Modèles ioniques Marie-Aimée Dronne E. Grenier. Rappels délectrophysiologie.

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  • Modles ioniques Marie-Aime Dronne E. Grenier
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  • Rappels dlectrophysiologie
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  • Rappels dlectrophysiologie cellules excitables Caractristiques des cellules excitables : variation du potentiel de membrane lors dun stimulus extracellulaire (ou intracellulaire) Exemples : neurones cellules cardiaques (cardiomyocytes) cellules de lilt de Langerhans pancratique
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  • Rappels dlectrophysiologie concentrations ioniques Principaux ions Cations : Na +, K +, Ca 2+ Anions : Cl - Concentrations concentrations neuronales (mM) en situation physiologique neurone Na + Ca 2+ Cl - K+K+ Na + Ca 2+ Cl - K+K+ Gradients ioniques
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  • Rappels dlectrophysiologie potentiel de membrane Potentiel dquilibre Loi de Nernst le potentiel dquilibre dun ion dpend de sa charge et de sa concentration Exemples : ENa = 55 mV ; ECa = 108 mV ; ECl = -70 mV ; EK= -85 mV k : constante de Boltzmann (en J.K -1 ) T : temprature absolue (en K) z : valence e : charge lectrique lmentaire (en C) R : constante des gaz parfaits (en J.K -1.mol -1 ) F : constante de Faraday (en C.mol -1 ) ou
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  • Rappels dlectrophysiologie potentiel de membrane Potentiel de repos neurone : Vm = -70 mV astrocyte : Vm = -90 mV Potentiel daction (neurone) succession de PA phase de dpolarisation : entre de Na + phase de repolarisation : sortie de K +
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  • Elments de biologie cellulaire
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  • Elments de biologie cellulaire transports passifs Dfinition transport dans le sens du gradient pas de consommation dnergie Types de canaux canal ionique voltage-dpendant ouverture dpendante du potentiel exemples : NaP, NaT, KDR, Kir, BK, CaHVA, CaLVA,... canal associ un rcepteur ouverture lors de la fixation du ligand sur le rcepteur exemples : canal associ au rcepteur NMDA, au rcepteur AMPA, au rcepteur GABA,...
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  • Elments de biologie cellulaire transports actifs Dfinition transport dans le sens inverse du gradient consommation dnergie maintien de lhomostasie cellulaire Sources dnergie utilisation de lATP pompe ionique = ATPase exemples : pompe Na + /K +, pompe Ca 2+, pompe Cl -,... utilisation dun gradient ionique changeurs (symport, antiport), transporteur exemples : antiport Na + /Ca 2+, changeur Na + /K + /Cl -, transporteur du glutamate,...
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  • Elments de biologie cellulaire transports passifs/actifs Ca 2+ Na + K+K+ K+K+ 3Na + 2K + Na + Ca 2+ Na + K+K+ Ca 2+ K+K+ Na + H + glu - ATP espace intracellulaire espace extracellulaire rcepteur NMDA canaux voltage-dpendants canal Ca 2+ dpendant pompe Na + /K + antiport Na + /Ca 2+ transporteur du glutamate Na + K+K+ rcepteur AMPA pompe Ca 2+ Na + K+K+ changeur Na + /K + /Cl - Ca 2+ Cl - ATP Exemple : principaux canaux, changeurs, pompes au niveau neuronal et astrocytaire
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  • Elments de biologie cellulaire transports actifs Le rcepteur NMDA Reprsentation schmatique du mode de fonctionnement du rcepteur NMDA. (a) en situation physiologique, les ions Mg2+ bloquent le canal associ au rcepteur NMDA, (b) lors dune dpolarisation, les ions Mg2+ quittent le canal et la fixation du glutamate sur le rcepteur provoque un influx de Na+ et de Ca2+ et un efflux de K+.
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  • Approche de modlisation
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  • Les modles de rfrences Hodgkin et Huxley (1952) Beeler et Reuter (1970, 1977) Luo et Rudy (1991) Modle de Hodgkin et Huxley axone gant de calmar courants : IK, INa, Ileak formulation HH (cf loi dOhm) simulation des potentiels daction neuronaux Approche de modlisation les modles
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  • Modle de Beeler et Reuter fibres ventriculaires myocardiques de mammifre courants : INa (courant sodique entrant), Is (courant calcique entrant), IKl et Ixl (courants potassiques sortants) formulation HH simulation des potentiels daction cardiaques Modle de Luo et Rudy fibres ventriculaires myocardiques de mammifre courants plus dtaills formulation HH trs bonne simulation des potentiels daction cardiaques Approche de modlisation les modles
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  • Approche de modlisation
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  • Approche de modlisation proprits fondamentales Conservation de la matire cas du systme ferm cas du systme ouvert phnomne de diffusion quation de raction-diffusion (Laplacien) espace extracellulaire neurone espace extracellulaire neuroneastrocyte
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  • Approche de modlisation proprits fondamentales Equilibre osmotique [Anions] i : concentration en anions intracellulaires impermants Exemples : HCO 3 - PO 3 2- Dans le cas dun systme ferm de volume constant : un seul type danions de valence -1 ou -1,12
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  • Approche de modlisation proprits fondamentales Equations dexcs de charge A la limite : Equations dlectroneutralit do et
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  • Approche de modlisation systme dEDO Equations diffrentielles ordinaires non linaires Systme dEDO
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  • Approche de modlisation conventions Flux ionique : Jion Jion > 0 lors de la sortie dun ion Jion < 0 lors de lentre dun ion dans la cellule Courant ionique : Iion Iion > 0 lors de la sortie dun cation Iion < 0 lors de lentre dun cation Iion < 0 lors de la sortie dun anion Iion > 0 lors de lentre dun anion
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  • Approche de modlisation potentiel de membrane Utilisation de lquation dexcs de charges C : capacit (en F) et Vm = Vm i -Vm e
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  • Concentrations intracellulaires en K + F : constante de Faraday (en C.mol -1 ) idem pour les autres concentrations intracellulaires Simplification en labsence de variation de volume avec Approche de modlisation concentrations ioniques
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  • Concentrations extracellulaires en K + F : constante de Faraday (en C.mol -1 ) idem pour les autres concentrations extracellulaires Simplification en labsence de variation de volume Approche de modlisation concentrations ioniques avec
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  • Canal ionique voltage-dpendant quation de Hodgkin-Huxley avec gion : conductance du canal (en S) m : probabilit d'ouverture de la "porte d'activation" du canal h : probabilit d'ouverture de la "porte d'inactivation" du canal Approche de modlisation courants ioniques
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  • Exemple : courant IKDR (Shapiro, 2001) 1) porte dactivation ferme et porte dinactivation ouverte 2) ouverture de la porte dactivation 3) fermeture de la porte dinactivation Approche de modlisation courants ioniques
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  • Le problme des paramtres
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  • Grande variabilit des valeurs des conductances Principales raisons lespce tudie le type de cellule la rgion de la cellule (neurone : soma, dendrite, axone) les conditions exprimentales Exemples (Traub et al., 1994 ; De Schutter et Bower, 1995) gKDR = 15 23 pS/m 2 (dendrites des cellules pyramidales de lhippocampe) gKDR = 1350 pS/m 2 (soma des cellules pyramidales de lhippocampe) gKDR = 6000 9000 pS/m 2 (soma des cellules de Purkinje) Le problme des paramtres
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  • Migliore et al., 1999 cellule pyramidale de lhippocampe Kager et al., 2000 neurone de lhippocampe chez le rat Shapiro, 2001 ganglion sympathique chez la grenouille Canal potassique voltage-dpendant rectification retarde Le problme des paramtres
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  • Choix des formes fonctionnelles pour les diffrents courants Tirage au sort des diffrents paramtres (en particulier les conductances) dans des intervalles de valeurs possibles sur un plan biologique Ralisation de tests pour dterminer les jeux de paramtres engendrant un comportement cellulaire satisfaisant : quilibre du systme au temps t=0 stabilit de cet quilibre (situation physiologique) apparition dune dpolarisation lors de larrt des pompes (situation dischmie) Le problme des paramtres
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  • Rle central de la validation Processus itratif permettant d'enrichir la base de connaissances partir des expriences in vitro et in vivo et des expriences in silico
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  • Le modle dHodgkin Huxley
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  • Quelques exemples