Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

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Modèles mathématiques Modèles mathématiques d’angiogenèse d’angiogenèse Hélène Morre-Trouilhet Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier E. Grenier

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Modèles mathématiques Modèles mathématiques

d’angiogenèsed’angiogenèse

Hélène Morre-TrouilhetHélène Morre-Trouilhet

E. GrenierE. Grenier

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I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse

*: http://www.sghms.ac.uk Reproductive and cardiovascular disease research group

*

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I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse

La balance angiogéniqueLa balance angiogénique

D. Hanahan, J. Folkman: « Patterns and emerging mecanims of the angiogenic switch during tumourigenesis »

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I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse

VEGF Ang-2

Ang-2 TSP-1PDGF

EndostatineAngiostatine

Ang-1

Vaisseau principal

A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain: « Continuous and discrete model of tumor-induced angiogenesis »

Anti-angiogéniques

Pro-angiogéniques

Facteurs de maturation

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II. Les modèles mathématiques dans la littérature

•Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs)Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs)

•Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions?Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions?

•Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulations

•Pourquoi un nouveau modèle?Pourquoi un nouveau modèle?

Page 6: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

II. Les modèles mathématiques• Un premier modèleUn premier modèle

0

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1

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n

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c

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n

m

Conditions aux bords

Conditions initiales

n: densité des cellules

endothéliales,

C: chemoattractant

Page 7: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

•Un modèle avec haptotaxisUn modèle avec haptotaxis

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000

0

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f

nct

c

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nn

Trois phénomènes:•Diffusion aléatoire•La chemotaxis: présence de chemoattractant (c)•L’haptotaxis: présence de fibronectine (f)

sur

fn

ccn

n00

II. Les modèles mathématiques

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•Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulationsLes travaux de A.R.A Anderson et M.A.J ChaplainLes travaux de A.R.A Anderson et M.A.J Chaplain

En tenant compte du phénomène d’haptotaxis

En excluant le phénomène d’haptotaxis

II. Les modèles mathématiques

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•Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulations

Extensions et améliorations du modèleExtensions et améliorations du modèle

•Modèle discret basé sur une marche aléatoire renforcée

•Modélisation de l’écoulement d’un flux à travers le réseau de capillaires

•Modèle discret où chaque cellule peut se mouvoir indépendamment d’une grille

•Modèle intégrant l’action des angiopoiétines dans la maturation des vaisseaux

II. Les modèles mathématiques

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III. Un modèle … un peu plus complet

•Structure généraleStructure générale

•Le modèle discursifLe modèle discursif

•Le système d’équations aux dérivées partiellesLe système d’équations aux dérivées partielles

•Les résultats de simulationLes résultats de simulation

Page 11: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Stress oxydatif Hypoxie

Angiogenèse

MVD

O2

Entrée Sortie Marqueur

•Structure généraleStructure générale

III. Modèle

Tumeur

Cellules endothélialesFibroblastes

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MVD: densité locale en micro-vaisseaux

Densité locale de cellules

endothéliales

Pericytes (membrane basale)

Cellules musculaires lisses

Migration

Endostatine

Ang1 ~ Tie2R

PDGF~PDGFβ

VEGF ~ Flt-1

Contact

cellule-cellule

Recrutement de fibroblastes

Ang2 ~ Tie2R

Prolifération

Angiostatine

Thrombospondine-1

VEGF ~ Flk-1

Apoptose

•Le modèle discursifLe modèle discursif

III. Modèle

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•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles

Les variablesLes variables

Les cellules endothéliales:

Les fibroblastes:

Les concentrations des différentes substances:

SI nnn ,,

SI mmm ,,

1,,,2,1,, TSPendosangiosAngAngPDGFVEGF

III. Modèle

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•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles

La prolifération des cellules endothélialesLa prolifération des cellules endothéliales

)(

)(1)(),(

max1, tnn

tntnEE

t

n

s

IIAngVEGFprolif

I

endosD

VEGFD

VEGFprolif

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VEGF

K

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,

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AngD

AngD

Ang

KAng

Ang

K

EE

III. Modèle

Page 15: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles

La migration des cellules endothélialesLa migration des cellules endothéliales

VEGF

KTSPangiosE

E

Kendos

VEGF

K

TSPangiosEE

et

EEE

FltVEGFDFltVEGFchemo

endosD

FlkVEGFD

FlkVEGFchemo

FltVEGFchemoFlkVEGFchemoVEGFchemo

1,

max1,

,

1,

max1,

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1

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][11

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][. , VEGFnEnDt

nIVEGFchemoIn

I

III. Modèle

Page 16: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Prolifération et migration des fibroblastesProlifération et migration des fibroblastes

][. , PDGFmEmDt

mIPDGFchemom

I

)(

)(1)(

max, tmm

tmtmE

t

m

s

IIPDGFprolif

I

PDGF

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PDGFD

PDGFprolifPDGFprolif

,

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1

PDGF

K

EE

PDGFD

PDGFchemoPDGFchemo

,

,max,,

1

III. Modèle

•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles

Page 17: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Concentration des différentes substancesConcentration des différentes substances

VEGFOSHVEGFDt

VEGFVEGF

1,][

22212]2[

2 AngAngnnAngAngDt

AngIIAng

angiosangiosnangiosDt

angiosIangios

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endosendosnendosDt

endosIendos

1][

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1 TSPTSPnnTSPDt

TSPIITSP

PDGFnPDGFDt

PDGFIPDGF

][

III. Notre modèle

0]1[

t

Ang

•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles

Page 18: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Les conditions initialesLes conditions initiales

Les conditions aux limitesLes conditions aux limitesT

um

eur

Cellulesendothéliales

Vai

ssea

u s

ang

uin

III. Modèle

0n

0m

sur sur 0c

sur

•Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles

Concentration en VEGF (μM)

Concentration en Ang-2x100 (μM)

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•Les résultats de simulationLes résultats de simulation

Évolution de la densité de cellules au cours du tempsÉvolution de la densité de cellules au cours du temps

Dans un milieu hétérogèneDans un milieu hétérogèneDans un milieu homogèneDans un milieu homogène

III. Modèle

Temps (heures)

Temps (heures)

Page 20: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Dans un milieu homogène

•Les résultats de simulationLes résultats de simulation

Dans un milieu hétérogène

Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneau voisinage de la tumeur.au voisinage de la tumeur.

III. Modèle

(heures)

(MV

D)

(den

sité

m

oyen

ne)

(heures)

(heures)

(heures)

(den

sité

m

oyen

ne)

(MV

D)

Page 21: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Avec angiostatineSans angiostatine

•Les résultats de simulationLes résultats de simulation

Intervention de l’angiostatineIntervention de l’angiostatine

III. Modèle

Temps (heures)

260

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Avec angiostatineSans angiostatine

•Les résultats de simulationLes résultats de simulationÉvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneÉvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneau voisinage de la tumeur.au voisinage de la tumeur.

III. Modèle

(heures)

(MV

D)

(den

sité

m

oyen

ne)

(heures)

(heures)

(heures)

(den

sité

m

oyen

ne)

(MV

D)

Page 23: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Sans endostatine

•Les résultats de simulationLes résultats de simulation

Intervention de l’endostatine:Intervention de l’endostatine:

III. Modèle

Temps (heures)260

Avec endostatine

Page 24: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Avec endostatineSans endostatine

•Les résultats de simulationLes résultats de simulationEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneau voisinage de la tumeur.au voisinage de la tumeur.

III. Notre modèle

(heures)

(MV

D)

(den

sité

m

oyen

ne)

(heures)

(heures)

(heures)

(den

sité

m

oyen

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(MV

D)

Page 25: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Avec endostatine et angiopoiétine-2

•Les résultats de simulationLes résultats de simulation

Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2:Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2:

III. Notre modèle

Temps (heures)

260

Page 26: Modèles mathématiques dangiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier.

Avec endostatine et angiopoiétine-2Sans endostatine ni angiopoiétine-2

•Les résultats de simulationLes résultats de simulationEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneEvolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenneau voisinage de la tumeur.au voisinage de la tumeur.

III. Modèle

(heures)

(MV

D)

(den

sité

m

oyen

ne)

(heures)

(heures)

(heures)

(den

sité

m

oyen

ne)

(MV

D)

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IV. Conclusion

Domaine Hypothèses simplificatrices

Chimioattractant VEGF

Anti-angiogénique Endos,angio,TSP1

Facteurs internes Gènes mutés?

Facteurs externes Hypoxie, SO

Interaction avec la matrice extra-cellulaire

Phénomène d’haptotaxis non pris en compte

Conditions initiales Tumeur homogène, circulaire, et statiqueSource ponctuelle de cellules endothéliales à intervalles réguliers

Conditions aux limites Conditions de Neumann

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IV. Conclusion

•Intérêts du modèle:Intérêts du modèle:

Etat hypoxique altéré au cours du tempsInteraction ligand-récepteur

•Possibilités d’extensions et d’améliorations:Possibilités d’extensions et d’améliorations:

Discrétisation du modèleCoupler avec le modèle de croissance tumoralePrendre en compte le protocole thérapeutiques

•Évaluation des hypothèses simplificatricesÉvaluation des hypothèses simplificatrices