Mise en place et organisation d'un essai · PDF fileC Cornu / FIEC 2012-13 1 CIC de Lyon...

1 C Cornu / FIEC 2012-13

CIC

de

Lyon

Docteur Catherine Cornu

CIC de Lyon

Planification et mise en place d’un essai

clinique


CIC

de

Lyon

Objectifs

Connaître les étapes clés des soumissions

réglementaires

Connaître l’enchaînement temporel des étapes

réglementaires

Connaître les délais nécessaires aux étapes clés

Comprendre la nécessité de la maîtrise du temps


CIC

de

Lyon

Textes législatifs

Loi de Santé Publique n° 2004-801 du 6 Août 2004 parue au JO n°

182 du 7 Août 2004 : transposition de la directive Européenne

Loi du 6 Août 2004 relative à la bioéthique,

Loi Informatique et libertés

LOI n° 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades

Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques

cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des

médicaments à usage humain

.. … et textes reliés : décrets d’application, etc …


CIC

de

Lyon

Garantir que les résultats de l’essai sont

valides

Sécurité : respect des droits, de la sécurité, de la

protection des personnes qui se prêtent à la

recherche sont assurés

Ethique, respect des BPC, des dispositions

réglementaires

Méthodologie : les données rapportées sont exactes,

complètes et conformes aux documents sources, la

recherche est conduite en accord avec le protocole

en vigueur,

Coordination = assurer la conformité à ces exigences


CIC

de

Lyon

Etapes clés de l’étude

PREPARATION REALISATION RESULTATS et FIN DE

L’ÉTUDE

CONCEPTION

VALORISATION:

AMM, publication,

COORDINATION D’ETUDE DATA MANGEMENT

Idée,

hypothèse

Autorisations

réglementaires Inclusion

1er patient

Gel de base Rapport

final


CIC

de

Lyon

Organisation « classique » d’un essai

multicentrique

Centre de Coordination Data management /

biométrie

PROMOTEUR

(industriel, académique)

Autorité Compétente

Comité de Protection

des Personnes (CPP)

INVESTIGATEURS

INVESTIGATEURS

INVESTIGATEURS

Comité de

Surveillance

Structures techniques :

pharmacie, biologie,

imagerie, comités ….


CIC

de

Lyon

Promoteur (BPC)

personne physique ou morale qui prend l’initiative

d’une recherche biomédicale sur l’être humain, qui

en assure la gestion et qui vérifie que son

financement est prévu.

Peut déléguer par contrat certaines de ses fonctions

liées à la recherche, tout en en gardant les

responsabilités y afférentes : organisme prestataire

de services, personne physique ou morale:

Privé : CRO (Contract Research Organisation)

Public : CIC, URC, etc ….


CIC

de

Lyon

Equipe projet

Elle est constituée au début du projet, et sera dissoute

en fin de projet ….

Assure au quotidien le bon déroulement de l’essai

Sa composition varie selon les études

Clinicien (IP = médecins investigateurs qui recruteront les

patients et rempliront les cahiers),

Méthodologiste (= personne responsable de la conception

de l’étude et de son organisation pratique),

Statisticien (= personne responsable de l’analyse

statistique)

Informaticien / data manager

autre professionnel : biologiste, radiologue …. Selon

protocole, Pharmacien, Associations de patients, de parents ..


CIC

de

Lyon

Documents de l’étude* (documents essentiels, « trial master file »: TMF

Protocole et annexes Aspects scientifiques finalisés

Plan type d’un protocole : vérification

Rédaction, circulation (date et n° version)

Information pour les patients et formulaire de consentement : vérification Aspects réglementaires

Lisibilité

Rapport bénéfice/risque de la recherche

n° version et date

Manuel d’opérations : procédures de réalisation des examens, de validation des événements …

* BPC


CIC

de

Lyon

Processus à mettre en place et gérer

Unités thérapeutiques

Data management

Pharmacovigilance

Comités

Règlementaire

Patients

Investigateurs

Echantillons biologiques

Randomisation


CIC

de

Lyon

Plusieurs catégories de tâches

«processus »

1. Règlementaire

2. Pour publier / pour limiter les biais de publication: • Enregistrement dans un fichier demandé par les Editeurs de

revues biomédicales

• Avis d’un Comité d’éthique : Institutional Review Board

3. Financiers / Contrats

4. Unités thérapeutiques

5. Méthodologie : randomisation, documents, procédures

6. Patients : consentements, accueil, remboursement, indemnités

7. Gestion des données : type de CRF, type de base de données

8. Biologie : laboratoires centralisés, procédures de mesures, circuit des prélèvements

9. Pharmacovigilance

10. Comités


CIC

de

Lyon

Démarches légales promoteur

Définition du promoteur Promoteur institutionnel : obtention d’un accord de promotion, examen par

un Comité ad hoc

Assurance

Demande d’autorisation au ministère

CPP

Biothérapies : accord AFSSAPS

Comité Consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche (CCTIRS) et CNIL (informatique) : engagement à respecter la méthodologie de référence (.. pour les traitements de données personnelles opérés dans le cadre des recherches biomédicales – Jan 2006)

Conventions hospitalières (surcoûts), information directeurs, pharmaciens

Déclaration des événements graves

Ordre des médecins : promoteur qui commercialise des produits remboursés par la Sécurité Sociale

étranger : on va vers une homogénéisation en Europe, mais stades de transposition différents


CIC

de

Lyon

Qualification de l’étude : statut dans la

réglementation

Recherche biomédicale Etudes sur données

Etudes sur prélèvements : bio banques

Etudes sur patients :

●Stratégie / thérapeutique courante? = RCP ou fait l’objet

de recommandations (HAS, société savante , etc ), ou

médicament : dans le cadre de l’AMM strictement

●Modalités de suivi particulières ?

●Risques et contraintes pour le patient

3 dispositifs :

●Médicament : dispositif complet

●Soins courants

●Non interventionel


CIC

de

Lyon

Recherche Bio Médicale

(RBM)

Interventionelle Non Interventionelle

Recherche

biomédicale Soins

Courants

Collections

biologiques Obser

vationelle Sur

données

Produits

de Santé:

Méd., DM

Non

Produits

de Santé

Ansm +

CPP Ansm

Si produit de santé

CPP

CPP

Ministère

Recherche

+ ARS

Si collection Changement de finalité

Collection

Comité

d’Ethique

(si publication)

CCTIRS CNIL : Déclaration Unitaire CNIL : Méthodologie de référence

Consentement

éclairé, signé Non opposition


CIC

de

Lyon

Recherche Clinique

Interventionelle Non Interventionelle

Consentement

libre, éclairé, écrit

Afssaps

CNIL : Méthodologie de référence

Comportant des

risques négligeables

Information préalable du participant

Non opposition Consentement

libre, éclairé

Si produit de santé

Répertoire national des recherches autorisées

ARH, ministère de la Recherche si conservation d’échantillons

CPP désigné de manière aléatoire

Loi Jardé, attente

des décrets ….

Investigateur ou personne qualifiée


CIC

de

Lyon

Promo

teur

Assce

Spécifi

que

N°

enregistrement

de la recherche

Comité

éthique /

IRB

Avis

favorable

CPP

Info.

patient

Autorisati

on AC

OUI OUI Eudract

Ansm

Registres : clinical

trials

IRB OUI Notice

d’informatio

n

Consentem

ent

OUI

Produits

L51131-1:

NON

(person

ne

respon

sable)

NON N° Ansm clinical

trials

IRB OUI Notice

d’informatio

n et droit

de s’y

opposer

NON

NON NON clinical trial OUI pour

publier

NON Notice

d’informatio

n et droit

de s’y

opposer

NON

Dispositif

complet

Non

interventionnel

Soins

courants

AC = Autorité Compétente, IRB = Institutional Review Board


CIC

de

Lyon

Démarches légales : CNIL

Concerne le traitement des données

Recherches biomédicales - y compris les essais de pharmacogénétiques - telles que définies dans le code de la santé publique conduites dans le cadre de la loi de Santé publique

selon des méthodologies standardisées

= un seul engagement de conformité à la méthodologie de référence

Méthodologie de référence (MR001). : une première partie : données des personnes participant à une recherche

biomédicale,

une seconde partie : données des investigateurs et autres professionnels intervenant dans la recherche biomédicale.

CCTIRS 1 mois puis CNIL 2 mois

Accord explicite

Il faut l’avis du CPP


CIC

de

Lyon

Méthodologie de référence

Si dans le cadre de la recherche biomédicale (médicaments,

dispositifs et produits assimilés, utilisant la même méthodologie

soumises à approbation CPP et autorisation de l’AFSSAPS

incluent

données relatives aux effets et évènements indésirables;

études pharmacogénétiques / pharmacogénomiques /

génomiques / protéomiques ancillaires

études pharmacogénétiques / pharmacogénomiques non

ancillaires


CIC

de

Lyon

Déclaration CNIL complète : traitements

(informatiques) non-inclus dans le champ d’application

les recherches hors champ d’application de la loi;

les recherches qui mettent en œuvre un traitement de données personnelles faisant apparaître l’identité complète des personnes se prêtant à la recherche ;

la pharmacovigilance (hors essais cliniques)

les recherches épidémiologiques (sauf si elles entrent dans le champ d’application de la loi) ;

les recherches dont l’objet principal est l’étude des comportements ;

les recherches en génétique qui ont pour objet d’identifier les personnes par leurs caractéristiques génétiques ;

les autorisations temporaires d’utilisation (A.T.U).


CIC

de

Lyon

60 jours - Procédures parallèles (Sauf TG / TC / OGM : 90 + 90 jours)

Procédure de commencement d’essai : depuis

Août 2004

Promoteur - n° EudraCT

- Dossier

Comité d’éthique

(CPP)

Autorité compétente

Avis favorable

Autorisation implicite/explicite

Début

de l’essai

Base de données européenne

Méthodlogie de réfrence

1 mois + 2 mois


CIC

de

Lyon


«processus »

1. Règlementaire

2. Pour publier / pour limiter les biais de publication:

Enregistrement dans un registre (Editeurs de revues biomédicales), exigé par la loi

Avis d’un Comité d’éthique : Institutional Review Board








10. Comités


CIC

de

Lyon

Enregistrer les essais cliniques ….

Comité International des Editeurs de revues

Biomédicales (ICMJE).

Quand ? avant le début du recrutement,

Pourquoi ? pour éviter le biais de publication :

pour faciliter la dissémination de l’information vers … les patients

pour garantir aux patients que les résultats seront rendus publics.

Qu’est-ce qu’un registre agréé ? détenu par une entité publique (indépendant de tout intérêt financier),

accessible au public gratuitement,

comportant les informations minimales

Quel registre ? http://clinicaltrials.gov/ ; http://www.who.int/ictrp/en Registre de l’Ansm

Quelles études ? « les études qui assignent de façon prospective des sujets (ou groupes) à une ou

plusieurs interventions sur la santé, pour étudier les effets sur la santé ».

Pas les études purement observationnelles

Vers un enregistrement systématique des résultats d’études

Références : Laine C. N Engl J Med 2004 ; De Angelis C, N Engl J Med 2004; Laine C, N Engl J Med. 2007

http://clinicaltrials.gov/

http://www.who.int/ictrp/en/


CIC

de

Lyon


«processus »

1. Règlementaire

2. Pour publier / pour limiter les biais de publication:






8. Biologie : laboratoires centralisés, procédures de mesures, circuit

des prélèvements


10. Comités


CIC

de

Lyon

Aspects financiers

Partenaire(s) financier(s)

industrie,

public (PHRC, CNAMTS, 7ème PCRDT, ….)

Contrat promoteur – hôpitaux

Surcoûts hospitaliers

Contrat :

Cahier des charges: qui fait quoi ?

Échéancier

Clauses d'arrêt

Clause de publication / propriété des données

Propriété intellectuelle


CIC

de

Lyon


Décret no 2006-477 du 26 avril 2006, Section II, Dispositions financières

les produits faisant l’objet de la recherche sont fournis gratuitement, ou mis gratuitement à disposition pendant le temps de la recherche par le promoteur, sauf dans les cas où la loi en dispose autrement.

Le promoteur prend en charge les frais supplémentaires liés à d’éventuels fournitures ou examens spécifiquement requis par le protocole de recherche ou pour la mise en œuvre de celui-ci.

Lorsque la recherche est réalisée dans un établissement de santé, la prise en charge de ces frais fait l’objet d’une convention conclue entre le promoteur et le représentant légal de cet établissement.


CIC

de

Lyon


Définition : = tout acte ou consultation médical ou paramédical imposé par le protocole, qui ne serait pas effectué si le patient n’était pas dans le protocole

Accords entre hôpitaux (FHF) pour harmoniser les surcoûts

Surcoûts en actes : Consultations (C, CS, CPSY) ou vacations médicales

Actes de biologie (B),

Actes de radiologie (Z),

Actes infirmiers (AMI),

Actes en K : coûts des actes qui ne seraient pas réalisés si le patient n’était pas inclus dans l’étude

Surcoûts pharmaceutiques : gestion par la pharmacie du produit à l’étude

Parfois hospitalisation : prix de journée ou du temps infirmier, kiné, etc ………..

Frais de gestion

Participation aux frais de promotion (7,5 %)


CIC

de

Lyon


CIC

de

Lyon


« processus »

1. Règlementaire








9. Comités


CIC

de

Lyon

Traitements

définition de la dose, de la posologie : nombre de comprimés

par patient, par période

définition du conditionnement

commande : quantités, péremption, fréquence du

renouvellement (selon durée de péremption)

fabrication (délai 4 à 6 mois)

étiquetage légal, numéro (liste de randomisation)

réalisation du conditionnement

circuit, stockage, dispensation (traçabilité), récupération,

destruction,

autorisation d’importation


CIC

de

Lyon


« processus »

1. Règlementaire



4. Méthodologie : ex. randomisation : documents, procédures

5. Patients / investigateurs : recrutement, recueil des

consentements, accueil, remboursement, indemnités



des prélèvements


9. Comités


CIC

de

Lyon

Investigateurs

Investigateur = médecin « ayant le droit d’exercer la médecine et qualifié » : numéro ADELI / RPPS

Sollicitation large « mailing »

Pré-sélection (sur site ?)

Recrutement

Contrat scientifique et financier (Ordre des Médecins)

Mise en place sur site : investigateur + équipe

"Monitorage" : surveillance en cours d'étude, stimulation, information


CIC

de

Lyon


« processus »

1. Règlementaire







des prélèvements


9. Comités


CIC

de

Lyon

Recueil de données : CRF

Prévoir leur circuit du malade au rapport final de

l ’étude.

Faire en sorte qu ’elles soient authentiques, exactes,

datées, signées.

Conception des bordereaux (cahier

d’observation,CRF»)

Test par des investigateurs en situation réelle,

maquette finale, impression (devis comparés, délais)

Base de données:


CIC

de

Lyon

Traitement des données et archivage

personnes compétentes pour traiter et vérifier les données,

effectuer l’analyse statistique et rédiger le(s) rapport(s).

Système de traitement informatisé des données:

garantit intégrité, exactitude, fiabilité des données et validé

a des procédures opératoires standardisées;

garantit un tracé d’audit des données et des modifications;

a un accès sécurisé;

liste les personnes autorisées à modifier les données;

sauvegarde les données de façon appropriée;

préserve l’insu;

respecte les libertés (CNIL)

Modalités de transmission : télématique (sécurité,

confidentialité), envois postaux, ramassage sur place


CIC

de

Lyon

Gestion des données

Zaaob ibm g sgbk k dfkj vlj

v ofjvl ml, ^<pispe,cjhvj ù,ùsdk

dlkvhj lf ml vkgopibp* %lmd fovj

*fvjko ,f! vù kl, pbjoo vmqk lk

PATIENT (documents source)

Age (ans) |6 |9|

INVESTIGATEUR

Activité (CSP) |0 |3|

Base de données

Documents patients / CRF

Demandes de

corrections

BILANS /

ALERTES

Centre de Coordination :

DATA MANAGER

(Gestionnaires de données)

•Base de données unique

•Saisie « en temps réel »

Reprise chirurgicale Oui Non [email protected]

mailto:[email protected]




CIC

de

Lyon


« processus »

1. Règlementaire






7. Biologie : laboratoires centralisés, procédures de mesures,

circuit des prélèvements

8. Pharmacovigilance des essais cliniques

9. Unités fonctionnelles et Comités


CIC

de

Lyon

Les acteurs : les comités

Font partie de l’organisation de la circulation des informations

au sein de l’organisation de l’essai

Facilitent les prises de décisions

Définissent pour chaque type d’information

qui la reçoit

par quel media,

quand

pour quoi faire

Le Comité de Surveillance est obligatoire légalement (sauf …)

Comité d’éthique CPP (cf QS): n’est pas propre à un essai

particulier

Baigent Clinical Trials 2008

EMA guideline on data monitoring committees 2006

C:/Users/Michel Lièvre/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary Internet Files/DSMB_INSU/Guideline DSMB EMEA 2005500003635.pdf

C:/Users/Michel Lièvre/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary Internet Files/DSMB_INSU/Guideline DSMB EMEA 2005500003635.pdf


CIC

de

Lyon

Différents comités

Comité Directeur (Steering Committee): prend les décisions

Equipe projet (Trial Management Committee, Coordinating Committee-GCP-, Study Team): met en œuvre les décisions

Comité de surveillance externe (Data Monitoring Committee, DMC, Data Safety Monitoring Board DSMB) (cf QS): obligatoire sauf si on peut démontrer qu’il n’est pas nécessaire

Comité de validation des critères de jugement (Endpoint Adjudication Committees): événements critiques

lecture centralisée d'examens (images, ECG ..)

Comité Scientifique*: caution scientifique, choix scientifiques pendant l’étude : NSN, modification des critères d’inclusion, amendements …..

Parents, patients ?

* Baigent 2008


CIC

de

Lyon

Organisation

J Intern Med 2004 (numéro spécial)

Williford Controlled Clinical Trials (2003)

PROMOTEUR

Comité Directeur

Centre de Coordination

INVESTIGATEURS

Laboratoire centralisé

Comité de validation

des événements

AFSSAPS /

EMEA / FDA

INVESTIGATEURS

DSMB

INSPECTION

AUDIT

Comité

scientifique


CIC

de

Lyon

Les acteurs : les prestataires

Imprimeur, transporteur

Sociétés de service (CRO) monitorage (visites de centres)

conditionnement, stockage, acheminement des médicaments

centres de randomisation

centres de levée d'insu

Informatisation des données


CIC

de

Lyon

Suivi de la recherche

(= monitoring ou monitorage)

Objectifs vérifier que : les droits, la sécurité et la

protection des personnes sont satisfaits ; les

données rapportées sont exactes, complètes et

cohérentes avec les documents sources ; la

recherche est conduite conformément au protocole

en vigueur, aux BPC et aux dispositions législatives

et réglementaires en vigueur.

moniteurs mandatés par le promoteur, qualifiés

Plan de monitoring est établi en début d’étude :

calendrier, fréquence des contrôles, contenu des

contrôles


CIC

de

Lyon

Assurance qualité

« qualité maximum sur les points essentiels »

Informations nécessaires à la vérification de

l’hypothèse, sécurité des patients, respect de

l’éthique.

Prévention des erreurs : procédures opératoires standard

Détection des erreurs :

● « tableaux de bord » de l ’essai

● Contrôles (données, sur site : consentements, données

sources, analyse : double programmation)

● Traçabilité : suivi du respect des procédures

Correction : gestion des écarts au protocole


CIC

de

Lyon

Circuit des informations

Centre de Coordination

Investigateurs Comités

Autorités

Laboratoires

centraux

Qui ?

Quand ?

Par quel media ?

(traces)


CIC

de

Lyon

Cahier des charges

Qui fait quoi ?

Selon quelles procédures (procédures d'un

établissement, procédures spécifiques à l'essai)


CIC

de

Lyon

Gestion du temps

fabrication de médicaments 4 à 6 mois, autorisation pour une

PUI d’en approvisionner une autre : plusieurs mois

soumission au CPP : 60 jours. Il faut :

version définitive du protocole, pré-requis

information aux patients et consentement,

attestation d'assurance et versement du droit fixe (promoteur)

DAE Ansm : 2 mois pour s’opposer

CNIL

Conventions hospitalières

+ compliqué (plus long) si :

biothérapie, thérapie cellulaire ….

étranger


CIC

de

Lyon

J0 S5 M2 M3 M4 M5 M6

Version finale du protocole

Cahier d'observation

maquette

test

impression, façonnage

mise en place BDD contrôles

Recrutement et formation personnel, investigateurs

Médicament

Commande

Fabrication

Visites de mise en place des centres


CIC

de

Lyon

Recrutement en patients

Taux de recrutement des patients

30% des essais cliniques financés par le PHRC sont abandonnés

faute d’un recrutement suffisant

AP-HP : dans les études à promotion industrielle le taux de

recrutement est de 30% dans les services hors CIC, 65% en

moyenne dans les CIC,

80% en moyenne au CIC de Lyon

C’est le défi majeur

Causes multiples :

Manque de temps, de conviction/ d’intérêt

Patients évanescents

Éligibilité trop restrictive

Protocole irréaliste

L’étude ne répond pas aux « vrais » problèmes

Concurrence des essais rémunérés


CIC

de

Lyon

Fin de la mise en place ….

…. = visites de mise en place dans

les centres


CIC

de

Lyon

Conclusion

Nombreux intervenants

Il existe des tâches bloquantes, à connaître

Gestion du médicament

Tout doit être prévu avant le démarrage

Importance de la bonne organisation du circuit de

l'information, de la répartition des tâches

Procédures

La mise en place ne peut se faire en moins de 6

mois

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