Modèles ioniques Marie-Aimée Dronne E. Grenier. Rappels délectrophysiologie.

Modèles ioniques

Marie-Aimée DronneE. Grenier

Rappels d’électrophysiologie

Rappels d’électrophysiologiecellules excitables

• Caractéristiques des cellules excitables :– variation du potentiel de membrane lors d’un stimulus extracellulaire (ou intracellulaire)

• Exemples :– neurones

– cellules cardiaques (cardiomyocytes)

– cellules de l’ilôt de Langerhans pancréatique

Rappels d’électrophysiologieconcentrations ioniques

• Principaux ions– Cations : Na+, K+, Ca2+

– Anions : Cl-

• Concentrations concentrations neuronales (mM) en situation physiologique

neurone

Na+ Ca2+ Cl-

K+Na+ Ca2+ Cl-

K+

• Gradients ioniquesConcentrationintracellulaire

Concentrationextracellulaire

[Na+] 17,74 140

[K+] 130,66 5,4

[Ca2+] 0,0006 2

[Cl-] 14 149,4

Rappels d’électrophysiologiepotentiel de membrane

• Potentiel d’équilibre– Loi de Nernst

le potentiel d’équilibre d’un ion dépend de sa charge et de sa concentration

– Exemples : ENa = 55 mV ; ECa = 108 mV ;

ECl = -70 mV ; EK= -85 mV

)(][

)(][ln)(

tion

tion

ze

kTtEion

i

e

k : constante de Boltzmann (en J.K-1)T : température absolue (en K)z : valencee : charge électrique élémentaire (en C)

)(][

)(][ln)(

tion

tion

zF

RTtEion

i

e

R : constante des gaz parfaits (en J.K-1.mol-1)F : constante de Faraday (en C.mol-1)

ou

Rappels d’électrophysiologiepotentiel de membrane

• Potentiel de repos– neurone : Vm = -70 mV

– astrocyte : Vm = -90 mV

• Potentiel d’action (neurone)

10 12 14 16 18t

-60

-40

-20

20

V

10 12 14 16 18t

-750-500-250

2505007501000

INaT et IKDR

IKDR

INaT

succession de PA

10 20 30 40t

-60

-40

-20

20

V

phase de dépolarisation : entrée de Na+

phase de repolarisation : sortie de K+

Eléments de biologie cellulaire

Eléments de biologie cellulaire transports passifs

• Définition– transport dans le sens du gradient

– pas de consommation d’énergie

• Types de canaux– canal ionique voltage-dépendant

• ouverture dépendante du potentiel

• exemples : NaP, NaT, KDR, Kir, BK, CaHVA, CaLVA, ...

– canal associé à un récepteur• ouverture lors de la fixation du ligand sur le récepteur

• exemples : canal associé au récepteur NMDA, au récepteur AMPA, au récepteur GABA, ...

Eléments de biologie cellulaire transports actifs

• Définition– transport dans le sens inverse du gradient

– consommation d’énergie

– maintien de l’homéostasie cellulaire

• Sources d’énergie– utilisation de l’ATP

• pompe ionique = ATPase

• exemples : pompe Na+/K+, pompe Ca2+, pompe Cl-, ...

– utilisation d’un gradient ionique• échangeurs (symport, antiport), transporteur

• exemples : antiport Na+/Ca2+, échangeur Na+/K+/Cl-, transporteur du glutamate, ...

Eléments de biologie cellulaire transports passifs/actifs

Ca2+ Na+

K+

K+

3Na+

2K+

Na+

Ca2+

Na+

K+

Ca2+

K+

Na+ H+glu-

ATP

espace intracellulaire

espace extracellulaire

récepteur NMDA

canaux voltage-dépendants

canal Ca2+ dépendant

pompe Na+/K+

antiport Na+/Ca2+

transporteur du glutamate

Na+

K+

récepteur AMPApompe

Ca2+

Na+

K+

échangeur Na+/K+/Cl-

Ca2+

Cl-

ATP

Exemple : principaux canaux, échangeurs, pompes au niveau neuronal et astrocytaire

Eléments de biologie cellulaire transports actifs

• Le récepteur NMDA

Représentation schématique du mode de fonctionnement du récepteur NMDA. (a) en situation physiologique, les ions Mg2+ bloquent le canal associé au récepteur NMDA, (b) lors d’une dépolarisation, les ions Mg2+ quittent le canal et la fixation du glutamate sur le récepteur provoque un influx de Na+ et de Ca2+ et un efflux de K+.

Approche de modélisation

• Les modèles de références– Hodgkin et Huxley (1952)

– Beeler et Reuter (1970, 1977)

– Luo et Rudy (1991)

• Modèle de Hodgkin et Huxley– axone géant de calmar

– courants : IK, INa, Ileak

– formulation HH (cf loi d’Ohm)

– simulation des potentiels d’action neuronaux

Approche de modélisation les modèles

)()(*)(*)(*)( tEiontVmtq

htp

mgiontIion

• Modèle de Beeler et Reuter– fibres ventriculaires myocardiques de mammifère

– courants : INa (courant sodique entrant), Is (courant calcique entrant), IKl et Ixl (courants potassiques sortants)

– formulation HH

– simulation des potentiels d’action cardiaques

• Modèle de Luo et Rudy– fibres ventriculaires myocardiques de mammifère

– courants plus détaillés

– formulation HH

– très bonne simulation des potentiels d’action cardiaques

Approche de modélisation les modèles

Approche de modélisation

Approche de modélisation propriétés fondamentales

• Conservation de la matière– cas du système fermé

– cas du système ouvert• phénomène de diffusion

• équation de réaction-diffusion (Laplacien)

espace extracellulaire

neurone espace extracellulair

e

neurone astrocyte

Ctniontnion ei )()( Ctniontniontnion ean )()()(


• Equilibre osmotique

[Anions]i : concentration en anions intracellulaires imperméants

Exemples : – HCO3

-

– PO32-

Dans le cas d’un système fermé de volume constant :

)(][)(][)(]2[)(][)(][)(][)(]2[)(][)(][ ti

Anionsti

Clti

Cati

Kti

Nate

Clte

Cate

Kte

Na

0)(][)(]2[)(][)(][ Ste

Clte

Cate

Kte

Na

un seul type d’anions de valence -1 ou -1,12


• Equations d’excès de charge

• A la limite : Equations d’électroneutralité

02.2 (t)i

[Anions](t)i

][Cl(t)i

][Ca(t)i

][K(t)i

][Na

02.2 (t)e

][Cl(t)e

][Ca(t)e

][K(t)e

][Na

)(.)( tVmCk tk

Q )(.*.*)(][ tVmCk Ffvtk

ionk

z

)(..

)(.)(][

tfvF

tVmiCk t

kiion

kz

))(1.(.

)(.)(][

tfvF

tVmeCk t

keion

kz

d’où

et

0)(..

)(.

tfFv

tVmiC0

))(1.(.

)(.

tfFv

tVmeC

Approche de modélisation système d’EDO

• Equations différentielles– ordinaires

– non linéaires

• Système d’EDO

))(][),(]([)(

))(),(()(][

))(),(()(][

))(()(

4

3

2

1

tiontiongdt

tdf

tftIiongdt

tiond

tftIiongdt

tiond

tIiongdt

tdVm

ei

e

i

Approche de modélisation conventions

• Flux ionique : Jion– Jion > 0 lors de la sortie d’un ion

– Jion < 0 lors de l’entrée d’un ion dans la cellule

• Courant ionique : Iion

– Iion > 0 lors de la sortie d’un cation

– Iion < 0 lors de l’entrée d’un cation

– Iion < 0 lors de la sortie d’un anion

– Iion > 0 lors de l’entrée d’un anion

)(..)( tJionFztIion

Approche de modélisation potentiel de membrane

• Utilisation de l’équation d’excès de charges

C : capacité (en F) et Vm = Vmi-Vme

l m n p t

pIClt

nICat

mINat

lIK

Cdt

tdVm)()()()(

1)(

• Concentrations intracellulaires en K+

F : constante de Faraday (en C.mol-1)

idem pour les autres concentrations intracellulaires

Simplification en l’absence de variation de volume

zF

tIKtJK

dt

tdnK i

)(

)()( )(.).(][)( tfvtKtnK ii

dt

df(t)

f(t)

(t)i

][K

f(t)vFz

(t)IK

dt

(t)i

]d[K*

...

avec

Approche de modélisation concentrations ioniques

f(t)vFz

(t)IK

dt

(t)i

]d[K

...

• Concentrations extracellulaires en K+

F : constante de Faraday (en C.mol-1)

idem pour les autres concentrations extracellulaires

Simplification en l’absence de variation de volume

dt

df(t)*

f(t))(

(t)e

][K

f(t))(vFz

IK(t)

dt

(t)e

]d[K

11...

))(1.().(][)( tfvtKtnK ee

Approche de modélisation concentrations ioniques

zF

tIKtJK

dt

tdnK e )(

)()( avec

f(t))(vFz

IK(t)

dt

(t)e

]d[K

1...

• Canal ionique voltage-dépendant– équation de Hodgkin-Huxley

avec gion : conductance du canal (en S)

m : probabilité d'ouverture de la "porte d'activation" du canal

h : probabilité d'ouverture de la "porte d'inactivation" du canal

Approche de modélisation courants ioniques

)()(*)(*)(*)( tEiontVmtq

htp

mgiontIion

)(

)()()(

ttm

tmtmeq

dt

tdm

)(

)()()(

tth

ththeq

dt

tdh

)(***)( 2 EKVmhmgKDRVIKDR

-100 -50 50

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

IKDR en fonction de V

-100 -50 50

0.2

0.4

0.6

0.8

1mKDR et hKDR en fonctionde V

Exemple : courant IKDR (Shapiro, 2001)

1) porte d’activation fermée et porte d’inactivation ouverte

2) ouverture de la porte d’activation

3) fermeture de la porte d’inactivation

Approche de modélisation courants ioniques

Le problème des paramètres

• Grande variabilité des valeurs des conductances – Principales raisons

• l’espèce étudiée

• le type de cellule

• la région de la cellule (neurone : soma, dendrite, axone)

• les conditions expérimentales

– Exemples (Traub et al., 1994 ; De Schutter et Bower, 1995)

gKDR = 15 à 23 pS/µm2 (dendrites des cellules pyramidales de l’hippocampe)

gKDR = 1350 pS/µm2 (soma des cellules pyramidales de l’hippocampe)

gKDR = 6000 à 9000 pS/µm2 (soma des cellules de Purkinje)


Migliore et al., 1999cellule pyramidale de l’hippocampe

Kager et al., 2000neurone de l’hippocampe

chez le rat

Shapiro, 2001ganglion sympathique

chez la grenouille

)(**)( EKVngKDRVIKDR )(**)( 2 EKVngKDRVIKDR )(***)( 2 EKVhmgKDRVIKDR

-100 -50 50

0.25

0.50.75

1

1.251.5


-100 -50 50

2.55

7.510

12.515


-100 -50 50

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5


Canal potassique voltage-dépendant à rectification retardée

-100 -50 50

0.2

0.4

0.6

0.8

1nKDR2 en fonction de V

-100 -50 50

0.2

0.4

0.6

0.8

1nKDR en fonction de V

-100 -50 50

0.2

0.4

0.6

0.8

1mKDR et hKDR en fonction de V


• Choix des formes fonctionnelles pour les différents courants

• Tirage au sort des différents paramètres (en particulier les conductances) dans des intervalles de valeurs possibles sur un plan biologique

• Réalisation de tests pour déterminer les jeux de paramètres engendrant un comportement cellulaire satisfaisant :– équilibre du système au temps t=0

– stabilité de cet équilibre (situation physiologique)

– apparition d’une dépolarisation lors de l’arrêt des pompes (situation d’ischémie)



• Rôle central de la validation

Processus itératif permettant d'enrichir la base de connaissances à partir des expériences in vitro et in vivo et des expériences in silico

base de connaissances

expériencesin vitro et in vivo

expériences in silico

NON OUI

adéquation

Le modèle d’Hodgkin Huxley

Quelques exemples

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