BADAOUI DALIDA !Année universitaire 2015-2016 !!!!!!!

Stage d’application des enseignements coordonnées L3

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THEME: SYSTEME NERVEUX CENTRAL LES ANTI-EPILEPTIQUES

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Du 29/03/2016 au 09/04/2016 !!!!!!!!!!!

Maitre de stage: Mme. VIARENGO Pharmacie GIANNORSI VIARENGO

141 Avenue de Toulon Marseille 13005

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SOMMAIRE !!!!I.Introduction !II.L'épilepsie !

A.Physiopathologie B.Diagnostic C.Pronostic D.Hypothèses cellulaires et moléculaires

!III. Les médicaments antiépileptiques !IV. Interactions médicamenteuses !V.Utilisation thérapeutique !VI.Commentaires d’ordonnance !VII.Conclusion !VIII.Remerciements !IX.Annexes !!!!!!!!!!!!!

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I. Introduction !!!! J’ai réalisé mon stage d’application des enseignements de 3ème année dans la pharmacie Giannorsi-Viarengo à Marseille du 29 mars au 9 avril 2016. Ce rapport de stage a été développé autour du thème ,que j’ai choisi avec mon maître de stage, « les affections neurologiques » et plus précisément les anti-épileptiques. ! L’épilepsie est connue depuis l’Antiquité où elle est décrite dans des textes indiens, grecs et romains. Bien que le terme au singulier reste d’usage courant, il serait plus exact de parler d’épilepsies au pluriel, ou de syndrome épileptique, car le trouble a des causes, des mécanismes et des manifestations divers. ! L’incidence de l’épilepsie se situe autour de 50 cas pour 100 000 habitants dans les pays développés (OMS, Duncan et al 2006), ce chiffre étant plus élevé chez les enfants et les personnes âgées. Dans les pays moins développés, elle peut dépasser les 100 pour 100 000 en raison du manque d’hygiène, des risques plus importants d’infections à effet secondaire neurologique et des systèmes de soin défaillants. En France, 0,6 à 0,7 % de la population est concernée et dans 75 % des cas, la maladie s’est installée avant 18 ans. ! Comment définir l’épilepsie ? Quelles sont les facteurs de risques associés  ? Comment agir face à ce problème de santé publique et quel est le mécanisme d’action des médicaments anti-épileptiques ? Quelle est la place du pharmacien dans l’éducation thérapeutique de la prise en charge de l’épilepsie ? !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

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II.L'épilepsie ! « Epilepsie » vient du latin qui venait lui même du grec, cela signifie «attaqué par surprise» : L’épilepsie est très difficilement prédictive. ! C’est une maladie fréquente. La prévalence en France est entre 0,5 et 1% population ce qui correspond à environ 500 000 patients en France, avec une incidence de 30 000 nouveaux cas par an. C’est une maladie qui à un cout pour la société, dans les pays industrialisé 0,2% du PIB est consacré à la prise en charge de l’épilepsie. 33 000 décès en Europe sont liés directement à l’épilepsie. On estime que 1 tiers de ces décès pourraient être évité avec une meilleure organisation des soins. Tout est lié à certaines zones du corps notamment au niveau du cerveau. L’imagerie et l’EEG ont donc largement contribué à la connaissance que nous avons aujourd’hui sur épilepsie. Les épileptiques étaient discriminés pendant la seconde guerre mondiale (en Allemagne et en France occupée), beaucoup ont fait l’objet de stérilisation. Ils faisaient parti des déportés exterminés dans les camps de concentration et d’extermination. Dans l’élaboration des classifications des épilepsies, il y a une certaines culture marseillaise qui a participé avec le médecin Gastaut (un centre consacré à la prise en charge de l’épilepsie des enfants porte son nom). L’hôpital Saint Anne à Paris a aussi contribué au progrès de la prise en charge, avec le professeur Bancaud. !

A. Physiopathologie !L’épilepsie est une affection chronique. On qualifie un patient d’épileptique s’il a eu au moins deux crises épileptiques. !Différents types de crises

! • En fonction de l’existence d’une lésion ou pas : -  Sans lésion : Epilepsies idiopathiques C’est la plus dur à caractériser. Retrouvée principalement chez les enfants/adolescents. C’est pour ce type d’épilepsie qu’on pourra suspecter des facteurs héréditaires : des origines génétiques ont été mis en évidence (SCN 1b et KCN Q2 (culture générale)). Ce sont des gènes qui codent l’expression de canaux ioniques synaptique.

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Les crises

En fonction de la décharge neuronale

En fonction de l’existence d’une lésion

Epilepsies généralisées

Epilepsies partielles

Epilepsies secondaires

ou symptomatiques

Epilepsies primaires ou idiopathiques

L'état de mal épileptique se définit par une crise de durée > 30 minutes ou par des crises répétées sans reprise de la conscience entre les crises.

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-  Lésion : Epilepsies secondaires = non idiopathiques ou symptomatiquesCes lésions sont principalement des lésions cérébrales : traumatismes crâniens, AVC, tumeur (par effet de compression vont pouvoir induire une épilepsie), hémorragie cérébrales, pathologies dégénératives. !• En fonction de la décharge neuronale: -   crises partielles ou épilepsies partielles: la décharge neuronale à l’origine de l’épilepsie reste focalisée à un endroit du cerveau, le plus souvent latéralisée dans un seul hémisphère.Ces crises vont se caractériser par des pertes de connaissance brèves, des signes focaux brefs (par des sortes de ruptures de contact). Elles pourront être qualifiées de simple (si pas de perte de conscience) ou complexe (si perte de conscience) avec une prise en charge plus ou moins complexe. -   Epilepsies généralisées: le plus souvent étendu aux deux hémisphères cérébraux, pourront être bilatéral. Elles pourront être soit les 2 hémisphères d’emblé, soient secondaires à une épilepsie partielle qui aura évolué dans les deux hémisphères. Ces décharges neuronales progresseront à partir du cortex. On distingue différents sous type de crise : → tonico-cloniques: à la fois tonique et clonique, avec une perte de conscience brutale. On commence par une phase tonique qui dur entre 10 et 20 secondes avec une contraction généralisée de tout le corps qui va jusqu'au blocage respiratoire, cyanose, tachycardie. Elle sera suivie d’une phase clonique qui durera environs 30 secondes, caractérisée par des secousses bilatérales. Ensuite il y aura une phase résolutive spontanément avec un retour à la conscience qui sera progressif, qui peut prendre plusieurs heures avec un état de confusion (le patient quand il sort de ces crises est assez paniqué). → myocloniques: directement des secousses très violentes, très brèves. Peut se concentrer juste sur les membres supérieurs ou inférieurs. Pas d’altération de la conscience, le patient est conscient de son état lors de ce type de crise. → les absences: ruptures brèves de conscience qui vont entrainer une rupture de contact : la personne est totalement absente, cette absence peut être accompagnée de phénomènes cloniques ou toniques et qui peuvent être accompagné d’automatisme (se lécher les lèvres) ou de végétatif spontané (urine). !L’état de mal épileptique se définit par une crise de durée > 30 minutes ou par des crises répétées sans reprise de la conscience entre les crises. !C’est une urgence à la fois diagnostique et thérapeutique qui nécessite des soins comme du monitoring thérapeutique. Nécessite une surveillance neurologique et une prise en charge symptomatique la plus précoce possible. !

B. Diagnostic !• EEG = électroencéphalogramme: La mise au point de cette technique a permis tous les progrès. Elle permet de visualiser les décharges neuronales qui vont apparaître sous forme de pointe; ce sont des ondes sous forme de pointe sur les canaux F et T (F, T, O sont les points où on place des électrodes). Ces pointes ondes sont le reflet des symptômes des épilepsies comme l’apnée.On peut le retrouver ces tracés dans d’autre contexte comme certaines phase de

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sommeil. D’ailleurs chez l’épileptique le sommeil, l’absence de sommeil ou des lumières répétés peuvent entrainer des crises. • IRM: Type d’imagerie le plus performant pour poser le diagnostique. Notamment l’IRM f (fonctionnel) qui a plus vocation à faire l’image de circuits fonctionnels au sein du cerveau. !• TEP: tomographie par émission de positon Autre type d’imagerie fonctionnelle. On va pouvoir visualiser les foyers focaux d’où partent les décharges neuronales. Utile notamment en préopératoire. !Chez les enfants de plus en plus de consultations génétiques se mettent en place pour les formes idiopathiques. Ces recherches ou méthodes de diagnostique génétique peuvent être complété dans certains cas par des diagnostiques métaboliques (font intervenir des neuromédiateurs). ! C. Pronostic ! Dans 70% des cas après les crises on obtiendra une rémission des crises sous l’effet des traitements pharmacologiques. Dans 30% des cas il faut envisager une prise en charge médicale en service. ! L’épilepsie idiopathique a un bon pronostic car il n’y a pas d’autres causes que la physiopathologie. Quand il y a une étiologie (épilepsies secondaires) c’est plus compliqué car il faut prendre en charge aussi l’étiologie. ! Les zones épileptogènes peuvent survenir dans toutes les régions de l’encéphale avec des types de crises différentes selon les zones. ! D. Hypothèses cellulaires et moléculaires !• Hypothèse la plus probable: déséquilibre entre les circuits inhibiteurs (GABA) et excitateurs (glutamate) du SNC. On essaye de radiomarquer le glutamate pour visualiser les foyers épileptogènes, ce n’est que en phase clinique. Cette surexcitation glutamatergique peut expliquer la perte cellulaire retrouvée dans les crises qui durent longtemps. !• Anomalies gliales et neuronales: mort spécifique de certaines populations neuronales suivi d’une réorganisation des réseaux survivants aux niveaux anatomique, cellulaire et moléculaire. !• Hypothèse de mutations aux niveaux de canaux ioniques transmembranaires: épilepsies à hérédité monogénique = channelopathies. Surtout mis en évidence dans les épilepsies d’origine héréditaire. !• Dysfonctionnement des canaux calcique T (CaT) des neurones du noyau réticulaire du thalamus: crises généralisées types absences. Les voies glutamatergiques (excitatrice) et gabaergique (inhibitrice) vont avoir une action sur l’état d’activation des canaux calcique T post synaptique.

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!• Crises partielles: les décharges synchrones de foyers corticaux seraient dues à la dépolarisation prolongée des neurones par maintien de l’activation des canaux Na voltage dépendants. La prolongation de l’ouverture de des canaux sodique va favoriser l’ouverture de canaux calcique qui va pouvoir avoir comme incidence le repetitive firing (= cumule de potentiels d’actions qui vont avoir pour conséquence des crises partielles au niveau somatique). !!III.Les médicaments antiépileptiques

• Barbituriques et apparentés • Uréides et analogues a. Hydantoïnes

b. Ethosuximide • Acide Valproïque et dérivés • Analogues du GABA

a. Gabapentine, Prégabaline et Vigabatrin b. Tiagabine

• Dérivés du carboxamide a. carbamazépine et dérivés b. rufinamide

• Benzodiazépines • Autres

a. felbamate b. lamotrigine c. topiramate d. lévétiracétam

e. zonisamide f. lacosamide

g. rétigabine h. stiripentol i. Pérampanel !• Barbituriques et apparentés !Parmi eux, certains ont été commercialisés pour leurs propriétés anticonvulsiviantes : il s’agit de barbituriques à longue durée d’action (LDA). On retrouve aujourd’hui encore sur le marché, 2 barbituriques à LDA utilisés pour leurs propriétés anticonvulsiviantes : -  le Phénobarbital -  la Primidone (prodrogue métabolisée en Phénobarbital) !➢ Mécanisme d’action de ces barbituriques: - potentialisation des effets du GABA - stabilisant de membrane sont deux effets favorables à limiter l’excitabilité neuronale, et donc favorable pour traiter l’épilepsie. !➢ Indications: Ces barbituriques pourront être utilisés en épilepsie partielle mais aussi généralisée. Ces médicaments sont dispo en forme orale, mais aussi en forme injectable (I.V) limitées à l’état de mal épileptique (formes sévères d’épilepsie) dans cette dernière forme. !➢ Effets indésirables: Ce sont des médicaments sédatifs donc: sédation, somnolence, vertiges. !

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➢ Contre-indications: Insuffisance Respiratoire Sévère Porphyrie hépatique (anomalie du métabolisme de l’hème dans l’hémoglobine) Allaitement Intolérance au gluten Si association avec le millepertuis (plante aux propriétés antidépressives) !

• Uréides et analogues a. Hydantoïnes !Ils résultent de recherches ayant comme objectif la découverte de nouvelles molécules anticonvulsiviantes mais non-sédatives (ce qui est différent des barbituriques). Ils trouvent la Phénytoïne. !Mais cette Phénytoïne est relativement peu hydrosoluble : difficulté pour préparer une forme injectable. !Pour essayer de préparer une forme injectable: 1) la phénytoïne base est salifiée : phénytoïne sodique (DILANTIN® (forme inj.)). 2) Malgré cette simplification et salification, la phénytoïne sodique n’est pas

suffisamment hydrosoluble ; on utilise donc comme excipient (complexe) de l’eau p.p.i mais aussi du propylène glycol, éthanol, soude pour ramener le pH de la solution inj. à 12. Cet excipient complexe nécessaire pour arriver à solubiliser la phénytoïne pour forme inj. : apparition d’effets indésirables : bouffées vaso-motrices, somnolence, vertiges, sensation d’ébriété (effet de l’éthanol notamment). Cette solution n’était pas complètement satisfaisante : l’objectif a été d’essayer d’améliorer la problématique. Ainsi a été préparée la Fosphénytoïne (PRODILANTIN®). !

La Fosphénytoïne est une pro-drogue (d’où : « PRO-»DILANTIN®) : hydrolyse rapide (15 min) et totale en phénytoïne. !➢ Mécanisme d’action: Activité anticonvulsivante qui résulte d’un effet stabilisant de membrane via l’inhibition des canaux sodiques-voltage-dépendants. !➢ Indications de ces 3 dérivés: DI-HYDAN® (phénytoïne base), DILANTIN® (phénytoïne sodique), PRODILANTIN® (Fosphénytoïne sodique) : -   DI-HIDAN® (phénytoïne base) : différentes formes d’épilepsie, partielles ou généralisées ; névralgie du trijumeau qui correspond à des états douloureux de la face (douleurs diffuses type « brulures » associées à des troubles vasomoteurs) -  DILANTIN® et PRODILANTIN® : formes injectables réservées à usage hospitalier pour des situations d’urgence ; elles seront utilisées dans plusieurs types de situations d’urgence : o état de mal épileptique o en préventif de l’épilepsie, soit en cas de neurochirurgie, soit en cas de traumatisme crânien. !

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(Le DILANTIN® a aussi une indication en cardiologie : utilisé dans les troubles du rythme ventriculaire lors d’intoxication par les digitaliques). !➢ Effets indésirables: Somnolence Hyperplasie gingivale (gencives hypertrophiées) Hypertrichose Ataxie (manque de coordination fine des mouvements) !➢ Contre-indications: Si association avec le millepertuis Si association avec le Saquinavir Intolérance au gluten ! b. Ethosuximide !Dérivé de Succimide, ZARONTIN® !➢ Mécanisme d’action: Propriétés anticonvulsiviantes par un effet antagoniste et inhibiteur des canaux calciques thalamo-corticaux, qui a un effet de stabilisant de membrane, donc favorable en cas d’épilepsie. !➢ Indications: Traitement, en monothérapie ou en association à un autre antiépileptique, des épilepsies généralisées: absences, crises myocloniques et atoniques. !➢ Effets indésirables: Affections hématologiques et du système lymphatique Diminution de l’appétit, Amaigrissement Dépression Céphalées, ataxie, somnolence, vertiges Douleurs abdominales, nausées, vomissements !➢ Contre-indications: Antécédents d’hypersensibilité aux suximides ou à l’un des composants du produit En association avec le millepertuis !

• Acide Valproïque et dérivés !Chef de file de ce groupe: Valproate de Sodium (DEPAKINE®, DEPAKINE CHRONO®, MICROPAKINE®). On a aussi le Valpromide (DEPAMIDE®) et le Divalproate (DEPAKOTE®) (pseudo-dimère d’acide valproique et de valproate de sodium). !Concernant le Valproate de Sodium : DEPAKINE CHRONO® et MICROPAKINE® : ce sont des formes à libération prolongée ; la 1⁄2 vie de l’acide valproïque étant courte, on utilise ces formes à libération prolongée pour allongée la 1⁄2 vie et permettre d’avoir des concentration plasmatiques plus stables, ce qui est favorable à l’effet thérapeutique, et limite les effets indésirables. !

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Si l’on compare ces dérivés, le Valpromide : propriétés anticonvulsivantes modérées : c’est une prodrogue biotransformée en métabolite actif : l’acide valproïque. !➢ Mécanisme d’action: Propriétés anticonvulsivantes: ces molécules vont potentialiser les effets du GABA: favoriser une augmentation de la concentration du GABA dans l’espace inter-synaptique. !➢ Indications: -  Acide Valproïque : toutes les formes d’épilepsie (partielle, généralisée) - Valpromide et Divalproate : pas indiquées dans l’épilepsie mais dans les troubles bipolaires (ou psychose maniaco-dépressive) en cas d’intolérance aux sels de Lithium (correspondants au TTT de 1ère intention de ces troubles bipolaires). !Récemment, le rapport Bénéfice/Risque de ces trois molécules a été réévalué : il a été montré que ces 3 molécules ont une toxicité importante chez la fille-adolescente et la femme en âge de procréer : elles sont désormais utilisées en dernière intention en cas d’échec ou d’intolérance à toutes les alternatives thérapeutiques possibles (restriction de l’indication importante). !➢ Effets indésirables: Hépatotoxicité Prise de poids Chute des cheveux (alopécie) Tremblement des extrémités Une réévaluation de ce produit montrant que, chez les adolescentes, femmes en âge de procréer et enceintes: - Risque de malformation congénitale de 10% - Risque de troubles neurocompartimentaux de 30-40% !➢ Contre-indications: Restriction pour la population féminine En cas d’antécédents d’atteinte hépatique En cas de porphyrie hépatique En cas de grossesse Si association avec la méfloquine (antipaludique) !

• Analogues du GABA !a. Gabapentine, Prégabaline et Vigabatrin !

Les dérivés du GABA sont reconnaissables par leur DCI puisqu’on rencontrera la syllabe (« -GABA-»). Plusieurs représentants : -  la Gabapentine (NEURONTIN®) -  la Prégabaline (LYRICA®) -  le Vigabatrin (SABRIL®) !➢ Mécanisme d’action: Parmi ces 3 molécules : Gabapentine et Vigabatrin n’interviennent pas avec les activités neuronales du GABA, mais avec les processus métaboliques du GABA : en effet ce sont des molécules qui vont agir de manière indiecte en agissant au niveau des processus métaboliques : -   la Gabapentine augmente la synthèse du GABA en stimulant la glutamate-décarboxylase (décarboxylation de l’ac. glutamique pour donner du GABA)

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-   le Vigabatrin : diminution de la dégradation du GABA en inhibant la GABA-transaminase (dégrade le GABA physiologiquement). La Prégabaline a un processus métabolique un peu différent, puisque c’est une molécule qui va agir au niveau des canaux calciques voltage-dépendants. En se fixant sur ces canaux elle va freiner la libération de nombreux neuromédiateurs, et en particulier celle du glutamate : effet plutôt antiglutamatergique. !➢ Indications: Ces 3 molécules sont indiquées dans l’épilepsie partielle.La Prégabaline : indication supplémentaire de traitement symptomatique des douleurs neuropathiques. !➢ Effets indésirables: Infection virale Anorexie, Augmentation de l’appétit Agressivité, confusion, dépression, anxiété Somnolence, étourdissements, ataxie Amblyopie, Diplopie Hypertension artérielle, vasodilatation Fatigue, fièvre !- Vigabatrin: Toxicité oculaire peut être parfois irréversible: surveillance ophtalmologique chez ces patients! !➢ Contre-indications: Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients. ! b. Tiagabine !Il y a une quatrième molécule dans cette catégorie d’analogues du GABA : la Tiagabine : structure qui s’éloigne de la structure du GABA. !➢ Mécanisme d’action: Cette molécule est un inhibiteur sélectif de la recapture du GABA : potentialise le GABA en inhibant sa recapture pré-synaptique. ➢ Indications: dans l’épilepsie partielle chez l’adulte et enfant > 12 ans, mais en deuxième intention et en association avec d’autres médicaments antiépileptiques (profil thérapeutique différent des 3 derniers composés). !➢ Contre-indications: Hypersensibilité à la Tiagabine ou à l’un des excipients Insuffisance hépatique sévère !

• Dérivés du carboxamide ! a. carbamazépine et dérivés !

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La carbamazépine (chef de file)(TEGRETOL®)se présente comme un dérivé tricyclique (comme les antidépresseurs tricycliques (ex.: Imipramine)). !L’oxcarbazépine (TRILEPTAL®). !Eslicarbazépine (ZEBINIX®) !➢ Mécanisme d’action: Ces molécules ont une activité anticonvulsivante résultant de 2 effets : -  réduction de la transmission excitatrice glutamatergique -  effet stabilisant de membrane via les canaux sodiques voltage-dépendant Donc diminuent l’hyperexcitabilité neuronale. !➢ Métabolisme : La Carbamazépine va pouvoir être oxydée en époxyde: cet époxyde est un métabolite toxique qui est responsable d’une toxicité hépatique et hématopoïétique. Cet époxyde n’est que transitoire et sera réduit en diol se révélant non toxique mais inactif. L’Oxcarbazépine a un profil métabolique différent : elle est rapidement réduite en «dérivé monohydroxylé» (DMH) avec deux configurations : S et R. Ces deux énantiomères sont différents en terme de puissance d’action puisque le S est actif (se forme à la hauteur de 80%), le R inactif (seulement 20% formé). → On a en fait ici une prodrogue qui est activée après réduction en DMH dont un des deux énantiomères est actif et formé en plus grande quantité que son énantiomère inactif. Ceci a donné l’idée de commercialiser le dérivé directement actif, c’est ainsi qu’a été fabriqué et commercialisé le dérivé S-MHD, appelé aussi S-licarbazépine (aussi orthographié Eslicarbazépine), commercialisé sous le nom ZEBINIX® qui se révèle être prodrogue. !➢ Caractéristiques pharmacocinétiques : Autre différence entre la Carbamazépine et l’Oxcarbazépine (et donc aussi l’Eslicarbazépine), est que la Carbamazépine a des propriétés de type inducteur enzymatique, dont va accélérer le métabolisme d’autres médicaments, alors que l’Oxcarbazépine est très faiblement inducteur enzymatique en comparaison. !→ Il y aura donc moins d’interactions médicamenteuses avec l’Oxcarbazépine qu’avec la Carbamazépine. !➢ Indications de ces 3 molécules : -   Carbamazépine (plus ancienne)(TEGRETOL®) indication la plus large : épilepsie partielle et généralisée ; psychose maniaco-dépressive et états d’excitation maniaque ; douleurs d’origine neurologique (telle que névralgie du trijumeau) -  TRIPELTAL® (oxcarbazépine) et ZEBINIX® (eslicarbazépine) : que dans l’épilepsie

partielle !➢ Effets indésirables: EI digestifs: Nausées, vomissements, sécheresse buccale, prise de poids

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EI hématologiques: Neutropénie EI neurologiques: Somnolence, vertiges, diplopie (fait de visionner 2 images pour 1 seul & même objet) !➢ Contre-indications: épilepsie du type absence,troubles du rythme cardiaque du bloc auriculo-ventriculaire,antécédents d'hypoplasie médullaire, antécédents de porphyrie hépatique Si association avec le Saquinavir Si association avec l'itroconazole (antifongique) ! b. rufinamide C’est une molécule dont le mécanisme d’action résulte de l’inhibition des canaux sodiques. Indications limitées au Syndrome de Lennox-Gastaut (Gastaut : neurologue marseillais) : épilepsie infantile grave apparaissant entre 1 et 6 ans : association de crises généralisées de type toniques avec absences. !

• Benzodiazépines ! Une multitude de Benzodiazépines existe. Ils sont principalement utilisés pour leurs propriétés anxiolytiques et hypnotiques, mais il en existe certaines qui ont des propriétés anticonvulsivantes. D’une moélcules à l’autre les propriétés sont plus ou moins importantes, changent de profil (certaines sont plutôt anxiolytiques, d’autres sont plutôt anticonvulsivantes etc.). !Les molécules anticonvulsiviantes : -  le chef de file : le Diazépam -  le Clonazepam - la Clobazam Ce sont 3 benzodiazépines ayant un profil « anticonvulsivante » prédominant, et qui voient leur utilisation dans l’épilepsie. !Ils vont potentialiser les effets du GABA : les benzodiazépines vont favoriser l’ouverture d’un canal Chlore qui va favoriser l’entrée d’ions chlorures : hyperpolarisation membranaire : la membrane aura donc plus de mal à se dépolariser : conséquence = diminution de la propagation du potentiel d’action et donc de l’influx nerveux ce qui stabilise la membrane. !➢ Indications: Molécules efficaces dans tous les types de crises : problème : elles ont une efficacité transitoire car font l’objet de phénomènes de tolérance (de manière générale, pas juste dans l’épilepsie) si on les utilise au long-cours.Ce sont des médicaments de 2ème intention dans l’épilepsie à cause de ces phénomènes de tolérance. !Utilisés en forme orale, mais possibilité aussi en injectable intra-veineuse (traitement d’urgence de mal épileptique, adulte ou enfant). !

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➢ Contre-indications: Insuffisance Respiratoire Sévère Apnée du sommeilMyasthénie (l'effet myorelaxant qui accentue cet effet) !

• Autres a. Felbamate

Par la passé, des dérivés de type carbamate étaient utilisés, il y en avait plusieurs sur le marché mais présentaient une toxicité trop importante.. Il ne reste plus que le felbamate sur le marché. ! Elle présente une certaine toxicité qui se caractérise par de l’hépatotoxicité sévère, et une toxicité pour les lignées sanguines, donc peut entrainer de l’aplasie médullaire. Ses indications dans l’épilepsie sont donc restreintes au Syndrome de Lennox-Gastaut en 2ème intention. ! Le mécanisme d’action n’est pas élucidé. !➢ Effets indésirables: Il est important d’informer le patient, d’instaurer une surveillance biologique. Hépatotoxicité: surveiller les transaminases Hématotoxicité (au niveau des lignées sanguines amenant à une aplasie médullaire, potentiellement mortelle): surveiller la NFS pour vérifier qu'il n'y ait pas d'effondrement des lignées sanguines !

b. Lamotrigine Activité antiépileptique et puissance d’action se rapprochent de la phénytoïne (profil pharmacologique similaire). Mécanisme d’action qui passerait par l’inhibition la libération du glutamate (effet antiglutamatergique). ! Indiquée dans toutes les formes d’épilepsie, adulte ou enfant, y compris dans la forme de Lennox-Gastaut !

c. Topiramate Effet stabilisant de membrane qui passe par le blocage des canaux sodiques-voltage-dépendants ; potentialisation des effets du GABA ce qui va élever le seuil d’excitabilité des membranes par ces deux effets. Indiquée dans les épilepsies partielles, et épilepsies généralisées (formes toniques, cloniques et tonico-cloniques principalement). !

d. Lévétiracétam Molécule bien résorbée par voie orale, mécanisme d’action non élucidé. Indiqué dans le traitement des épilepsies partielles, en association d’autres antiépileptiques (donc en 2ème intention) dans des épilepsies de type partielles. !

e. Zonisamide Molécule présentant des propriétés antiépileptiques résultant d’un effet stabilisant de membrane par interférence (inhibition) avec des canaux ioniques : les canaux sodiques-voltage-dépendants que canaux calciques-voltage-dépendants.

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Même profil d’utilisation thérapeutique que le lévétiracetam : épilepsie partielle en association à d’autres médicaments antiépileptiques (2ème intention) !

f. Lacosamide Même type d’indication : épilepsie partielle en association à d’autres médicaments antiépileptiques (2ème intention) Mécanisme d’action pas entièrement élucidé mais il passerait notamment pas inhibition des canaux sodiques-voltage-dépendants donc là aussi rôle stabilisant de membrane. !

g. Rétigabine (TROBALT®) Mécanisme d’action particulier: elle se comporte à l’inverse, comme un activateur des canaux potassiques : effet stabilisant de membrane là aussi. Favorable également à diminuer l’hyperactivité neuronale. Elle a été uniquement comparée à son placebo dans son dossier d’AMM, et on s’aperçoit que la proportion de survenue d’effets indésirables est supérieure à d’autres médicaments anti-épileptiques : sa place dans la stratégie thérapeutique n’est donc pas très claire. A voir dans l’avenir comment se passera son utilisation. Mais aujourd’hui, son AMM l’indique là encore comme les molécules précédentes dans le traitement de l’épilepsie partielle en association à d’autres médicaments antiépileptiques (2ème intention). ! h. Stiripentol (DIACOMIT®) Potentialise les concentrations intracellulaires de GABA. ! Indications : syndrome de Dravet qui correspond à une maladie orpheline : épilepsie myoclonique sévère du nourrisson : utilisation du Stiripentol en 2ème intention avec association à valproate de sodium + clobazam : on observe dans ce cas une réduction des crises chez 20% des enfants. ! i. Pérampanel (FYCOMPA®) Molécule inhibant la transmission excitatrice glutamatergique : elle sera indiquée dans l’épilepsie partielle et généralisée. !IV.Interactions médicamenteuses !Certains antiépileptiques sont des inducteurs enzymatiques (Phénobarbital, Carbamazépine, Phénytoïne) qui vont favoriser le métabolisme par les CYP450. D'autres médicaments sont fortement métabolisés par les CYP450. Conséquence?Réduction de l'efficacité des médicaments métabolisés par CYP450. !Les médicaments sensibles à cette induction enzymatique: -  Anticoagulants oraux AVK (Risque de thrombose), -  Ciclosporine (immunosuppresseurs), -  Stéroides (AIS, Corticostéroides, Contraceptifs oestroprogestatifs...) -  Théophylline (ßstimulant dans le traitement de l'asthme), -  Hormones thyroïdiennes, -  Certains anti-rétro viraux -AZT; Saquinavir (antiprotéase), -  Itraconazole Liste non exhaustive.

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La Phénobarbital, Carbamazépine, Phénytoine sont des médicaments qui sont fortement métabolisés, peuvent être aussi sensibles à d'autres médicaments qui vont agir, à ce niveau du métabolisme: les inhibiteurs enzymatiques. → potentialisation de leur activité thérapeutique et surtout, de leur toxicité. Les inhibiteurs enzymatiques sont: * isoniazide (antituberculeux); * cimétidine (anti-H2 dans l'ulcère gastroduodénal);* érythromycine (chef de file des antibiotiques des macrolides) !Contre-indication avec le millepertuis aussi car c’est un inducteur des cytochromes 3A4. !!!!!!!!V.Utilisation thérapeutique ! Stratégie thérapeutique: Préférer une monothérapie Il va falloir un certain temps pour juger de l'efficacité de la monothérapie entreprise, en s'assurant que les concentrations entreprises étaient appropriées. Ainsi, il ne faut pas conclure trop vite à l'inefficacité d'une molécule. ! Si on observe une inefficacité de la molécule, on va rester sur le principe de la monothérapie, et changer de principe actif (remplacer progressivement l'un par l'autre). ! Si on n'arrive pas à avoir des effets thérapeutiques (c’est-à-dire une insuffisance à une monothérapie), on envisagera d'associer plusieurs molécules. ! Si le médecin trouve une thérapeutique efficace (les crises diminuent), il faudra envisager son interruption après 4 ans minimum.L'arrêt de la prise du médicament doit être progressive. Si on arrête brutalement, il y a risque de survenue de crise, voire de mal épileptique. Lorsqu'on arrête brutalement les barbituriques, les benzodiazépines, il y a un risque supplémentaire: syndrome de sevrage. !! !!!!!!!!!!

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!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!VI. Commentaires d’ordonnance !Validité de l’ordonnance : Pour qu’une ordonnance soit valide, il est nécessaire d’avoir plusieurs informations obligatoires comme : !- Les informations concernant le prescripteur : il est obligatoire que sur l’ordonnance

soit inscrit le nom, la spécialité, qualification, adresse, le nom de l’établissement ou service de santé ; numéro d’identification ; date et lieu de rédaction de l’ordonnance ; signature. !

- Les informations concernant le patient : il faut que sur l’ordonnance soit mentionné le nom, prénom, âge, coordonnées (adresse et numéro d’immatriculation), la taille et le poids si nécessaire du patient ( cela concerne surtout pour les traitements des enfants. !

- Les informations liés à la prescription  : il est nécessaire que soit clairement mentionné la dénomination du médicament, le dosage, la voie d’administration ou la forme pharmaceutique, la durée du traitement, la posologie et le nombre de renouvellement. !

Le pharmacien doit vérifier la date et la cohérence de la rescription afin de confirmer la véracité de l’ordonnance.

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ORDONNANCE N.1 !Historique : Pendant mon stage, j’ai eu la chance de rencontrer et d’interroger Madame B, 28 ans, qui souffre de crises épileptiques depuis quelques années. Elle souffrait de convulsions et perdait conscience depuis l’âge de 18 ans. En 2009, elle a fait un scanner et un EEG, le médecin lui déclare qu’elle est épileptique. Depuis, elle commence le traitement par la DEPAKINE. Or, elle trouvait qu’elle avait une prise de poids, donc elle change à la MICROPAKINE. Elle souffrait de quelques effets indésirables, mais depuis que le médecin lui a diminué la dose des anti-épileptiques, elle va mieux. Elle est en âge de procréer, elle n’est pas enceinte et ne compte pas l’être. Elle ne prend pas de contraceptif non plus. Voilà le traitement qu’elle suit aujourd’hui: !- MICROPAKINE LP 100mg , 4 le soir : c’est le Valproate de Sodium, médicament

antiépileptique, thymorégulateur et calmant. Traite l’épilepsie, mais aussi le trouble bipolaire, la dépression et les migraines. La MICROPAKINE LP est une forme à libération prolongée pour allonger la demi-vie et permettre d’avoir des concentrations plasmatiques plus stables, ce qui est favorable à l’effet thérapeutique, et limite les effets indésirables. !

Effets indésirables: Affections congénitales (fertilité/grossesse/allaitement), hématologiques, du système lymphatique, du système nerveux, de l’oreille, respiratoires, gastro-intestinales, rein, peau, vasculaire, hépatiques, psychiatriques. !Contre-indications: Antécédent d’hypersensibilité au principe actif, hépatite aiguë ou chronique, porphyrie hépatique, syndrome d’Alpers-Huttenlocher (trouble mitochondrial), méfloquine, millepertuis !Précautions d’emploi: Micropakine LP ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures doivent être mises en oeuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Risques liés à l’exposition au valproate pendant la grossesse: Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu’une monothérapie. !Interactions médicamenteuses: Déconseillées: - LAMOTRIGINE: (LAMICTAL® anticonvulsivant) risque majoré d’augmentation de la

toxicité de la lamotrigine, en particulier réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell). Si l’association s’avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

- CARBAMAZEPINE: (benzodiazépine anticonvulsivant) augmentation des concentrations plasmatiques du carbamazépine avec signes de surdosage, et diminution de concentration du MICROPAKINE par augmentation de son métabolisme hépatique.

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- CONTRACEPTIFS ORAUX: en raison de l’absence d’effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l’efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. !!

- LAMICTAL 200mg non substituable , 1 matin 1 soir : c’est la lamotrigine qui est un thymorégulateur utilisé principalement comme anticonvulsivant. Ce médicament est aussi actuellement l'un des traitements les plus efficaces pour le traitement des troubles de l'humeur et particulièrement sur les phases dépressives des troubles bipolaires. !

Effets indésirables les plus fréquents: Agressivité, irritabilité, céphalées, somnolence, sensations vertigineuses, tremblements, insomnie, agitation, nausées, vomissements, diarrhée, sécheresse buccale, éruptions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell) arthralgie, fatigue, douleurs, douleur du dos. ! Dans des cas exceptionnels, la lamotrigine peut provoquer le développement de deux types d'éruption cutanée grave, le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell. Ces éruptions cutanée sont bien plus fréquentes chez les enfants que chez l'adulte lors de l'emploi de ce traitement. Il y a aussi une augmentation importante de l'incidence de cette éruption chez les patients qui suivent ou ont eu un traitement récent par valproate de sodium. ! L'utilisation pendant la grossesse n'est recommandée que si le rapport bénéfice sur risques d'effets secondaires graves est important. En septembre 2006, la chaîne de télévision CNN rapporte que la prise de Lamictal au cours du premier trimestre de la grossesse peut provoquer une fente palatine chez les nourrissons. Comme la lamotrigine passe dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement. !Interactions médicamenteuses: - On a vu qu’il y a une interaction entre le LAMICTAL et le valproate (MICROPAKINE).

Chez les patients recevant un traitement concomitant avec le valproate, le schéma posologique approprié doit être appliqué.

- il y a aussi interaction avec les CARBAMAZEPINES. !Précautions d’emploi: - En raison du risque d'éruption cutanée, la posologie initiale et les augmentations

posologiques ne doivent pas dépassées certaines limites précises. Lorsque des antiépileptiques concomitants sont arrêtés ou d'autres antiépileptiques/médicaments sont ajoutés au protocole thérapeutique contenant de la lamotrigine, il faut prendre en considération l'effet que cela peut avoir sur la pharmacocinétique de la lamotrigine. Ici la patiente est à 400mg/j, selon les recommandations posologiques cela est correcte pour que la patiente atteigne les réponses désirées.

- L’association de lamotrigine et de contraceptifs oraux n’est pas déconseillée mais doit suivre une posologie précise et la patiente doit être surveillée. !

- URBANYL 10mg non substituable , 1 le soir : c’est le clobazam qui est une benzodiazépine. Elle possède des propriétés anticonvulsivantes, anxiolytiques ou hypnotiques et myorelaxante, mais elle est surtout utilisée comme anticonvulsivant.

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!Effets indésirables: ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient. Effets indésirables neuropsychiatriques, cutanés (éruptions cutanées), oculaire (diplopie) et généraux (hypotonie musculaire, asthénie). !Contre-indications: hypersensibilité au principe actif, insuffisance respiratoire sévère, syndrome d’apnée du sommeil, insuffisance hépatique sévère, myasthénie, interactions avec l’alcool qui majore l’effet sédatif !Précautions d’emploi: effet de tolérance et dépendance, risque de phénomène de rebond (exacerbation de l’anxiété), troubles du comportement, risque d’accumulation si insuffisant rénal ou hépatique. !- DOLIPRANE 1g , 1 matin si douleur : Paracétamol , antalgique, antipyrétique,

antispasmodique, traitement symptomatique de douleurs d’intensité légère à modérée et/ou des états fébriles. !!

CONCLUSION ET REMARQUES SUR CETTE PATIENTE: ! Il faut prévenir la patiente du risque que provoque le MICROPAKINE sur la fertilité et la grossesse au cas où une grossesse est envisagée, dans ce cas: un avis spécialisé doit être donné aux femmes épileptiques en âge de procréer. Le traitement antiépileptique doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et le fœtus peuvent être graves. La monothérapie doit être préférée chaque fois que cela est possible car une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie. Le risque de malformations congénitales lié à la polythérapie varie en fonction des antiépileptiques coadministrés. ! Il s’avère aussi qu’il est déconseillé d’associer le LAMICTAL et le MICROPAKINE. Si l’association s’avère nécessaire, surveillance clinique étroite. ! Il faut aussi prévenir la patiente de prendre du millepertuis avec le MICROPAKINE. Le millepertuis est un traitement naturel contre la dépression. ! La patiente prend de l’URBANYL (clobazam) comme benzodiazépine et non pas du carbamazépine car ce dernier a de nombreuses interactions indésirables avec le MICROPAKINE ainsi que le LAMICTAL. En fait il y a 3 benzodiazépines à indication antiépileptique: Clobazam, Clonazépam et Diazépam et dans le cas de cette patiente, le choix correcte a été de prescrire le clobazam. ! Prévenir la patiente que ces médicaments altèrent la vigilance et peuvent rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

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ORDONNANCE N.2 !Historique : Madame A, 68 ans, souffre de crises généralisées, elle est traitée par des antiépileptiques depuis de nombreuses années. Elle a eu une tentative de suicide, cette patiente est non stable psychologiquement. C’est une ordonnance bizone, le patient est suivi pour une maladie chronique et bénéficie d’une prise en charge à 100% pour les soins concernant cette affection longue durée (ALD). Elle est de 30 jours et renouvelable 3 fois. Sur l’ordonnance, les médicaments sont tous des princeps, le médecin prévient une contre-indication absolue de délivrer des génériques, tous les médicaments sont non-substituables. !- GARDENAL 100mg cp , 1 au couché: Gardenal est du phénobarbital. C’est un

médicament barbiturique utilisé pour contrôler certaines formes de convulsions et pour le traitement des troubles du sommeil. Il sert aussi comme sédatif afin de soulager les symptômes d’anxiété ou de tension. Il agit en ralentissant le cerveau et le système nerveux. !

Indication: Formes orales: soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique: - traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonicocloniques. - traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. !Effets indésirables: Somnolence en début de journée, Réveil difficile avec parfois difficultés pour articuler, Troubles de la coordination et de l’équilibre, Réactions cutanées, Effets hépatiques (liés au caractère inducteur enzymatique hépatique), Syndrome d’hyersensibilité (l’existence de rares cas de réactions croisées entre le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine doit rendre prudent le remplacement de phénobarbital par l’une ou l’autre des molécules), Arthralgies (syndrome épaule-main ou rhumatisme gardénalique), Des cas d’ostéoporose ont été rapportés chez des patients traités au long cours par Gardénal, Anémie mégaloblastique par carence en acide folique, agranulocytose, neutropénie, leucopénie, Nausée, vomissements, La prise prolongée de phénobarbital (100mg par jour pendant 3 mois) peut entraîner l’apparition d’un syndrome de dépendance, !Contre-indications: Porphyries, Antécédents d’hypersensibilité aux barbituriques, Insuffisance respiratoire sévère, Millepertuis, Allergie au blé !Précautions d’emploi: - L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie de crise

chez le patient, et ce, indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques.

- Risque suicidaire: Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Par conséquent, les

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patients doivent être étroitement surveillés et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenues d’idées suicidaires. !

- VALIUM 2mg cp séc , 1/2 matin 1/2 soir : c’est le diazépam de la famille des benzodiazépines. Il est utilisé pour ses propriétes anxiolytiques, sédatives, anticonvulsivantes et également comme hypnotique. !

Effets indésirables: ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient. amnésie antérograde, confusion, baisse de vigilance, voire somnolence (particulièrement chez sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension, dépendance, effets indésirables cutanés, oculaires !Contre-indications: Hypersensibilité au principe actif, insuffisance respiratoire sévère, syndrome d’apnée du sommeil, insuffisance hépatique sévère, myasthénie !Précautions d’emploi: Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire. Les modalités d’arrêt progressif du traitement doivent être énoncées au patient de façon précise, la patiente doit être avertie de la possibilité d’un phénomène de rebond, afin de minimiser l’anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive. !- DEPAMIDE 300mg cp pellic gastrorésis , 1 matin 1 soir : c’est le valpromide ,

médicament antiépileptique, utilisé en association pour traiter certaines épilepsies avec manifestations psychiatriques. Il est aussi employé dans le traitement de psychoses maniaco-dépressives ou d’états agressifs. !

Effets indésirables: Affections congénitales (fertilité/grossesse/allaitement), hématologiques, du système lymphatique, du système nerveux, de l’oreille, respiratoires, gastro-intestinales, rein, peau, vasculaire, hépatiques, psychiatriques !Contre-indications: Antécédents d’hypersensibilité au principe actif et association à la méfloquine, au millepertuis, à la lamotrigine et aux pénams !Précautions d’emploi: Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valproate). !Les sujets âgés et les sujets atteints d'affections organiques graves peuvent mal tolérer le valpromide. Une surveillance particulière de ces malades est nécessaire, notamment lorsque le valpromide est administré à une posologie relativement importante, ou associé à de fortes doses d'autres psychotropes ou d'antiépileptiques. !

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Hépatopathies: Pendant les 6  premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée. Il est recommandé d'informer la patiente que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. !Risque suicidaire: Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. !La prise d’alcool est aussi déconseillée pendant la durée du traitement par Dépamide. !Une nouvelle loi requière que le Dépamide est contre-indiqué chez les patientes qui prennent des contraceptifs où en âge de procréer. Or vu que cette patiente est âgée, cette loi n’a pas été prise en compte. !Interactions médicamenteuses: Faire attention lors d’utilisation avec le Phénobarbital : risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du phénobarbital !- KEPPRA 500mg cp pellic , 1 au coucher : c’est le Lévétiracétam qui est un

médicament anticonvulsivant de la famille des pyrrolidines. Il est principalement utilisé en association avec d’autres anticovulsivants, notamment la lamotrigine. Les résultats impressionnants sur certaines épilepsies partielles réfractaires à d’autres traitements, ainsi que sur le trouble bipolaire, ont accéléré la diffusion de la prescription de cette molécule. !

Effets indésirables: rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. !Précautions d’emploi: - adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux - Suicide: des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires

ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). !

- VIMPAT 100mg cp pellic , 3 matin 3 soir : c’est le Lacosamide. Vimpat est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte et l’adolescent (16-18 ans) présentant une épilepsie. !

Effets indésirables: sensations vertigineuses, céphalées, nausées et diplopie, d’intensité légère à modérée. !Précautions d’emploi: - Idées et comportements suicidaires - Troubles du rythme et de la conduction cardiaques: Il doit être recommandé à la

patiente de consulter un médecin en cas d’apparition d’un de ces symptômes. - Sensations vertigineuses: il faut demander à la patiente d’être prudente tant qu’elle

ne s’est pas familiarisée avec les effets potentiels du médicament (survenue de blessures ou rechutes). !

- ESIDREX 25mg cp séc, 1/2 matin 1/2 soir : Hydrochlorothiazide, antihypertenseur, diurétique, indiqué pour les oedèmes d’origine cardiaque et rénale, les oedèmes

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d’origine hépatique, le plus souvent en association avec un diurétique épargneur de potassium et pour l’hypertension artérielle. !

L’utilisation de ce médicament est claire car la patiente est polymédiquée et la plupart de ces médicaments ont des effets indésirables cardiaques, rénaux et hépatiques, exemple: GARDENAL: il faut diminuer la posologie chez les insuffisants rénaux et hépatiques (surveillance biologique car risque d’encéphalopathie hépatique), les sujets âgés et les éthyliques. DEPAMIDE: hépathopathies fréquentes, insuffisances rénales moins fréquentes VIMPAT: anomalies de la fonction hépatique observées, le VIMPAT doit aussi être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus de la conduction cardiaque ou des insuffisants cardiaques (VIMPAT allonge l’espace PR). !- CANOL cpr 60 , 2 matin 2 soir : troubles fonctionnels digestifs et/ou biliaires (phytothérapie) !- CETIRIZINE 10 mg cp , 1 soir : Allergologie, antihistaminiques H1 non cholinergique !- FLECTOR 1% GEL FL 100g , 1 application locale sur les regions douloureuses 2 a 3

fois par jour : Diclofénac, AINS, indication pour les tendinites des membres supérieurs et inférieurs, ainsi que les oedèmes post-opératoires et post-traumatiques. !

- DAFALGAN 1g , 1 matin si douleur : Paracétamol , antalgique, antipyrétique, antispasmodique, traitement symptomatique de douleurs d’intensité légère à modérée et/ou des états fébriles. !

CONCLUSION ET REMARQUES SUR CETTE PATIENTE: ! On sait que la stratégie thérapeutique préferée chez un patient épileptique est une monothérapie. Mais si on n'arrive pas à avoir des effets thérapeutiques (c’est-à-dire une insuffisance à une monothérapie), on envisagera d'associer plusieurs molécules. Ainsi, cette patiente prend 5 antiépileptiques différents ce qui prouve que c’est un cas grave. De plus elle prend le GARDENAL à très forte dose (100mg) deux fois par jour. Il faut faire très attention car ces médicaments ont de nombreux effets indésirables. De plus cette patiente est âgée et polymédiquée, il faut donc prévenir et faire attention aux interactions médicamenteuses qui peuvent prendre place. Elle doit aussi constamment faire des examens biologiques, cardiaques, rénaux et hépatiques afin d’ajuster la posologie par rapport aux résultats. Il faut prévenir la patiente que si elle envisage d’arrêter le traitement, il faut le faire de façon très progressive sinon des crises peuvent réapparaitre. Il faut aussi prévenir des effets rebonds qui peuvent arriver surtout avec le VALIUM. La tentative de suicide s’explique car presque tout les médicaments pris par cette patiente ont comme majeur effet indésirable le risque de suicide. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue d’idées suicidaires. Et enfin, il faut prévenir la patiente que l’alcool est très déconseillé avec tous les mêdicaments qu’elle prend car : majoration par l’alcool de l’effet, surtout l’effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

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ORDONNANCE N.3 et 4 !Historique : Madame C, 16 ans, est sous traitement antiépileptique depuis l’âge de 12 ans. Elle a commencé son traitement par le TERGRETOL, mais depuis un an elle a changé progressivement au MICROPAKINE. !• Ordonnance n.3: !- TEGRETOL 200 LP , 1cp x 2/j pendant 3j puis 1/2 cp x 2/j pendant 3j puis STOP:

c’est le carbamazépine qui est un médicament soignant l’épilepsie et régulant l’humeur. !

Effets indésirables: nombreux notamment sur la sphère neuro-psychique  : agitation, confusion, vertige, diplopie, maux de tête… mais la carbamazépine occasionne aussi des troubles digestifs comme des nausées, des troubles cardiaques comme des troubles du rythme, des troubles cutanées telles des photosensibilisations. Des allergies sévères par mécanisme d'hypersensibilité peut conduire à des atteintes graves (DRESS syndrome9, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, agranulocytose, aplasie médullaire, etc.). !Interactions médicamenteuses: les antibiotiques tels que l'érythromycine, l'isoniazide la clarithromycine et la troléandromycine augmentent les concentrations plasmatiques de la carbamazépine. !Posologie et mode d’administration: Posologie strictement individuelle selon la réponse clinique, à administrer en 2 ou 3  prises dans la journée. Les comprimés de Tégrétol 200 mg et 400 mg à libération prolongée sont sécables. Le choix du dosage sera fait en fonction de la posologie prescrite. La mise en place du traitement d’épilepsie se fait de façon progressive, par paliers de 2 à 5 jours, de façon à atteindre la dose optimale en deux semaines environ.

Adulte : 10 à 15 mg/kg/jour en moyenne, en 2 prises pour les formes LP et en 2 ou 3 prises pour

les autres formes. Lorsqu'on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptique, réduire graduellement la dose de ce dernier. Une monothérapie antiépileptique est recommandée chaque fois que possible. Le traitement antiépileptique doit être administré quotidiennement et de façon prolongée, parfois indéfiniment. La prescription de carbamazépine nécessite une surveillance régulière. Toute modification posologique, toute substitution médicamenteuse doit s'effectuer très progressivement. L'arrêt brutal de la carbamazépine peut précipiter les crises. Selon les cas, un traitement transitoire par un antiépileptique à effet rapide peut s'avérer nécessaire. L'établissement de la dose optimale de carbamazépine peut être rendu plus aisé par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythérapie antiépileptique. ! Le TEGRETOL est aussi utilisé contre la douleur aux posologies suivantes: La posologie initiale est de 200 à 400 mg/jour en 2 prises pour le comprimé LP à 200 mg et en 2 ou 3 prises pour les autres formes. Augmenter les doses jusqu'à suppression de la douleur, puis diminuer progressivement la dose jusqu'à la plus petite dose efficace.

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- MICROPAKINE LP , 250mg le soir pendant 3j, puis 250mg matin et soir pendant 3j, puis 250mg le matin et 500mg le soir pendant 3j puis 500mg x 2/j pendant 6 mois : c’est le Valproate de Sodium, médicament antiépileptique, thymorégulateur et calmant. !

Cf ordonnance n.2 pour effets indésirables, contre-indications, précautions d’emploi et interactions médicamenteuses de la MICROPAKINE. !Rappel: - Précautions d’emploi: Micropakine LP ne doit pas être utilisé chez les filles, les

adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

- Interactions médicamenteuses: Déconseillées: - CARBAMAZEPINE: (benzodiazépine anticonvulsivant) augmentation des

concentrations plasmatiques du carbamazépine avec signes de surdosage, et diminution de concentration du MICROPAKINE par augmentation de son métabolisme hépatique.

- CONTRACEPTIFS ORAUX: en raison de l’absence d’effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l’efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. !

Posologie et mode d’administration: Mise en route du traitement  : S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement Micropakine LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu. Le traitement par Micropakine  LP doit être débuté et surveillé par un médecin spécialiste de l'épilepsie. Le traitement doit être instauré uniquement en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. Micropakine  LP doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose minimale efficace. La dose journalière peut être répartie en 2 prises minimum. Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l'effet thérapeutique  : la posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique. !- ZARONTIN 250 mg/5 ml sirop , 5 ml le matin, 10 ml le soir pdt 6 mois:

L'éthosuximide est un antiépileptique de la famille des succinimides. Il sert à traiter l'épilepsie de type absence. Zarontin est disponible en capsules (gel orangé) et en sirop. !

Effets indésirables: troubles: du système digestif (anorexie, nausées, vomissements), sanguins (leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, anémie aplastique, éosinophilie), nerveux  (somnolence, céphalées, vertiges, ataxie), psychiatriques, cutanés  (urticaire, rash érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson) ainsi que l'exacerbation possible d'épilepsie à crises généralisées ou partielles. !!

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Interactions médicamenteuses: - Contre-indiquées : Millepertuis  : risque de diminution des concentrations

plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant. - Nécessitant des précautions d'emploi : CARBAMAZÉPINE  : diminution des

concentrations plasmatiques d'éthosuximide. Surveillance clinique et dosage plasmatique d'éthosuximide et adaptation éventuelle de sa posologie. !

Précautions d’emploi: En raison des problèmes hépatiques ou rénaux qu'il peut causer, des bilans sanguins et urinaires doivent être pratiqués régulièrement. Comme tout médicament antiépileptique, il ne faut jamais l'arrêter du jour au lendemain mais progressivement. Un arrêt brusque pourrait entraîner une recrudescence des crises, voire une aggravation des crises. !- URBANYL 10mg non substituable , 1 le soir pdt 6 mois : c’est le clobazam qui est

une benzodiazépine. Elle possède des propriétés anticonvulsivantes, anxiolytiques ou hypnotiques et myorelaxante, mais elle est surtout utilisée comme anticonvulsivant. !

• Ordonnance n.4: !Aujourd’hui la patiente a arrêté le TEGRETOL, elle l’a substitué par MICROPAKINE et suit la posologie suivante: - MICROPAKINE LP , 350 mg le matin et 500 mg le soir. La patiente a commencé par 1g par jour, le neurologue a progressivement diminué la posologie à 850 mg par jour. !Elle prend toujours le ZARONTIN à la même posologie ainsi que l’URBANYL mais plutôt 1/2 cp le matin et 1/2 cp le soir au lieu de 1 cp le soir afin de bénéficier de l’effet de l’URBANYL le matin aussi. !CONCLUSION ET REMARQUES SUR CETTE PATIENTE: ! On comprend maintenant ce grand changement de posologie et de traitement entre les deux ordonnances: Stratégie thérapeutique: Préférer une monothérapie. Il va falloir un certain temps pour juger de l'efficacité de la monothérapie entreprise, en s'assurant que les concentrations entreprises étaient appropriées. Ainsi, il ne faut pas conclure trop vite à l'inefficacité d'une molécule. Si on observe une inefficacité de la molécule, on va rester sur le principe de la monothérapie, et changer de principe actif (remplacer progressivement l'un par l'autre). L'arrêt de la prise du médicament doit être progressive. Si on arrête brutalement, il y a risque de survenue de crise, voire de mal épileptique. ! Il fallait prévenir la patiente que le TEGRETOL (carbamazépine) est contre-indiqué avec la MICROPAKINE (augmentation de concentration de TEGRETOL et diminution de celle de MICROPAKINE) ainsi qu’avec le ZARONTIN (diminution de la concentration du ZARONTIN). Mais aujourd’hui la patiente ne prend plus le TEGRETOL ce qui est une bonne nouvelle car elle diminue cette interaction qui pouvait devenir grave à long cours. !!!

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ORDONNANCE N.5 !Historique : Mr. P, 52 ans, souffre depuis des années de crises épileptiques généralisées. De plus, c’est un patient anxieux et il a des difficultés pour dormir le soir. !- SUBUTEX 8 mg , 2 comprimés par jour pendant 28 jours, à délivrer en 2 fois : c’est le

buprénorphine. Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes, dans le cadre d'une thérapeutique globale de prise en charge médicale, sociale et psychologique. Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans, volontaires pour recevoir un traitement de la dépendance aux opioïdes. !

Effets indésirables: - Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'étude clinique pivot

étaient les effets liés au syndrome de sevrage (par exemple insomnie, céphalées, nausées et hyperhidrose). !

Contre-indications: - Hypersensibilité à la buprénorphine ou à l'un des excipients mentionnés en

Composition. - Enfants de moins de 15 ans. - Insuffisance respiratoire sévère. - Insuffisance hépatique sévère. - Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens. !Interactions: - Contre-indication d’association à la méthadone, les analgésiques morphiniques de

palier III, la naltrexone, et le nalméfène. - Déconseillé: Alcool : l'alcool augmente l'effet sédatif de la buprénorphine, ce qui peut

rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Les patients doivent éviter de prendre la buprénorphine avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool.

- Nécessitant une précaution d’emploi: Benzodiazépines  : l'association avec des benzodiazépines peut provoquer un décès par dépression respiratoire d'origine centrale. Il convient de surveiller étroitement les patients et d'éviter cette association en cas de risque de mésusage. Une évaluation médicale appropriée du rapport bénéfice/risque doit être initiée avant la prescription de cette association. Les patients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux de s'administrer soi-même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites tout en prenant ce produit et doivent également être avertis qu'ils doivent suivre scrupuleusement les indications de leur médecin lorsqu'ils prennent des benzodiazépines.

- Des décès ont également été rapportés lors de l'administration concomitante de buprénorphine et d'autres dépresseurs du SNC tels que l'alcool ou d'autres opioïdes. !

- LAMICTAL 200mg , 1 soir : c’est la lamotrigine qui est un thymorégulateur utilisé principalement comme anticonvulsivant. Ce médicament est aussi actuellement l'un des traitements les plus efficaces pour le traitement des troubles de l'humeur et particulièrement sur les phases dépressives des troubles bipolaires. !

Cf ordonnance n.2 pour effets indésirables, contre-indications, précautions d’emploi et interactions médicamenteuses du LAMICTAL. !

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- SERESTA 50mg , 1 comprimé 3 fois par jour : c’est l'oxazépam qui est un composé organique de la famille des benzodiazépines, commercialisé comme médicament. Comme toutes les molécules de cette famille, il possède des propriétés anxiolytiques, hypnotiques et sédatives, anticonvulsantes, et myorelaxantes, mais il est surtout utilisé comme anxiolytique pour limiter les effets gênants de l'anxiété, et parfois comme hypnotique dans le traitement à court terme d'insomnie lorsque d'autres traitements, notamment des règles hygiéno-diététiques, ont échoué. !

Effets indésirables: Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient. Effets indésirables neuropsychiatriques: amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose ; troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation  ; dépendances physique et psychique, même à doses thérapeutiques, avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement ; sensations ébrieuses, céphalées, ataxie ; somnolence, baisse de la vigilance, confusion, voire coma lors de situations à risque (coprescriptions de psychotropes, intoxication volontaire ou sujet très âgé), insomnie, cauchemars, tension ; modifications de la libido. Effets indésirables cutanés : éruptions cutanées, prurigineuses ou non. Effets indésirables généraux  : hypotonie musculaire, asthénie, malaise, chute avec risque potentiel de fracture en particulier chez le sujet âgé. Effets indésirables oculaires : diplopie. Effets indésirables vasculaires  : quelques rares cas d'hypotension sont apparus notamment lors de coprescriptions d'antihypertenseurs. !Interactions médicamenteuses: - Déconseillés: Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et

apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

- A prendre en compte: - Autres dépresseurs du système nerveux central - Buprénorphine (SUBUTEX) : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant

être fatale. Évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites. !

Précautions d’emploi chez sujets âgés: Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population. Sujet âgé, insuffisant rénal, insuffisant hépatique : Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple. !- ZOPICLONE 7,5mg , 2 comprimés le soir, à délivrer en 2 fois : c’est un non-

benzodiazépine hypnotique. Elle est commercialisée notamment sous le nom d’IMOVANE. Les indications sont limitées aux troubles sévères du sommeil dans les cas suivants : Insomnie occasionnelle et transitoire. !!!

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Effets indésirables: Des symptômes de type psychotique, comportement inapproprié et autres troubles du comportement sont possibles au cours de la prise de benzodiazépines et apparentée. Dans de rares cas, elles peuvent être importantes. Ces symptômes sont plus susceptibles d'apparaître chez le sujet âgé et chez l'enfant. Une dépression latente peut se déclarer pendant un traitement par les benzodiazépines ou apparentées. !Interactions médicamenteuses à prendre en compte: - Alcool  : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

- Barbituriques  : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

- Morphiniques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

- Buprénorphine (SUBUTEX)  : avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution, risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites. !

CONCLUSION ET REMARQUES SUR CE PATIENT: ! On est en présence d’un patient âgé et polymédiqué, ainsi les risques de survenue d’interactions et d’effets indésirables sont très majorés. D’abord, il faut prévenir le patient du l’interaction médicamenteuse entre le SUBUTEX (buprénorphine) avec le SERESTA (oxazépam) et le Zopiclone: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Le patient est sous un antiépileptique, le LAMICTAL, cela semble être un bon choix car ce médicament ne présente pas d’interactions avec les autres médicaments pris par le patient. Il faut prévenir le patient de la prise d’alcool car ce dernier présente un effet indésirable avec tous les médicaments. Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence. Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool. L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines. Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de la vigilance est encore accru. !!!!! !!!

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VII. Conclusion !SELON LA FICHE CONSEIL SUR LA PRISE EN CHARGE DE VOTRE EPILEPSIE PAR LA HAS (Haute Autorité de Santé) - NOVEMBRE 2007: ! L’épilepsie peut apparaître à tout âge, même si elle survient le plus souvent dans l’enfance. Selon les personnes, la maladie évolue différemment : certaines formes d’épilepsie disparaissent avec l’âge, d’autres persistent toute la vie. L’adaptation du mode de vie commence par la connaissance de sa maladie, par le suivi d’un mode de vie régulier et du traitement prescrit. L’épilepsie sévère a des répercussions sur l’éducation et la vie sociale ; elle nécessite ainsi des adaptations et entraîne certaines restrictions : la scolarité (possibilité de classe adaptée) ; certains loisirs et sports sont déconseillés ; l’accès au permis de conduire ou sa conservation ; l’orientation professionnelle pourra conduire à l’aménagement du poste de travail. Cependant, les métiers qui peuvent perturber le sommeil ou qui requièrent une attention continue ou qui présentent des dangers en cas de crise pour le malade lui-même ou pour les autres personnes sont déconseillés et parfois interdits par la loi. Afin de ne pas augmenter le risque de crises, votre médecin vous conseille sur votre mode de vie : ces recommandations portent sur les horaires de sommeil, l’alimentation, les boissons alcoolisées, le sport, et pour certains types d’épilepsie la télévision et les jeux vidéo. Les professionnels de santé impliqués sont le neurologue ou le neuropédiatre et un centre spécialisé qui peut préciser le diagnostic et ajuster le traitement, ainsi que rechercher une possibilité de guérison par une opération chirurgicale. Les associations de patients peuvent vous aider par l’écoute, l’échange d’expériences et d’informations avec d’autres personnes atteintes d’épilepsie. Le médecin spécialiste choisit le traitement antiépileptique qui vous est le mieux adapté. Il rédige votre première ordonnance. Pour les ordonnances suivantes, vous pourrez vous adresser à votre médecin traitant. Les traitements antiépileptiques peuvent provoquer des interactions avec d’autres traitements (contraception orale, antibiotiques, etc.) : - si vous prenez d’autres médicaments, n’oubliez pas de le signaler aux médecins, - ne prenez pas de nouveau médicament sans en avoir parlé au préalable avec votre médecin traitant, - signalez le désir de grossesse au médecin afin qu’il vous informe, et si nécessaire adapte votre traitement. ! Dès le diagnostic, l’éducation thérapeutique est essentielle pour bien vous informer : - sur la meilleure façon de faire face aux crises ; - sur la maladie, son évolution et ses conséquences, ses traitements ; - sur l’hygiène de vie la plus adaptée ; - sur l’organisation de la vie quotidienne. Elle concerne tout autant vos proches qui sauront ainsi mieux vous accompagner. !!

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!!!VIII. Remerciements ! Je tiens à remercier, en premier lieu, Madame VIARENGO, maître de stage pour m’avoir permis de réaliser mon stage au sein de son officine. Je tiens à remercier également tous les membres du personnel pour leur accueil, leur bonne humeur. !- Vidal - Site INSERM - Site de l’HAS - les cours du Pr Rathelot et du Pr Guarrigue !!!!!IX. Annexes : !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

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