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Mme R.Steven Grangé

Réunion MAT du 11/02/10

Un SHU atypique

mercredi 24 février 2010

Antécédents

• Patiente de 30 ans

• Insuffisance rénale chronique terminale sur glomérulonéphrite chronique indéterminée nécessitant une EER à partir de décembre 1996 (syndrome d’Alport chez la soeur)

• Transplantation rénale le 27/02/02

• Hypertension artérielle, Dyslipidémie

• Hypoacousie bilatérale

• Kystes hydatiques pulmonaires (lobectomie supérieure droite en 1999)

• Hépatite C avec PCR positive sans signe d’activité sur la biopsie hépatique de Juillet 1999

• Syndrome anxio-dépressif / TA médicamenteuse en 2005

• SAPL biologique en 2006


Traitement habituel

• Advagraf: 1 mg /jour

• Imurel: 100 mg/jour

• Amlor: 5 mg/jour

• Tahor: 10 mg/jour

• Spéciafoldine 5 mg/jour

• Alprazolam: 0,25 mg × 3/jour

• Tercian 25 mg: 1/2 le soir

• Seroplex 10 mg: 1/jour

• Diantalvic: 2 × 3/jour

• Tardyféron: 1 × 2/jour

• Contraception par Tricilest

Mode de vie

Vit en appartement avec son mari. Auxiliaire de vie depuis fin 2005


Histoire de la maladie (1)

• Dégradation progressive de la fonction rénale depuis le mois de Mars 2009 (switch Cellcept pour Imurel devant le désir de grossesse)

• Mars 2009: 85 µmol/l

• Juin 2009: 122 µmol/l

• Fausse couche spontanée en septembre 2009

• 0ctobre 2009: 168 µmol/l

• ➔ Ponction biopsie du greffon le 14/10/09

Echographie rénale: greffon de 108 mm, pas de dilatation des CPC, pas d’anomalie vasculaire

Haptoglobine ≺ 0,10 g/l, LDH = 817 UI/lProtéinurie = 0,66 g/24h, sédiment urinaire normal


MAT chronique artériolo-glomérulaireToxicité médicamenteuse? retentissement d’une HTA sévère?


Histoire de la maladie (2)

• 22/10/09: Nouvelle hospitalisation en néphrologie pour douleurs persistantes en regard du greffon depuis la biopsie et oligurie

• Echographie du greffon: morphologie normale du greffon, pas de dilatation des CPC, pas d’image lithiasique

• Patiente apyrétique, BU: pas de leucocyturie, pas de nitrites, hématurie microscopique

• Créatininémie = 369 µmol/l Urée = 23,1 mmol/l Hb = 8,4 g/dl Plaquettes = 87 giga/l Schizocytes + Bilirubinémie totale = 62 µmol/l LDH = 1718 UI/l Haptoglobine ≺ 0,10 g/l


Prise en charge initiale

• Transfert en réanimation médicale pour prise en charge d’un SHU atypique pour débuter les échanges plasmatiques pour sauvetage rénal

• Echanges plasmatiques contre PFC à 40 ml/kg débutés le 24/10/09, réalisés quotidiennement jusqu’au 18/11/09

• Corticothérapie à 1 mg/kg/j débutée le 23/10/09

• Héparinothérapie à doses curatives (suspicion SAPL)

• Séances d’épuration extra-rénale débutées le 26/10/09 (3 séances par semaine)


0

500

1 000

1 500

2 000

22/10/09 01/11/10 11 16 21 26 1/12/09 6 11 16 21

Créatinine LDH

0

50,00

100,00

150,00

200,00

22/10/09 28 3 9 15 21 27 3 9 15 210

0,38

0,75

1,13

1,50Plaquettes haptoglobine

Epuration extra-rénale du 26/10 au 12/12/09

EP quotidiens du 24/10 au 18/11 Espacement des EP

Arrêt Tacrolimus 13/11


Malgré la prise en charge initiale...

• Pas de reprise de la fonction rénale avec nécessité de continuer les séances d’épuration extra-rénale, malgré une diurèse conservée

• Persistance d’une anémie normocytaire, normorégénérative associée à une thrombopénie oscillant entre 60 et 90 giga/l

• Discordance avec les stigmates d’hémolyse qui disparaissent: normalisation des taux sériques de LDH, d’haptoglobine, absence de schizocytes

• ➔ Réalisation d’un myelogramme le 16/11/09: Moelle riche, nombreux mégacaryocytes, pas de signe évident de carence ou de dysmyélopoièse, hyperplasie érythroblastique

• ➔ Origine périphérique des anomalies de l’hémogramme


Bilan MAT

• Coombs plaquettaire: présence d’Ac antiGPIIbIIIa

• Ac anti-HLA: négatifs

• Système du complément: C3 = 0,98 g/l, C4 = 0,25 g/l, CH50 = 80%

• Protéines de la voie alterne: Facteur H, facteur I, facteur B normaux Pas d’Ac anti-facteur H

• Activité ADAMTS 13 = 58% avec recherche d’inhibiteurs anti ADAMTS 13 positive le 23/10, douteuse le 24/10

• FAN + à 1/80 de type moucheté, Ac antiDNA négatifs

• ANCA, Ac anticardiolipine, antiβ2GP1: négatifs

• Cryoglobuline: négative

• Electrophorèse des protides plasmatiques: hypoalbuminémie

• Test au latex négatif

• Pas de complexes immuns circulants


Bilan MAT (2)

• Sérologies legionelle, rickettsia, coxiella, streptocoques: négatives

• Sérologie VIH 1/2 négative

• Sérologie hépatites: Ac HAV IgG + ; AcHCV + ; Ac antiHBs +

• Sérologies EBV, HSV, VZV positives en IgG, négatives en IgM

• Sérologie CMV positive en IgM (≻ 250 UA/ml) et IgG et charge virale CMV positive à 39000/mm3

Nouvelle ponction biopsie du greffon en néphrologie le 25/11/09:MAT artériolo-glomérulaire encore active

Néphropathie tubulo-interstitielle subaigue en rapport avec une pyélonéphrite


Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome

Nürnberger et al N Engl J Med 2009; 360: 542–544

• SHU atypique à l’âge de 25 ans ➔ insuffisance rénale terminale

• Après 5 ans d’hémodialyse, transplantation rénale avec un rein de donneur cadavérique

• 5 semaines après la transplantation, récidive du SHU atypique conduisant à la perte du transplant malgré 18 séances d’échanges plasmatiques

• Après 7 nouvelles années passées en hémodialyse, 2ème transplantation rénale avec un rein de donneur cadavérique

• 6 semaines après la transplantation rénale, récidive du SHU atypique, qui pourrait être favorisé par l’introduction de tacrolimus après 3 épisodes de rejet aigu


Analyse génétique = nouvelle mutation hétérozygote au niveau de l’exon 10, codon 475 codant pour le facteur H ➔ remplacement d’une sérine par une tyrosine et

réduction du taux plasmatique du facteur HPas de récidive (recul de 8 mois)

(single dose de 600 mg)


• Femme de 42 ans, SHU atypique familial par mutation hétérozygote au niveau du gène C3 s’accompagnant d’un gain de fonction (R570Q)

• Insuffisance rénale terminale à l’âge de 30 ans, transplantée à 34 ans

• Récidive du SHU atypique 5 mois plus tard, conduisant à la perte du greffon au bout de 2 ans

• 2ème transplantation rénale et à nouveau récidive du SHU atypique au bout de 3 ans. Récupération de la fonction rénale grâce à 47 séances d’échanges plasmatiques en 9 mois

• 4 mois plus tard, réapparition des stigmates de MAT au décours d’une septicémie avec insuffisance rénale aiguë, confirmée sur l’histologie

• 19 séances d’échanges plasmatiques en 5 semaines permettant une régression des stigmates de MAT mais arrêt car altération de la qualité de vie

➔ Eculizumab 900 mg/semaine puis 1200 mg/14 jours pendant 7 mois


Open Label Controlled Trial of Eculizumab in Adult Patients With Plasma Therapy-Resistant aHUS

Study NCT00844545

• Critère primaire: Evaluer la capacité de l’Eculizumab à traiter la MAT (Time Frame: Through 26 weeks)

• Critères secondaires:

‣ Evaluer les manifestations de MAT régulièrement au cours de l’étude

‣ Pharmacocinétique et pharmacodynamie de l’Eculizumab chez les patients ayant un SHUa

‣ Tolérance et sécurité de l’Eculizumab


Critères d’inclusion

• Plus de 18 ans, diagnostic de SHUa

• Thrombopénie persistante malgré 4 échanges plamatiques au moins dans la semaine précédant l’inclusion

• LDH ≻ limite supérieure de la normale

• Créatinine ≻ limite supérieure de la normale

• Pour les ♀en âge de procréer: contraception pendant la durée de

l’étude ainsi que la période de suivi

• Capacité de fournir un consentement éclairé écrit

• Capacité de se plier aux procédures de l’étude


Critères d’exclusion• Présence d’Ac anti-ADAMTS-13 ou déficit (càd activité Adamts-13 ≺ 5%)

• SHU typique (Shiga-toxine +), SHU toxique, SHU lié à une infection

• Néoplasie

• Infection par le VIH

• Insuffisance rénale nécessitant une dialyse chronique

• Présence ou suspicion d’une infection bactérienne

• Grossesse/allaitement

• Infection à méningocoque

• Lupus systémique ou présence d’Ac antiphospholipides ou SAPL

• Condition médicale ou psychologique qui pourrait compromettre la participation à l’étude

• Patients sous Rituximab

• Patients sous traitement immunosuppresseur sauf si fait partie d’un traitement anti-rejet en post-transplantation, si présence d’Ac anti-CFH et pas de modification des posologies sur les 4 dernières semaines

• Patients sous EPO sauf si dose stable sur les 4 dernières semaines

• Participation à une autre étude


Depuis la sortie...

• Imurel remplacé par Cellcept + décroissance corticothérapie

• Prélèvements sanguins hebdomadaires:

• Hb ≻ 12 g/dl sans nécessité transfusionnelle

• Plaquettes ≻ 150 giga/l

• Créatininémie autour de 200 µmol/l sans nécessité d’EER

• Haptoglobine ≻ 0,5 g/l

• LDH ≻ 1500 UI/l


Conclusion / Discussion

• SHU atypique d’étiologie?

• Rôle du tacrolimus? rôle de la fausse couche spontanée? rôle du CMV?

• Quelle prise en charge pour autoriser une grossesse?

• Quelle prise en charge si nécessité d’une nouvelle transplantation?


Examens complémentaires

• Fond d’oeil: pas d’oedème papillaire, pas d’hémorragies ou d’exsudats rétiniens

• TDM cérébral (29/10/09): Hémorragie hypophysaire

• IRM cérébrale (02/11/09): Hémorragie intra-hypophysaire sans lésion sous-jacente évidente.

• TDM cérébral (04/11/09): Hyperdensité spontanée de la loge hypophysaire stable en taille et en densité

• EEG du 05/11/09: Pas d’anomalie de nature épileptique


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