 23

    dpart au sixime mois du traitement et sont demeurs stables pendant un traitement

    ininterrompu dune dure allant jusqu 3 ans.

    Ces donnes dmontrent quune dose quotidienne de 5 mg dACTONEL administre des

    femmes postmnopauses amne une rduction rapide de la rsorption osseuse sans suppression

    exagre de lostoformation. Le renouvellement osseux diminue ds les 2 premires semaines

    de traitement et, au plus, dans un dlai denviron 6 mois, avec lobtention dun nouvel tat

    dquilibre qui se rapproche plus troitement du taux de renouvellement osseux de la

    femme prmnopause.

    Lors dtudes valuant ladministration hebdomadaire et ladministration mensuelle

    dACTONEL dans le traitement de lostoporose chez des femmes postmnopauses, on a

    observ des baisses rgulires du taux des marqueurs de la rsorption osseuse (50-60 %) et de

    lostoformation (30-40 %) aprs 12 mois. De la mme faon, dans une tude de 2 ans sur

    ladministration hebdomadaire dACTONEL DR 35 mg dans le traitement de lostoporose

    chez des femmes postmnopauses, on a observ, par rapport au dbut du traitement, des baisses

    rgulires du taux des marqueurs de la rsorption osseuse (47-50 % et 49-54 %) et de

    lostoformation (33-34 % et 35-37 %) aprs 12 et 24 mois, respectivement.

    Linhibition de la rsorption osseuse a donn lieu, dans un dlai de 6 mois, des diminutions

    asymptomatiques et habituellement transitoires, par rapport aux valeurs de dpart, du calcium

    srique (environ 2 %) et du phosphate srique (environ 5 %), de mme qu des augmentations

    compensatoires de la parathormone (PTH) srique, chez les patientes traites par ACTONEL

    raison de 5 mg par jour dans le cadre dessais sur lostoporose postmnopausique. Aucune autre

    diminution du calcium ni du phosphate sriques, ni augmentation de la PTH, nont t observes

    chez des femmes postmnopauses traites pendant une priode allant jusqu 3 ans.

    Lors des 2 essais de 1 an sur le traitement de lostoporose chez des femmes postmnopauses

    ayant permis de comparer ladministration dACTONEL 35 mg 1 fois par semaine et

    ACTONEL 150 mg 1 fois par mois, respectivement, ACTONEL 5 mg par jour, les

    variations moyennes du calcium, du phosphate et de la PTH sriques par rapport aux valeurs de

    dpart ont t similaires pour chacun des schmas posologiques intermittents, lorsque compars

    au schma posologique quotidien.

    Dans une tude dune dure de 2 ans ayant compar ladministration hebdomadaire dACTONEL

    DR 35 mg la prise quotidienne dACTONEL 5 mg dans le traitement de lostoporose chez

    des femmes postmnopauses, un semblable pourcentage moyen de variation de la calcmie et de

    la phosphatmie a t observ entre le dbut de ltude et le terme des 2 annes de traitement pour

    les 2 schmas posologiques oraux. Les effets sur la PTH dACTONEL DR 35 mg par semaine et

    dACTONEL 5 mg par jour ont t valus auprs de femmes postmnopauses atteintes

    dostoporose. Au terme de 2 ans de traitement, parmi les femmes dont le taux tait normal au

    dpart, une concentration de PTH suprieure 65 ng/l (limite suprieure de la normale) a t

    enregistre chez 12 % des femmes traites par ACTONEL DR 35 mg chaque semaine tout de

    suite aprs le djeuner et 6 % de celles recevant ACTONEL 5 mg par jour. Toujours parmi les

    femmes dont le taux tait normal au dpart, une concentration de PTH suprieure 97 ng/l (1,5

    fois la limite suprieure de la normale) a t note 2 ans chez 3 % des femmes traites par

  • 24

    ACTONEL DR 35 mg chaque semaine tout de suite aprs le djeuner et aucune des femmes

    recevant ACTONEL 5 mg par jour. Aucun cart significatif sur le plan clinique na t relev

    entre les groupes de traitement pour ce qui est des concentrations de calcium, de phosphore et de

    magnsium.

    En accord avec les effets dACTONEL sur les marqueurs biochimiques du renouvellement

    osseux, des doses orales quotidiennes de seulement 2,5 mg ont produit des augmentations

    significatives et lies la dose de la densit minrale osseuse (DMO) de la colonne lombaire

    (ACTONEL 2,5 mg : 3-3,7 %; ACTONEL 5 mg : 4-4,5 %) aprs 12 mois de traitement dans

    des essais de grande envergure portant sur lostoporose postmnopausique. On a galement

    observ, sur la mme priode, une rponse lie la dose en mesurant la DMO du col fmoral

    (ACTONEL 2,5 mg : 0,7-0,9 %; ACTONEL 5 mg : 1,5-2 %). Lors de 2 essais de 1 an sur

    ladministration hebdomadaire et mensuelle dACTONEL dans le traitement de lostoporose

    chez des femmes postmnopauses comparant ACTONEL 35 mg 1 fois par semaine, et

    ACTONEL 150 mg 1 fois par mois, respectivement, ACTONEL 5 mg par jour, les

    variations moyennes par rapport aux valeurs de dpart au chapitre de la DMO de la colonne

    lombaire, de tout le fmur proximal, du col fmoral et du grand trochanter se sont rvles

    similaires pour chacun des schmas posologiques intermittents lorsque compars au schma

    posologique quotidien. Dans ltude dune dure de 2 ans sur ACTONEL DR 35 mg par

    semaine, il a t dmontr quau terme de 1 et de 2 ans de traitement, ACTONEL DR 35 mg

    par semaine tait non infrieur au schma hebdomadaire dACTONEL 5 mg pour la variable

    defficacit principale, soit le pourcentage de variation de la DMO de la colonne lombaire par

    rapport aux valeurs de dpart. Les rsultats des 2 groupes de traitement taient galement

    semblables au chapitre du pourcentage de variation par rapport aux valeurs de dpart de la DMO

    de tout le fmur proximal, du grand trochanter et du col fmoral. Une non-infriorit

    dACTONEL DR par rapport ACTONEL 5 mg a t constate. Au terme de 2 ans de

    traitement, le pourcentage moyen de variation de la DMO de la colonne lombaire par rapport aux

    valeurs de dpart tait de 4,1 % pour ACTONEL 5 mg et de 5,2 % pour ACTONEL DR

    35 mg (intervalle de confiance [IC] de la limite suprieure -0,355 %; voir ESSAIS

    CLINIQUES, Traitement de lostoporose chez les femmes postmnopauses).

    Les comprims dACTONEL DR sont enduits dun enrobage gastrorsistant qui retarde la

    libration du risdronate jusqu son arrive dans lintestin grle. Les comprims des autres

    prparations dACTONEL sont pelliculs.

    Traitement de lostoporose chez les hommes, dans le but daugmenter la densit minrale

    osseuse : Dans un essai clinique de 2 ans dans le traitement de lostoporose chez les hommes,

    ACTONEL 35 mg 1 fois par semaine a rduit le N-tlopeptide du collagne sous forme lie

    (NTX) dans lurine (un marqueur de la rsorption osseuse) et la phosphatase alcaline osseuse

    (PAL-O) srique (un marqueur de lostoformation) denviron 40 et 30 % respectivement par

    rapport leur valeur initiale, en 12 mois. Les marqueurs de renouvellement osseux ont tous

    montr une diminution statistiquement significative du renouvellement osseux par rapport la

    valeur initiale et comparativement au placebo pour toutes les mesures effectues au cours de

    ltude. Les diminutions du renouvellement osseux taient observes dans les 3 mois suivant

    linstauration du traitement et maintenues tout au long de ltude sur 2 ans.

  • 25

    Ostoporose induite par les glucocorticodes : Lexposition prolonge aux glucocorticodes

    ( 7,5 mg par jour de prednisone ou lquivalent) provoque une perte osseuse rapide en

    diminuant lostoformation et en augmentant la rsorption osseuse. Cest au cours des 6 premiers

    mois du traitement que la perte osseuse est la plus rapide, mais celle-ci persiste, quoiquelle soit

    ralentie, tant que sont administrs les glucocorticodes.

    Lostoporose induite par les glucocorticodes se caractrise par une faible masse osseuse qui

    entrane un risque accru de fracture (surtout au niveau des vertbres, de la hanche et des ctes).

    Elle frappe tant les hommes que les femmes; environ 50 % des personnes recevant un traitement

    au long cours par des glucocorticodes subiront des fractures. Le risque relatif de fracture de la

    hanche chez les patients recevant plus de 7,5 mg par jour de prednisone est plus que doubl

    (RR = 2,27); quant au risque relatif de fracture vertbrale, il est multipli par 5 (RR = 5,18).

    Le traitement par ACTONEL diminue la rsorption osseuse sans inhiber directement

    lostoformation. Au cours dessais cliniques de 1 an sur le traitement et la prvention de

    lostoporose induite par les glucocorticodes, une dose quotidienne dACTONEL 5 mg a amen

    des rductions rapides et statistiquement significatives des marqueurs biochimiques du

    renouvellement osseux, baisses comparables aux diminutions observes dans lostoporose

    postmnopausique. Lexcrtion urinaire du N-tlopeptide du collagne sous forme lie (un

    marqueur de la rsorption osseuse) et la phosphatase alcaline srique spcifique du tissu osseux (un

    marqueur de lostoformation) ont t rduites de 50 55 %, et de 25 30 %, respectivement, au

    cours des 3 6 mois ayant suivi linstauration du traitement. La rgression a t manifeste dans un

    dlai de 14 jours, et la rduction des marqueurs du renouvellement osseux sest maintenue tout le

    long du traitement par ACTONEL.

    ACTONEL administr raison de 5 mg par jour exerce un effet favorable sur la densit minrale

    osseuse et rduit le risque de fracture vertbrale denviron 70 % par rapport un placebo, ce qui

    va de pair avec la variation des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux (voir ESSAIS

    CLINIQUES, Ostoporose induite par les glucocorticodes).

    Maladie osseuse de Paget : La maladie osseuse de Paget est une ostopathie chronique focale

    caractrise par un remodelage osseux grandement acclr et anarchique. une rsorption

    ostoclastique excessive succde une noformation osseuse ostoblastique qui entrane le

    remplacement dune architecture osseuse normale par une structure osseuse dsorganise,

    hypertrophie et affaiblie.

    Les manifestations cliniques de la maladie osseuse de Paget varient, allant de labsence de

    symptmes une lourde morbidit imputable aux douleurs osseuses, aux dformations osseuses,

    aux fractures pathologiques et aux complications dordre neurologique ou autre. Pour valuer

    objectivement la gravit de latteinte et la rponse au traitement, on a le plus souvent recours au

    dosage des phosphatases alcalines sriques, marqueurs biochimiques de lactivit de la maladie.

    ACTONEL est un bisphosphonate dont leffet principal est dinhiber la rsorption osseuse. Cette

    action est lie leffet inhibiteur de la substance sur les ostoclastes. Au cours de lessai clinique

    de phase III, ACTONEL, administr raison de 30 mg par jour pendant 2 mois, a donn lieu

    des rductions significatives (81-88 %; p < 0,001) du taux srique excdentaire de phosphatases

  • 26

    alcalines, ainsi qu des rductions significatives du taux srique des phosphatases alcalines

    osseuses spcifiques (Ostase, 67-70 %) et du taux urinaire de dsoxypyridinoline/cratinine

    (47-51 %). Les baisses taient manifestes peine 1 mois aprs le dbut du traitement et se sont

    graduellement accentues (aprs le traitement de 2 mois), comme ont permis de le constater les

    mesures ralises mensuellement pendant 6 mois. On a observ des diminutions cliniquement

    significatives du taux de phosphatases alcalines srique partir du premier mois, et celles-ci se

    sont maintenues pendant 12 mois.

    Des baisses asymptomatiques et peu marques des taux sriques de calcium et de phosphore ont

    t enregistres chez certains patients. Ces diminutions du taux de calcium sont associes des

    lvations des taux sriques de PTH intacte et de 1,25-dihydroxycholcalcifrol, do une

    augmentation de la rabsorption tubulaire du calcium.

    La rgression des marqueurs de la rsorption osseuse (comme le taux urinaire de

    dsoxypyridinoline/cratinine ou dhydroxyproline/cratinine) prcde habituellement celle des

    marqueurs de lostoformation (comme les phosphatases alcalines sriques). Cette diffrence

    tmoigne du principal effet dACTONEL, soit linhibition de la rsorption osseuse.

    Le taux des marqueurs du renouvellement osseux continue de diminuer aprs linterruption du

    traitement par ACTONEL. Ainsi, on doit suivre les patients pendant au moins 2 mois aprs la

    priode de traitement de 2 mois de faon valuer le plein effet du mdicament.

  • 27

    Pharmacocintique

    Tableau 5

    Rsum des paramtres pharmacocintiques du risdronate

    Cmax

    (ng/ml)

    tmax (h)

    t1/2,z (h)

    SSC0-

    (ng.h/ml)

    Clairance

    (l/h/kg)

    Vz

    (l/kg) Comprim de 5 mg; dose simple

    0,85

    0,93a

    206,1

    3,45

    19,94

    5 542

    Comprim de 30 mg; dose simple

    4,2

    0,87a

    226,1

    17,1

    23,60

    7 542

    Comprim de 35 mg; dose multipleb,

    tat dquilibre 10,6 0,49 Nd 53,3 12,9 nd

    Comprim DR de 35 mg; dose simple 14,1 3,0d Nd 34,2e nd nd

    Comprim de 150 mg; dose simple 74,8d 0,66d 349,6d 332,4d 6,94d 3 118d a moyenne arithmtique. b administr de manire hebdomadaire. c administr 2 jours conscutifs par mois (dose mensuelle totale : 150 mg). d moyenne gomtrique.

    t1/2, z est la demi-vie de la phase exponentielle terminale.

    VZ est le volume final de distribution non corrig pour la biodisponibilit.

    nd non dtermin. e SSCtdern. (surface sous la courbe, avant le traitement jusqu la dernire concentration quantifiable).

    Absorption : la suite de ladministration dune dose orale du comprim pellicul,

    labsorption, qui intresse lensemble des voies digestives suprieures, est relativement rapide

    (tmax ~1 heure). Labsorption nest pas lie la dose jusqu concurrence de 75 mg 2 jours

    conscutifs par mois; lexposition systmique augmente de manire non proportionnelle

    150 mg (environ 2 fois suprieure laugmentation proportionnelle escompte daprs la dose).

    Un tat dquilibre srique est observ dans un dlai de 57 jours dadministration quotidienne.

    La biodisponibilit orale moyenne du comprim pellicul de 30 mg se situe 0,63 % et est

    bioquivalente celle dune solution. Lorsque le produit est administr 30 minutes avant le

    djeuner, ltendue de labsorption est rduite de 55 % comparativement ladministration

    jeun (c.--d. aucun aliment ni boisson 10 heures avant ladministration ou 4 heures aprs

    celle-ci). Ladministration 1 heure avant le djeuner rduit ltendue de labsorption de 30 %

    comparativement ladministration jeun. Ladministration 30 minutes avant le djeuner ou

    2 heures aprs un repas donne des rsultats semblables quant ltendue de labsorption.

    ACTONEL DR (risdronate sodique) en comprims de 35 mg action retarde a atteint sa

    concentration srique maximale en 3 heures environ. Les donnes sur son excrtion urinaire ont

    rvl que la fraction absorbe de la dose dACTONEL DR est indpendante de la dose pour

    toute la gamme posologique tudie (dose simple, 20-100 mg).

    Dans une tude de pharmacocintique croise ayant valu les effets de la nourriture sur le

    mdicament, la biodisponibilit des comprims dACTONEL DR 35 mg action retarde a

    diminu denviron 30 % lorsquils ont t administrs immdiatement aprs un djeuner riche en

    matires grasses, comparativement leur administration 4 heures avant un repas. La

    biodisponibilit des comprims de 35 mg dACTONEL DR administrs aprs un djeuner riche

    en matires grasses tait environ de 2 4 fois suprieure celle des comprims pelliculs de

  • 28

    35 mg de risdronate administrs 30 minutes avant un djeuner de ce genre. Dune tude

    lautre, la biodisponibilit dACTONEL DR na pas t influence par diffrents types de

    djeuners, renfermant tous diverses quantits de matires grasses et de calories.

    Dans une autre tude, ladministration dACTONEL DR aprs le souper a entran une

    augmentation denviron 87 % de lexposition au mdicament, comparativement son

    administration aprs le djeuner. Linnocuit et lefficacit de ladministration dACTONEL DR

    aprs le souper nont pas t values (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

    Une tude pharmacocintique croise mene aprs lapprobation du mdicament a valu

    limpact de ladministration concomitante dsomprazole sur la biodisponibilit

    dACTONEL DR. Lsomprazole tait administr 1 heure avant le djeuner pendant une

    priode de 6 jours prcdant une dose dACTONEL DR administr aprs le djeuner au jour 6.

    Les valeurs mdianes rsultantes du tmax taient plus courtes (3,5 vs 5,0 heures), et les valeurs de

    la Cmax et de lASC dACTONEL DR ont augment de 60 % et de 22 %, respectivement. Une

    augmentation de 47 % de la quantit de risdronate excrte a aussi t observe.

    Distribution : Le volume de distribution moyen ltat dquilibre est de 6,3 l/kg chez

    lhumain. La liaison protique du mdicament dans le plasma humain est denviron 24 %. Les

    tudes prcliniques effectues chez des rats et des chiens auxquels on a administr par voie

    intraveineuse des doses uniques de risdronate marques au C14 indiquent quenviron 60 % de la

    dose sont distribus dans los. Le reste de la dose est excrt dans lurine. Aprs ladministration

    de doses orales rptes des rats, le captage du risdronate dans les tissus mous a t jug

    minime (0,001-0,01 %), et la concentration du mdicament a diminu rapidement aprs la

    dernire dose.

    Mtabolisme : Aucune donne ne permet de croire que le risdronate subit un

    mtabolisme gnral.

    Excrtion : Environ la moiti de la dose absorbe est excrte dans lurine dans un dlai de

    24 heures, et 85 % dune dose intraveineuse est rcupre dans lurine sur une priode de

    28 jours. La clairance rnale moyenne est de 105 ml/min (CV = 34 %) et la clairance totale

    moyenne, de 122 ml/min (CV = 19 %), la diffrence refltant principalement une clairance non

    rnale ou une clairance secondaire ladsorption osseuse. La clairance rnale nest pas lie la

    concentration, et il existe une relation linaire entre la clairance rnale et la clairance de la

    cratinine. La fraction non absorbe du mdicament est limine sous forme intacte dans les

    fces. Aprs labsorption du risdronate, on obtient une aire sous la courbe de la concentration

    srique en fonction du temps multiphasique avec une demi-vie initiale denviron 1,5 heure et une

    demi-vie exponentielle terminale de 480 heures. Bien que lon ignore le taux auquel les

    bisphosphonates sont limins de los humain, on a mis lhypothse selon laquelle la demi-vie

    de 480 heures correspondrait au dlai de dissociation du risdronate de la surface osseuse.

  • 29

    Populations particulires et tats pathologiques

    Pdiatrie : Les paramtres pharmacocintiques du risdronate nont pas t tudis chez les

    sujets de moins de 18 ans.

    Griatrie : La biodisponibilit et llimination du risdronate sont semblables chez les personnes

    ges (> 65 ans) et les sujets plus jeunes. Aucun ajustement de la posologie nest ncessaire.

    Sexe : La biodisponibilit et llimination du risdronate la suite dune administration orale

    sont semblables chez lhomme et la femme.

    Race : Les diffrences pharmacocintiques attribuables la race nont pas t tudies.

    Insuffisance hpatique : On ne sest livr aucune tude pour valuer linnocuit ou lefficacit

    du risdronate chez les patients atteints dune insuffisance hpatique. Le risdronate nest pas

    mtabolis dans les prparations hpatiques de rat, de chien et dhumain. Dinfimes quantits

    (< 0,1 % de la dose intraveineuse) du mdicament sont excrtes dans la bile chez le rat. Il est

    donc peu probable quil faille modifier la dose chez les patients atteints dinsuffisance hpatique.

    Insuffisance rnale : Le risdronate est excrt intact principalement par les reins. Aucun

    ajustement posologique nest ncessaire chez les patients atteints dune insuffisance rnale lgre

    ou modre (clairance de la cratinine > 30 ml/min). On estime que lexposition au risdronate

    augmente de 44 % chez les patients dont la clairance de la cratinine est de 20 ml/min. Lemploi

    dACTONEL et dACTONEL DR nest pas recommand chez les patients atteints dune

    insuffisance rnale grave (clairance de la cratinine < 30 ml/min) en raison dune exprience

    clinique insuffisante.

    Polymorphisme gntique : Il nexiste aucune donne.

    ENTREPOSAGE ET STABILIT

    Conserver une temprature ambiante contrle (20-25 C).

    FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

    ACTONEL

    Ingrdients actifs : Chaque comprim de risdronate sodique pour administration orale

    renferme lquivalent de 5 mg, de 30 mg, de 35 mg ou de 150 mg de risdronate sodique anhydre

    sous la forme hmi-pentahydrate avec une petite quantit de forme monohydrate.

  • 30

    Ingrdients non mdicamenteux (comprims pelliculs) : carmin dindigo (comprims de

    150 mg), cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de silicium collodal, dioxyde de

    titane, hydroxypropylcellulose, hypromellose, lactose monohydrat (comprims de 5 mg, de

    30 mg et de 35 mg), oxyde de fer jaune (comprims de 5 mg et de 35 mg), oxyde de fer rouge

    (comprims de 35 mg), polythylne glycol et starate de magnsium.

    Forme posologique Prsentation Conditionnement

    5 mg

    Comprims pelliculs ovales de couleur jaune portant la

    mention RSN grave dun ct et 5 mg de lautre

    Bote de 28 comprims

    sous plaquettes alvoles

    30 mg

    Comprims pelliculs ovales de couleur blanche portant la

    mention RSN grave dun ct et 30 mg de lautre

    Flacon de 30 comprims

    35 mg Comprims pelliculs ovales de couleur orange portant la

    mention RSN grave dun ct et 35 mg de lautre

    Bote de 4 comprims

    sous plaquettes alvoles

    150 mg Comprims pelliculs ovales de couleur bleue portant la

    mention RSN grave dun ct et 150 mg de lautre

    Bote de 1 comprim sous

    plaquette alvole

    ACTONEL DR

    Ingrdients actifs : Chaque comprim de risdronate sodique pour administration orale

    renferme lquivalent de 35 mg de risdronate sodique anhydre sous la forme

    hmi-pentahydrate avec une petite quantit de forme monohydrate.

    Ingrdients non mdicamenteux (comprims action retarde) : acide starique, cellulose

    microcristalline silicifie, citrate de trithyle, dispersion de copolymre dacide mthacrylique,

    dtate disodique (EDTA), glycolate damidon sodique, oxyde de fer jaune, polysorbate 80,

    simthicone, starate de magnsium et talc.

    Forme posologique Prsentation Conditionnement

    35 mg Comprims action retarde ovales de couleur jaune

    portant la mention EC 35 grave dun ct

    Bote de 4 comprims

    sous plaquettes alvoles

    Le comprim dACTONEL DR est enduit dun enrobage gastrorsistant qui retarde la libration

    du risdronate jusqu ce que le comprim parvienne dans lintestin grle. Les comprims des

    autres prparations dACTONEL sont pelliculs et doivent tre pris jeun, avant le premier

    aliment de la journe.

  • 31

    PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

    RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

    Substance pharmaceutique

    Nom propre : risdronate sodique sous forme hmi-pentahydrate

    Nom chimique : acide phosphonique, sel monosodique [1-hydroxy-2-

    (3- pyridinyl)thylidne]bis

    Formule molculaire : C7H10NO7P2Na2.5H2O

    Formule dveloppe :

    Masse molculaire : 305,10 (forme anhydre)

    350,13 (forme hmi-pentahydrate)

    Solubilit : Le risdronate sodique est soluble dans une solution de phosphate bipotassique

    ayant un pH de 7,0, dans lhydroxyde de sodium 0,1 N et dans leau; il est trs lgrement

    soluble dans lacide chlorhydrique 0,1 N, pratiquement insoluble dans lthanol et insoluble

    dans lisopropanol.

    pH dune solution : Le pH dune solution aqueuse de risdronate sodique 1,0 % est

    de 4,15.

    pKa : Les 5 valeurs pKa du risdronate sodique sont les suivantes : pK1 = 1,6 0,2;

    pK2 = 2,2 0,2; pK3 = 5,9 0,1; pK4 = 7,1 0,1 et pK5 = 11,7 0,3.

    Description : Le risdronate sodique est une fine poudre cristalline de couleur blanche

    blanc cass. Le risdronate sodique se prsente sous forme hmi-pentahydrate avec une

    petite quantit de forme monohydrate.

    N

    CH2

    CP

    OH

    O

    OH

    OH

    P

    OH

    O

    ONa

    2.5 H2O

  • 32

    ESSAIS CLINIQUES

    Traitement de lostoporose chez les femmes postmnopauses

    Aspects dmographiques de ltude et mthodologie de lessai

    Tableau 6

    Rsum des aspects dmographiques des patientes pour les essais cliniques sur ACTONEL ou

    ACTONEL DR dans le traitement de lostoporose chez les femmes postmnopauses

    N dtude Mthodologie

    de lessaia Posologie Dure

    Sujets dtude

    (n = nombre)

    Tranche dge

    (ge moyen)

    Supplment

    quotidien**

    Vitamine D

    1

    VERT-MN

    R, CP, DI,

    MC, GP

    2,5 mg/jour

    5 mg/jour

    Placebo

    2 ans

    3 ans

    3 ans

    1 226 48-85

    (71,0) < 500 UI

    2 VERT-NA

    R, CP, DI, MC, GP

    2,5 mg/jour

    5 mg/jour

    Placebo

    1 an

    3 ans

    3 ans

    2 458 28-85

    (68,6) < 500 UI

    3 R, CP, DI,

    MC, GP

    2,5 mg/jour

    5 mg/jour

    Placebo

    2 ans 543 45-80

    (64,7)

    4 R, CP, DI, MC, GP

    2,5 mg/jour

    5 mg/jour

    Placebo

    12-18 mois 648 39-80

    (62,5)

    5 R, CA, DI, MC, GP

    5 mg/jour

    35 mg/semaine*

    50 mg/semaine* 12 mois 1 456

    48-95

    (67,9) < 500 UI

    6 R, CA, DI, MC, GP

    5 mg/jour

    35 mg/semaine*

    24 mois

    922

    50-87

    (65,7) 800-1 000 UI

    7 R, CA, DI,

    MC, GP

    5 mg/jour

    150 mg

    1 fois/mois*

    12 mois 1 292 50-88

    (64,9)

    400-500

    1 000 UI

    a R : randomisation; CA : traitement de comparaison actif; CP : contrle contre placebo; DI : double insu; MC : multicentrique; GP : groupe parallle.

    * Placebo les autres jours du traitement. Comprims gastrorsistants de 35 mg pris aprs et avant le djeuner.

    ** Les sujets de ces tudes ont pris un supplment de 1 000 mg de calcium lmentaire par jour.

    Dans le cadre des tudes 1 et 2, les patientes ont t choisies sur la base dune preuve

    radiographique de fracture vertbrale antrieure, et souffraient dostoporose avre. Le nombre

    moyen de fractures vertbrales prexistantes par patiente au dbut de ltude tait de 4 dans

    ltude 1 et de 2,5 dans ltude 2, avec une gamme tendue de niveaux de DMO de dpart.

    Toutes les fractures (fractures vertbrales symptomatiques/douloureuses/cliniques et fractures

    vertbrales asymptomatiques/non douloureuses/silencieuses) ont t systmatiquement

    enregistres et mesures par radiographies annuelles.

    Dans le cadre des tudes 3 5, les femmes postmnopauses ont t recrutes sur la base dune

    faible masse osseuse au niveau de la colonne lombaire (c.--d. plus de 2 .-T. en dessous de la

    moyenne prmnopausique) plutt quen fonction des antcdents de fracture vertbrale.

  • 33

    Lors des tudes 5 7, les patientes prsentaient soit une masse osseuse de la colonne lombaire

    excdant 2,5 .-T. sous la moyenne prmnopausique, soit une masse osseuse de la colonne

    lombaire excdant 2,0 .-T. sous la moyenne prmnopausique et une fracture

    vertbrale prexistante.

    Les patientes qui prsentaient, au dpart, des troubles des voies digestives suprieures ou des

    antcdents de telles anomalies ntaient pas exclues demble des tudes sur ladministration

    quotidienne, hebdomadaire ou mensuelle dACTONEL ou ladministration hebdomadaire

    dACTONEL DR dans le traitement de lostoporose, pas plus dailleurs que celles qui prenaient

    de lAAS, des AINS ou des mdicaments habituellement utiliss dans le traitement

    dulcres gastroduodnaux.

    Rsultats dtude

    Rsultats des tudes 1 et 2

    Les essais de base sur lemploi dACTONEL (risdronate sodique) dans le traitement de

    lostoporose postmnopausique dmontrent clairement quune dose quotidienne de 5 mg

    dACTONEL rduit lincidence des fractures vertbrales chez les patientes prsentant une faible

    masse osseuse et ayant subi des fractures vertbrales, peu importe lge, le nombre dannes

    coules depuis la mnopause ou la gravit de la maladie au dbut de lessai. la dose

    quotidienne de 5 mg, ACTONEL a rduit considrablement le risque de nouvelles fractures

    vertbrales dans chacun des 2 essais denvergure sur le traitement de lostoporose. Mesur

    laide de radiographies annuelles, leffet dune dose quotidienne de 5 mg dACTONEL sur

    lincidence des fractures vertbrales a t observ ds la premire anne de traitement dans

    chaque tude. Dans lessai nord-amricain, le traitement par ACTONEL raison de 5 mg par

    jour pendant 1 an a rduit de faon significative le risque de nouvelles fractures vertbrales, soit

    de 65 %, par rapport au placebo (p < 0,001). Dans lessai multinational, une rduction

    significative semblable, soit de 61 %, a t note (p = 0,001). De plus, dans chacune des tudes,

    le traitement par ACTONEL raison de 5 mg par jour a entran une baisse significative de la

    proportion de patientes ayant subi de nouvelles fractures vertbrales ou une aggravation de ce

    type de fractures. Les figures 1 et 2 ci-dessous illustrent lincidence cumulative des fractures

    vertbrales et non vertbrales (c.--d. hanche, poignet, humrus, clavicule, bassin et jambe).

    Dans les 2 cas, lincidence cumulative de ces types de fractures est infrieure avec ACTONEL

    par rapport au placebo tous les stades du traitement, ce qui confirme leffet positif

    dACTONEL sur la rsistance osseuse.

  • 34

    Tableau 7

    Effet dACTONEL sur les fractures, la taille et la densit minrale osseuse dans le traitement de

    lostoporose chez les femmes postmnopauses

    Critres dvaluation

    ACTONEL

    5 mg Placebo

    Diffrence

    moyenne

    par rapport

    au placebo

    Rduction

    du risque

    relatif

    %

    p

    tude 1 : VERT-MN

    Incidence cumulative de nouvelle fracture

    vertbrale sur 3 ans (% de patientes) 18,1 29,0 49 < 0,001

    Variation annuelle mdiane de la taillea (mm/an) -1,33 -2,4 0,003

    Augmentation moyenne de la DMO (%)

    6 mois Colonne lombaire 3,3 -0,1 3,4 < 0,001

    36 mois Colonne lombaire 7,1 1,3 5,9 < 0,001

    Col fmoral 2,0 -1,0 3,1 < 0,001

    Trochanter 5,1 -1,3 6,4 < 0,001

    36 mois Diaphyse du radius 0,5 -1,9 2,4 < 0,001

    tude 2 : VERT-NA

    Incidence cumulative de nouvelle fracture

    vertbrale sur 3 ans (% de patientes) 11,3 16,3 41 0,003

    Variation annuelle mdiane de la taillea (mm/an) -0,67 -1,14 0,001

    Augmentation moyenne de la DMO (%)

    6 mois Colonne lombaire 2,7 0,4 2,2 < 0,001

    36 mois Colonne lombaire 5,4 1,1 4,3 < 0,001

    Col fmoral 1,6 -1,2 2,8 < 0,001

    Trochanter 3,3 -0,7 3,9 < 0,001

    36 mois Diaphyse du radius 0,2 -1,4 1,6 < 0,001

    tudes 1 et 2 combines de faon prospective : VERT-MN et VERT-NA Incidence cumulative de fracture non vertbraleb

    sur 3 ans (% de patientes) 7,1 11,0 36 0,005