Mise en Place Du Systeme Qualite a Propharmal

7/24/2019 Mise en Place Du Systeme Qualite a Propharmal

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UNIVERSITE ABOU BEKR BELKAD, TLEMCEN

Facults de Technologie et de Mdecine

Mmoire pour lobtention du

Master en pharmacie industrielle

Option production

Thme du mmoire :

Mise en place du systme qualit Propharmal

Mmoire prparpar :

Amel BOUGUETTAYA

Soutenu le 08/10/2014 devant le jury composde :

Prsident de jury :

Djawad CHIKH Matre assistant luniversit de Sidi Bel AbbesExaminateurs :

Lamia BENSMAIN Professeur luniversit de TlemcenAmine BENAMMAR Consultant en industrie pharmaceutiqueMohammed Amine ALLAL Responsable Assurance Qualit de luniversit de TlemcenHocine BENAMARA Matre assistant luniversit de Tlemcen

Encadreur industri el :

Titem ZIARI Responsable Assurance Qualit PropharmalEncadreur universitaire :

Moufida GHERBI Matre assistante luniversit de TlemcenCo Encadreur i ndustriel :

Ouiza MESDOUR Intrim de la responsable Assurance Qualit Propharmal

Co Encadreur universitair e :Nabil BORSALI Matre assistant luniversit de Tlemcen


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Mmoire de master en pharmacie industr ielle

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Remerciements

Louanges Allah seigneur des mondes

Et que la paix soit sur Mohammad le dernier de ses messagers.

Je remercie :

Mes parents pour leur soutien inconditionnel ;

Mon frre Djamil pour sa disponibilit et son extrme gentillesse ;

Mon frre Walid pour toute laide quil ma apport durant mon stage Alger;

Ma sur Mayssa pour sa prsence ;

Ma tante Zakia et ma cousine Latifa ;

Mes tantes et mes oncles ;

Mes professeurs de luniversit de Tlemcen;

La responsable du master Mme Katia ALLAL TAOULI ;

Le doyen de la facult de mdecine de Tlemcen ;

Le directeur gnral de Propharmal Mr MaliK AIT SAID ;

Le directeur du site de production de Propharmal Mr Sylvain NOEL ;

Mon encadreur industriel Mme Titem ZIARI pour le temps prcieux quelle ma consacr;

Mon encadreur universitaire Mme Moufida GHERBI pour ses conseils ;

Mes deux co-encadreurs industriel et universitaire

Mes collgues de luniversit de Tlemcen ;

Mes collgues de Propharmal ;

Ainsi que toutes celles et tous ceux qui mont aide raliser ce mmoire.


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Ddicaces

Je ddie ce mmoire :

A mes parents ;

A mes frres et ma sur;

A mes neveux et ma belle-sur;

A ma grand-mre ;

A ma tante Zakia et ma cousine Latifa ;

A mes tantes et mes oncles ;

A mes cousines et cousins ;

A mes professeurs de luniversit de Tlemcen;

A la responsable du master de Pharmacie industrielle de luniversit de Tlemcen ;

Au doyen de la facult de mdecine de Tlemcen ;

A mon encadreur universitaire et mes collgues de luniversit de Tlemcen;

A mon encadreur industriel et mes collgues de Propharmal ;

Ainsi qu toutes les personnes qui mont aide de prs ou de loin dans la ralisation de ce mmoire.


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Table des matires

Prambule............................................................................................................................................ 11

Introduction ....................................................................................................................................... 12

I. Partie thorique ............................................................................................................................. 15

I.1. Systme de management de la qualit .................................................................................. 15

I.1.1. Dfinition de la qualit selon la norme ISO 9000 ......................................................... 15

I.1.2. Dfinition du management de la qualit ....................................................................... 15

I.1.3. Dfinition du Systme de Management de la Qualit .................................................. 15

I.1.4. Principes du management de la qualit pour le SMQ ................................................. 15

I.2. Systme qualit pharmaceutique selon les BPF 2014 .......................................................... 17

I.2.1. Principe du systme qualit pharmaceutique ............................................................... 17I.2.2. Rle du systme qualit pharmaceutique ..................................................................... 18

I.3. Manuel qualit ........................................................................................................................ 23

I.3.1. Dfinition du manuel qualit .......................................................................................... 23

I.3.2. Normes qui exigent le manuel qualit ........................................................................... 24

I.3.3. Description du manuel qualit ....................................................................................... 24

I.3.4. Contenu du manuel qualit ............................................................................................ 25

II. Partie Pratique .............................................................................................................................. 27

II.1. Problmatique ..................................................................................................................... 27II.2. Matriel et mthode ............................................................................................................ 27

II.3. Rsultats............................................................................................................................... 28

II.3.1. Le manuel qualit de Propharmal ................................................................................. 28

1. Prsentation de lentreprise ......................................................................................................... 36

2. Caractristiques du document manuel qualit .................................................................... 37

2.1 Definitions ................................................................................................................................ 37

2.2 Objet ......................................................................................................................................... 38

2.3 Domaine dapplication ............................................................................................................. 392.4 Proprit et contrle des copies ................................................................................................ 40

2.5 Modifications............................................................................................................................ 41

2.6 Responsabilits ......................................................................................................................... 41

2.7 Caractre dobligation .............................................................................................................. 41

3. Systme de gestion de la qualit ................................................................................................... 42

3.1 Exigences de la documentation ................................................................................................ 43

4. Responsabilits .............................................................................................................................. 44

4.1 Responsabilits de la Direction ................................................................................................ 45


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4.1.1 Engagement de la Direction .............................................................................................. 45

4.1.2 Politique de la Qualit de PROPHARMAL ...................................................................... 45

4.1.3 Planification de la Qualit ................................................................................................. 46

4.1.4 Gestion des ressources ...................................................................................................... 46

4.1.5 Communication interne ..................................................................................................... 46

4.1.6 Gestion des changements de fournisseurs de produits ...................................................... 47

4.2 Responsabilits du personnel ................................................................................................... 47

5. Gestion des ressources .................................................................................................................. 48

5.1 Ressources humaines ................................................................................................................ 48

5.2 Parc Equipement /Matriel ....................................................................................................... 49

5.3 Environnement de travail ......................................................................................................... 59

6. Production et contrle des process .............................................................................................. 59

6.1 Transfert technologique ............................................................................................................ 59

6.2 Qualification ............................................................................................................................. 59

6.3 Validation ................................................................................................................................. 60

6.4 Planification.............................................................................................................................. 60

6.5 Fabrication ................................................................................................................................ 60

6.5.1 Contrle du process ........................................................................................................... 60

6.5.2 Les indicateurs de performance ........................................................................................ 61

6.5.3 Contrle du produit ........................................................................................................... 736.5.4 Contrle des achats ........................................................................................................... 73

6.5.5 Contrle des non-conformits ........................................................................................... 73

6.5.6 Identification et traabilit ................................................................................................ 73

6.5.7 Stockage et distribution ..................................................................................................... 73

6.5.8 Contrle des instruments de mesure et monitorage .......................................................... 74

6.6 Cessation de la fabrication ....................................................................................................... 74

6.7 Dblocage et libration des produits ........................................................................................ 74

7. Mesure, analyse et amlioration .................................................................................................. 787.1 Auto-inspections ....................................................................................................................... 78

7.2 Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit ....................... 78

7.2.1 Monitorage et suivi des process ........................................................................................ 78

7.2.2 Monitorage et suivi des produits ....................................................................................... 78

7.3 Systme CAPA ......................................................................................................................... 79

7.3.1 Actions correctives ............................................................................................................ 79

7.3.2 Actions prventives ........................................................................................................... 79

7.4 Systme de gestion des changements ....................................................................................... 797.4.1 Change contrle ................................................................................................................ 79


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8. Liste des annexes ........................................................................................................................... 80

8.1 Annexe A : Procds de fabrication PROPHARMAL .......................................................... 80

8.1.1 Annexe A 1 : Procds formes liquides ............................................................................ 80

8.1.2 Annexe A 2 : Procds formes sches .............................................................................. 81

8.1.3 Annexe A 3 : Procds formes effervescentes .................................................................. 82

8.2 Annexe B : Liste des procdures PROPHARMAL ............................................................... 83

8.3 Annexe C : Organigrammes du systme qualit de PROPHARMAL ..................................... 89

8.3.1 Annexe C 1 : Organigramme gnral de PROPHARMAL .............................................. 89

8.3.2 Annexe C 2 : Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL.......... 90

9. Liste des destinataires ................................................................................................................... 91

II.4. Discussion ............................................................................................................................ 92

II.4.1. Prsentation de lentreprise ........................................................................................... 92

II.4.2. Caractristiques du document manuel qualit ..................................................... 92

II.4.3. Systme de gestion de la qualit ..................................................................................... 93

II.4.4. Responsabilits ................................................................................................................ 93

II.4.5. Gestion des ressources .................................................................................................... 94

II.4.6. Production et contrle des process ................................................................................ 94

II.4.7. Mesure, analyse et amlioration .................................................................................... 96

II.4.8. Liste des annexes ............................................................................................................. 96

II.4.9. Liste des destinataires ..................................................................................................... 96Les limites de cette tude .............................................................................................................. 97

Conclusion.............................................................................................................................................. 98

Perspectives............................................................................................................................................ 99

III. Annexes ........................................................................................................................................ 101

IV. Rfrences bibliographiques ...................................................................................................... 105


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Liste des abrviations

Lettre Abrviation Signification

A AC Article de conditionnement

AFL Atelier des formes liquidesAFS

AMM

Atelier des formes sches

Autorisation de Mise sur le March

APO Approvisionnement planning Ordonnancement

AQ Assurance qualit

B BDP

BMS

Box de prlvement

Bristol Myers Squibb

BPF Bonnes pratiques de fabrication

C CAPA Corrective action preventive action

CQ Contrle qualit

C.S Comprims simples

C.Eff Comprims effervescents

Can Constat danomalie

D Dsn Dsignation

DT Directeur technique

E EQM Equipements, Qualification, MtrologieF F Non applicable

G GRH Gestion des ressources humaines

GMP - EU Good Manufacturing Practices Europennes

GMP Good Manufacturing Practices

H HSE Hygine scurit et environnement

HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance

HR Humidit Relative

I ICH

ISO

Confrences internationales dharmonisation

International Organisation for Standardisation

IR Infra rouge

J J Non Applicable

K K Non Applicable

L LAB Laboratoire

LCQ Laboratoire contrle qualit

LOG LogistiqueM Mth Mthodologie


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Min Minutes

Met Mtrologie

Mag Magasin

MC Mthode de contrle

MP Matire premire

MAN Maintenance

N Nett Nettoyage

Num Numro

NC Non conforme

NA Non applicable

NPI Introduction des nouveaux produits

O OF Ordre de fabricationOEE

OOS

Overall Equipment Effectiveness

Out Of Specification

P POS Procdure opratoire standardise

PRD Production

PDV Plan directeur de validation

PV Procs verbal

PSF Produit semi fini

PA Principe actif

PF Produit fini

Q QAL Qualit

R REG Rglementaire

S SMQ Systme de management de la qualit

T T Temprature

Tr Tours

TRS Taux de rendement synthtiqueTOS Technique opratoire standardise

U Util Utilisation

UV Ultra violet

V V Non Applicable

W W Non Applicable

X X Non Applicable

Y Y Non Applicable

Z Z Non Applicable


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Liste des tableaux

Tableau I: Tableau des quipements de latelier des formes liquides............................................................................ 51

Tableau II: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims simples....................................................... 54

Tableau III: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims effervescents............................................. 57

Tableau IV : Tableau dadhrence entre production ralise et production planifie.................................................... 62

Tableau V: Tableau des TRS et des dures dimmobilisation de latelier des formes liquides ...................................... 64

Tableau VI: Tableau des indicateurs CAPA de 2011 2013......................................................................................... 66

Tableau VII: Tableau des indicateurs daudit de Mai Septembre 2013....................................................................... 68

Tableau VIII: Tableau des indicateurs de libration de lots du premier semestre de 2014.......................................... 69

Tableau IX: Tableau des indicateurs de formations 2014.............................................................................................. 70

Tableau X: Tableau des nombres de rclamations de l'anne 2013............................................................................... 70

Tableau XI: Tableau des indicateurs de validation du premier semestre de 2014......................................................... 71

Tableau XII: Tableau des indicateurs de qualification 2014.......................................................................................... 71

Tableau XIII: Tableau des indicateurs de mtrologie 2014........................................................................................... 72

Tableau XIV: Tableau des objectifs de gestion documentaire pour l'anne 2014.......................................................... 72

Tableau XV: Tableau de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF...................................................... 75

Tableau XVI: Tableau des procdures PROPHARMAL............................................................................................ 83


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Liste des figures

Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal ................................................................. 40

Figure 2: Logigramme des processus Propharmal ........................................................................................ 42

Figure 3: Pyramide documentaire Propharmal.............................................................................................. 43

Figure 4: Schma du process de fabrication avec les machines de l'AFL ....................................................... 50

Figure 5: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS C.S ............................................... 53

Figure 6: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS - C.Eff ............................................. 56

Figure 7: La qualit des produits pharmaceutiques travers les tapes de leur cycle de vie .......................... 59

Figure 8: Procd formes liquides ................................................................................................................... 80

Figure 9: Procd formes sches C.S ............................................................................................................... 81

Figure 10: Procd formes sches C.Eff .......................................................................................................... 82

Figure 11: Organigramme gnral de PROPHARMAL .................................................................................. 89

Figure 12: Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL.............................................. 90

Figure 13: Model de structure documentaire du systme qualit dune entreprise........................................ 101Figure 14: Boucle d'amlioration permanente du management de la qualit ................................................ 102

Figure 15: Le systme de management de la qualit ..................................................................................... 103


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Prambule

Ce mmoire est le rsultat de six mois de stage que jai effectu au sein de

lentreprise de production pharmaceutique Propharmal . Lentreprise qui devait mettre en place un

systme de qualit pharmaceutique selon les normes BPF Europennes, ma charge de la rdaction

dun manuel de qualit pharmaceutique, en tenant compte de la rserve de laudit du laboratoire

pharmaceutique Astellas .

La mise en place dun systme qualit ncessite lengagement de la direction de lentreprise vouloir

instaurer des rgles strictes en matire de qualit. Tous les services de lentreprise sont conc erns par

ce travail. Pour avoir un systme de qualit performant et assurer son amlioration continue,

lentreprise devra rdiger un manuel des processus et appliquer le management de qualit qui

englobera les responsabilits de la direction ; la gestion des ressources ; la fabrication des

mdicaments ; la mesure ; lanalyse et lamliorationTout ce qui touche dune manire ou dune

autre au mdicament devrait tre soumis des rgles de qualit irrprochables.

Cest dans cet esprit que jai fait le travail dont ma charge lentreprise, travail qui reprsente une

partie de lensemble du systme de qualit pharmaceutique mettre en place.


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Introduction

Le systme assurance qualit de toute entreprise doit reposer sur la mise en place dun

rfrentiel documentaire et de pratiques, constitus de rgles, de procdures, dindicateurs, daudits, de

dmarches de contrles et de suivi, de mise en uvre de pratiques damlioration permanentes et de

formations. La qualit concerne les produits, les quipements, les pratiques et les procdures dont la

capacit respecter et faire voluer les rgles en matire dhygine, de scurit et de protection de

lenvironnement.

Les entreprises pharmaceutiques notamment, doivent se conformer un systme dassurance qualit

strict pour tre aux normes et rpondre aux exigences en matire de qualit, de scurit et defficacit.

Labsence dun systme assurance qualit dans une entreprise de production (pharmaceutique

entre autres) peut conduire la fabrication dun produit dfectueux, non conforme et peut-tre

dangereux. De plus, les consquences financires, commerciales et publicitaires seraient nfastes et

porteraient prjudice la prosprit et limage de lentreprise. Si un systme qualit nest pas

rapidement mis en place, lentreprise ne rpondra pas aux normes et sera aussitt carte par ses

concurrents.

Dans le cadre du stage de master en pharmacie industrielle, dans lentreprise de production

pharmaceutique Propharmal , dont lobjectif tait la ralisation de mon mmoire de fin dtudes,

lentreprise ma propos comme thme : La mise en place du systme qualit Propharmal .

Durant mon stage, jai du, en plus du service Assurance Qualit o jai prpar mon mmoire

avec laide de mon encadreur, qui est la responsable assurance qualit, travailler dans dautres services

notamment le service Production pour lessentiel, et un degr moindre le Laboratoire Contrle

Qualit .


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Au dbut du stage, mon encadreur ma informe que lauditeur Astellas imposait lquipe

Propharmal de rdiger le manuel qualit selon le chapitre 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)

qui est le document essentiel du systme qualit de toute entreprise de production pharmaceutique.

Lobjectif de mon travail tait de rdiger ce manuel qualit pour rpondre aux exigences du chapitre 1

des BPF Europennes concernant le systme qualit pharmaceutique.


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I. Partie thorique

I.1.Systme de management de la qualit

I.1.1. Dfinition de la qualit selon la norme ISO 9000

Qualit :Aptitude dun ensemble de caractristiques intrinsques satisfaire des exigences.[1]

Caractristique : Trait distinctif (intrinsque ou attribue, qualitative ou quantitative, et diffrents

types). [1]

Exigence :Besoin ou attente formuls, habituellement implicites ou imposs.

La recherche de conformit a toujours t prsente dans lentreprise, de mme que le ds ir de satisfaire

le client, mais cest lvolution vers de nouveaux concepts, de nouvelles procdures et une nouvelle

culture qui reste difficile mettre en uvre dans une organisation ou chaque lment y a ses petit es

habitudes et des certitudes. [1]

I.1.2. Dfinition du management de la qualit

Le management de la qualit est un ensemble de mthodes et de pratiques visant mobiliser tous les

acteurs de lentreprise pour la satisfaction durable des besoins et attentes du client au meilleur cot. [2]

I.1.3. Dfinition du Systme de Management de la Qualit

Le systme de Management de la Qualit est un systme de management permettant dorienter et de

contrler un organisme en matire de qualit. [1]; [3]

I.1.4. Principes du management de la qualit pour le SMQ

Orientation client ; Leadership ; Implication du personnel ; Approche processus ; Management par

approche systme ; Amlioration continue ; Approche factuelle pour la prise de dcision ; Relations

mutuellement bnfiques avec les fournisseurs. [4]

.A.Orientation client

Les organismes dpendent de leurs clients ; il convient donc quils en comprennent les besoins

prsents et futurs, quils satisfassent leurs exigences et quils sefforcent daller au devant de leurs

attentes. Les avantages cl qui en dcoulent sont :

Augmentation des recettes et des parts de marche rsultant de la souplesse et de la rapidit des

ractions face aux opportunits du march ; Efficacit accrue dans lutilisation des ressources de

lorganisme pour augmenter la satisfaction du client ; Plus grande loyaut des clients conduisant un

renouvellement des relations daffaires. [4]


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.B.Leadership

Les dirigeants tablissent la finalit et les orientations de l'organisme. Il convient qu'ils crent et

maintiennent un environnement interne dans lequel les personnes peuvent pleinement s'impliquer dans

la ralisation des objectifs de l'organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :

Les buts et objectifs de l'organisme sont compris par le personnel et le motivent ; Les activits sont

values, alignes et mises en uvre de faon unifie ; Les dfauts de communication entre les

diffrents niveaux d'un organisme sont rduits au minimum. [4]

.C.Implication du personnel

Les personnes tous niveaux sont l'essence mme d'un organisme, et une totale implication de leur

part, permet d'utiliser leurs aptitudes au profit de l'organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :

Personnel motiv, impliqu et engag pour l'organisme ; Innovation et crativit pour atteindre lesobjectifs de l'organisme ; Membres du personnel responsables de leurs performances individuelles ;

Personnel soucieux de participer et de contribuer l'amlioration continue. [4]

.D.Approche processus

Un rsultat escompt est atteint de faon plus efficiente lorsque les ressources et activits affrentes

sont gres comme un processus qui est un ensemble dactivits corrles ou interactives qui

transforme des lments dentre en lments de sortie. Les avantages cl qui en dcoulent sont :

Cots et dures de cycle rduits par l'utilisation efficace des ressources.

Rsultats amliors, cohrents et prvisibles. Focalisation sur les opportunits d'amlioration et

classement par ordre de priorit. [4]

.E.Management par approche systme

Identifier, comprendre et grer des processus corrls comme un systme, contribuent l'efficacit et

l'efficience de l'organisme atteindre ses objectifs. Les avantages cl qui en dcoulent sont :

Intgration et alignement des processus qui permettront d'atteindre au mieux les rsultats dsirs ;

Aptitude focaliser les efforts sur les processus cl ; Confrer aux parties intresses la confiance dans

la cohrence, l'efficacit et l'efficience de l'organisme. [4]

.F.Amlioration continue

Il convient que l'amlioration continue de la performance globale d'un organisme soit un objectif

permanent de cet organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :

Avantage concurrentiel grce des capacits organisationnelles amliores ; Alignement des activits

d'amlioration tous les niveaux par rapport aux objectifs stratgiques de l'organisme ; Souplesse etrapidit de raction face aux opportunits. [4]


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.G.Approche factuelle pour la prise de dcision

Les dcisions efficaces se fondent sur l'analyse de donnes et d'informations.

Les avantages cl qui en dcoulent sont :

Dcisions bien informes. Meilleure aptitude dmontrer l'efficacit des dcisions antrieures par

rfrence des donnes factuelles enregistres. Augmenter l'aptitude examiner, mettre en cause et

changer les opinions et les dcisions. [4]

.H.Relations mutuellement bnfiques avec les fournisseurs

Un organisme et ses fournisseurs sont interdpendants et des relations mutuellement bnfiques

augmentent les capacits des deux organismes crer de la valeur. Les avantages cl qui en dcoulent

sont :

Aptitude accrue crer de la valeur pour les deux parties. Souplesse et rapidit de raction face l'volution du march ou des besoins et des attentes du client. Optimisation des cots et des ressources.

[4]

I.2.Systme qualit pharmaceutique selon les BPF 2014

I.2.1. Principe du systme qualit pharmaceutique

La personne qualifie de ltablissement de fabrication doit fabriquer les mdicaments adapts

lusage auquel ils sont destins, conformes aux exigences de lautorisation de mise sur le march ou

lautorisation de lessai clinique, selon le cas, et qui nexposent pasle patient des risques dus une

scurit, qualit ou efficacit insuffisante. Latteinte de cet objectif de qualit engage la responsabilit

de la direction et requiert la participation et l'engagement du personnel des diffrents dpartements

tous les niveaux de l'entreprise, de ses fournisseurs et distributeurs. Pour atteindre plus srement cet

objectif de qualit, lentreprise doit possder un systme qualit pharmaceutique bien conu et

correctement mis en uvreintgrant les bonnes pratiques de fabrication et la gestion du risque qualit.

Ce systme doit bnficier dune documentation complte et son efficacit doit faire lobjet dune

surveillance. Chaque poste du systme qualit pharmaceutique doit tre dot en personnel comptenten nombre suffisant et de locaux, matriels et installations adquats et suffisants. Des responsabilits

lgales supplmentaires incombent au titulaire de lautorisation defabrication et la (aux) Personne(s)

qualifie(s). Les concepts fondamentaux de la gestion de la qualit, des bonnes pratiques de fabrication

et de la gestion du risque qualit sont intriqus. Il faut insister sur leurs relations rciproques et leur

importance fondamentale dans la production et le contrle des mdicaments. [5]


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I.2.2. Rle du systme qualit pharmaceutique

A- La gestion de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou

collectivement, influencer la qualit dun produit. Elle reprsente lensemble des dispositions prises

pour garantir que les mdicaments sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins. La

gestion de la qualit intgre donc les bonnes pratiques de fabrication. [6]

B- Les bonnes pratiques de fabrication sappliquent aux tapes du cycle de vie, depuis la fabrication

des mdicaments exprimentaux, le transfert de technologie, la fabrication commerciale jusqu larrt

du produit. Cependant, le systme qualit pharmaceutique peut stendre ltape du dveloppement

pharmaceutique, comme dcrit dans la ligne directrice ICH Q10, qui, tout en tant optionnelle, devrait

faciliter linnovation et lamlioration continue et renforcer le lien entre le dveloppement

pharmaceutique et les activits de fabrication. [7]

C- La taille et la complexit des activits de lentreprise doivent tre prises en considration lors du

dveloppement dun nouveau systme qualit pharmaceutique ou lorsque lexistant est modifi. La

conception du systme doit intgrer les principes appropris de gestion du risque, incluant notamment

lutilisation des outils adapts.Alors que certains aspects du systme peuvent concerner lensemble de

lentreprise et dautres tre spcifiques un tablissement, lefficacit du systme est normalement

dmontre au niveau de ltablissement.[8]

D- Un systme qualit pharmaceutique appropri pour la fabrication de mdicament doit garantir

que [9]:

(1)La ralisation du produit est obtenue en concevant, planifiant, mettant en uvre, maintenant et

amliorant continuellement un systme qui permet la mise disposition constante de produits de

qualit approprie ;

(2)La connaissance du produit et du procd est gre pendant toutes les tapes du cycle de vie ;

(3) Les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des exigences des bonnes

pratiques de fabrication ;

(4)Les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les bonnes pratiques de

fabrication adoptes ;

(5)Les responsabilits de la direction sont dfinies sans quivoque;

(6) Des dispositions sont prises pour que la fabrication, lapprovisionnement et lutilisation de

matires premires et des articles de conditionnement soient corrects, pour la slection et le suivi

des fournisseurs, et pour vrifier que chaque livraison provient de la chane dapprovisionnement

approuve ;

(7)Des processus sont en place pour assurer la gestion des activits externalises ;


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(8)Un tat de matrise est tabli et maintenu en dveloppant et en utilisant des systmes efficaces

de surveillance et de contrle de la performance des procds et de la qualit du produit ;

(9)Les rsultats de la surveillance des produits et des procds sont pris en considration pour la

libration des lots, dans linvestigation des dviations, et en vue de mettre en place des actions

prventives pour viter de potentielles dviations dans le futur ;

(10)Tous les contrles ncessaires sur les produits intermdiaires ont bien t raliss, de mme

que tous les contrles en cours de fabrication et toutes les validations ;

(11) Lamlioration continue est facilite par la mise en uvre damliorations de la qualit

adaptes avec le niveau actuel de connaissance du procd et du produit ;

(12)Des dispositions sont en place pour lvaluation prospective deschangements planifis et leur

approbation avant mise en uvre, en tenant compte de la notification et de lapprobation

rglementaires quand elles sont ncessaires;

(13)Aprs la mise en uvrede tout changement, une valuation est entreprise pour confirmer que

les objectifs de qualit ont t atteints et quil ny a pas eu dimpact dltre fortuit sur la qualit du

produit ;

(14)Un niveau appropri danalyse des causes principales doit tre appliqupendant linvestigation

des dviations, des dfauts potentiels de produit et autres problmes. Ceci peut tre dtermin en

utilisant les principes de la gestion du risque qualit. Dans les cas o la vritable cause principale

(ou les) du problme ne peut tre trouve, lattention doit tre porte surlidentification de la (les)

cause(s) la (les) plus probable(s) en vue de la (les) traiter. Lorsquune erreur humaine est suspecte

ou identifie comme tant la cause, cela doit tre justifi, aprs avoir pris le soin de sassurer que

des erreurs ou problmes lis au procd, aux procdures ou au systme nontpas t ngligs, le

cas chant. Des actions correctives et / ou actions prventives (CAPA) appropries doivent tre

identifies et dcides en rponse aux investigations. Lefficacit de ces actions doit tre surveille

et value, conformment aux principes de gestion du risque qualit.

(15)Les mdicaments ne sont ni vendus ni distribus tant quune personnequalifie na pas certifi

que chaque lot de production a t produit et contrl conformment aux exigences de lautorisation

de mise sur le march et de toute autre rglementation portant sur la production, le contrle et la

libration des mdicaments ;

(16)Des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir, dans la mesure du possible, que les

mdicaments sont stocks, distribus puis manipuls de faon en prserver la qualit pendant

toute leur priode de validit ;

(17) Il existe un processus pour lauto-inspection et/ou audit qualit qui value rgulirementlefficacit et la mise en application du systme qual it pharmaceutique.


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E- La direction a la responsabilit finale de s'assurer quun systme qualit pharmaceutique efficace

est en place, dot des ressources ncessaires et que les rles, les responsabilits et autorits sont

dfinies, communiques et mises en uvredans toute lorganisation. Le leadership et la participation

active de la direction au systme qualit pharmaceutique sont essentiels. Ce leadership doit assurer le

soutien et lengagement du personnel tous les niveaux et sur tous les sites au sein de lorganisation

pour le systme qualit pharmaceutique. [10]

F- Une revue priodique de la performance du systme qualit pharmaceutique impliquant la

direction doit tre ralise, afin didentifier les opportunits damlioration continue des produits, des

processus et du systme lui-mme. [11]

G- Le systme qualit pharmaceutique doit tre dfini et document. Un manuel qualit ou une

documentation quivalente doit tre tabli et contenir la description du systme de gestion de la

qualit, y compris les responsabilits de lencadrement.[12]

H- Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des lments de la gestion

de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqus et contrls de faon cohrente, selon les

normes de qualit adaptes leur usage et requises par l'autorisation de mise sur le march,

lautorisation dessai clinique ou les spcifications du produit. Les bonnes pratiques de fabrication

sappliquent la fois la production etau contrle de la qualit. Les exigences fondamentales des

bonnes pratiques de fabrication sont les suivantes [13]:

(1)Tous les procds de fabrication sont clairement dfinis, systmatiquement revus la lumire de

l'exprience et montrent quils sont capables de produire de faon rpte des mdicaments de la

qualit requise et conformes leurs spcifications ;

(2)Les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont valides ;

(3)Tous les moyens ncessaires la mise en uvredes BPF sont fournis, y compris :

Un personnel qualifi et form de faon approprie ;

Des locaux convenables et suffisamment spacieux ;

Du matriel et des services adquats ;

Des produits, rcipients et tiquettes corrects ;

Des procdures et instructions approuves, conforme au systme qualit pharmaceutique ;

Un stockage et des moyens de transport appropris.

(4) Les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et utilisent un

vocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux installations ;

(5)Les procdures sont mises en uvrecorrectement et les oprateurs sont forms dans ce sens ;


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(6) Des relevs sont tablis manuellement et/ou avec des appareils d'enregistrement, pendant la

fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes requises par les procdures ont effectivement t

suivies et que, qualitativement et quantitativement, le produit obtenu est conforme ses

spcifications ;

(7)Toutes les dviations significatives sont enregistres de faon dtailles et examines, dans le

but den dterminer la cause et de mettre en uvre des actions correctives et prventives

appropries;

(8) Des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont tablis en vue de retracer

l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de faon claire et restent facilement accessibles ;

(9) La distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur qualit et tient

compte des bonnes pratiques de distribution ;

(10)Un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait ncessaire de rappeler un lot de

produit ;

(11)Les rclamations concernant les produits sont examines, les causes des dfauts de fabrication

recherches et les mesures appropries prises, non seulement en ce qui concerne les produits

dfectueux mais galement en vue de prvenir le renouvellement de ces dfauts.

I- Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne

lchantillonnage, les spcifications et le contrle, ainsi que les procdures dorganisation, de

documentation et de libration qui garantissent que les analyses ncessaires et appropries sont

rellement effectues et que les matires premires, les articles de conditionnement et les produits ne

sont pas librs pour lutilisation, pourla vente ou lapprovisionnement, sans que leur qualit nait t

juge satisfaisante. Les exigences fondamentales du contrle de la qualit sont les suivantes [14]:

(1)Des installations adquates, du personnel form et des procdures autorises sont disponibles

pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse des matires premires, des articles de

conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis, et le cas chant, pour la surveillance

des paramtres environnementaux en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication ;

(2) Des chantillons de matires premires, des articles de conditionnement, des produits

intermdiaires, vrac et finis sont prlevs selon des mthodes approuves et par du personnel

autoris ;

(3)Les mthodes de contrle sont valides ;

(4)Des relevs sont tablis manuellement et/ou par des appareils denregistrement prouvant que les

procdures requises pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse sont effectivement appliques.

Toutes les dviations sont enregistres de faon dtaille et examines;


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(5) Les produits finis contiennent des principes actifs pharmaceutiques conformes la formule

qualitative et quantitative de lautorisation de misesur le march ou lautorisation dessai clinique.

Ils ont la puret requise, sont contenus dans lemballage correct et sont correctement tiquets ;

(6) Des relevs sont tablis partir de lexamen des rsultats et des contrles des matires

premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis, en vue dtre

compars aux spcifications. Lvaluation du produit comporte un examen et une revue des

documents de fabrication appropris ainsi quune valuation concernant les dviations par rapport

aux procdures dfinies ;

(7)Aucun lot de produit nest libr pour la vente ou la distribution avant quune personne qualifie

nait certifi quil rpond aux exigences des autorisationsappropries ;

(8)Des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont conservs en quantit

suffisante pour permettre un contrle ultrieur si ncessaire. Les chantillons de produits finis sont

conservs dans leur conditionnement final.

J- Des revues qualit priodiques ou continues de tous les mdicaments autoriss, y compris ceux

seulement destins lexportation,doivent tre menes rgulirement afin de vrifier la rptabilit

des procds existants, la pertinence des spcifications en cours pour les matires premires et les

produits finis, afin de mettre en vidence toute volution et didentifier les amliorations apporter au

produit et aux procds. De telles revues doivent normalement tre menes et documentes chaque

anne et prendre en compte les revues prcdentes. Elles comprennent notamment [15]:

(1)Une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss pour le produit,

notamment ceux provenant de nouvelles sources dapprovisionnement, et en particulier la revue de

la traabilit de la chane dapprovisionnement des substances actives ;

(2) Une revue des contrles en cours de fabrication critiques et des rsultats des contrles des

produits finis ;

(3)Une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi que les investigations

correspondantes ;

(4) Une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des investigations

correspondantes et l'efficacit des actions correctives et prventives prises en consquence ;

(5)Une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les mthodes d'analyse ;

(6)Une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes,octroyes ou refuses, y

compris celles de dossiers pour des pays tiers (exportation seulement) ;

(7)Une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive de tendance ;

(8)Une revue de tous les retours, les rclamations et rappels lis des problmes de qualit ainsique les investigations correspondantes ;


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(9) Une revue de la pertinence de toute mesure corrective antrieure relative au procd de

fabrication du produit ou aux quipements ;

(10)Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations, une revue des

engagements pris aprs mise sur le march ;

(11)Le statut de qualification des principaux quipements et des utilits, par exemple les systmes

de traitement de lair, de production et dedistribution de leau ou de gaz comprims, etc.

(12)Une revue des contrats et/ou cahier des charges techniques afin de s'assurer qu'ils sont jour.

K- Le fabricant, lexploitant, le titulaire de lautorisation de mi se sur le march, quand ils sont

diffrents, doivent examiner les rsultats de cette revue et valuer la ncessit de mettre en uvredes

actions correctives et / ou prventives ou deffectuer toute revalidation, dans le cadre du systme

qualit pharmaceutique. Des procdures doivent dcrire la gestion et le suivi de ces actions et

lefficacit de la mise en application de cette procdure doit tre vrifie lors des auto-inspections. Les

revues de qualit peuvent tre regroupes par type de produits, par exemple les formes sches, les

formes liquides ou les formes striles, etc. lorsque cela est scientifiquement justifi.

Lorsque le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas le fabricant et/ou lexploitant, un

contrat et/ou cahier des charges technique doit tre en place entre les diffrentes parties, dfinissant

leurs responsabilits respectives dans la ralisation des revues qualit. [16]

L- La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de

communication et de revue des risques qualit du mdicament. Elle peut tre applique de faon

prospective ou rtrospective.[17]

M- Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que [18]:

(1)l'valuation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique, l'exprience du procd

et, au final, est troitement lie la protection du patient ;

(2)le degr d'effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit

est proportionn au niveau de risque considr.

I.3.Manuel qualit

I.3.1. Dfinition du manuel qualit

Le manuel qualit est le document de base de la mise en place d'un systme de management de

la qualit. Cest un document regroupant des informations sur la dmarche de management de la

qualit de lentreprise,en commenant par une prsentation de cette dernire. Cest un vritable outil

de communication interne comme externe, du moins il doit tre conu dans ce sens, bien au-del dun

simple document administratif. [19]


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Le manuel qualit est systmatique, son laboration est obligatoire, son absence peut relever dune

non-conformit. Ce manuel est un outil volutif et stratgique. Il doit tre amen voluer tout comme

la politique qualit de lentreprise en constante amlioration continue, par dfinition. C est notamment

le cas avec l'intgration ces derniers temps des dimensions environnement, dveloppement durable et

responsabilit socitale de l'entreprise. Cela permet den faire un vritable outil stratgique de progrs

au service de lentreprise pour mettre en uvre une dmarche globale de management (Voir figure

03). [19]

I.3.2. Normes qui exigent le manuel qualit

.A.LISO 9001( Version 2008, paragraphe 4.2.1.a)

Toute socit doit tablir, documenter, mettre en uvre et entretenir un systme de management de laqualit. La documentation du systme de management de la qualit doit comprendre entre autres un

manuel qualit. Ltendue de cette documentation peut bien sr tre diffrente dune socit lautre

en fonction de son activit, de sa taille, de la complexit des processus, etc[19]

.B.GMP - EU (chapitre 1, paragraphe 1-7)

La documentation du systme qualit doit contenir le manuel qualit ou documentation

quivalente . [12]

.C.LICH Q10 (Paragraphe 1-8)

Le manuel qualit ou une approche documentaire quivalente pour dcrire le systme qualit

pharmaceutique.

Politique qualit;

Domaine dapplication;

Identification des processus du systme qualit, squencements, liens et interdpendances,

reprsentation visuelle des cartographies et logigrammes des processus ;

Responsabilit de la direction. [20]

I.3.3. Description du manuel qualit

Comme sa prsentation et sa structure sont la libre apprciation de lentreprise, autant

optimiser le travail fourni pour son laboration et le diffuser de manire large pour faire connaitre sa

politique qualit auprs de ses diffrentes cibles externes (clients, prospects, fournisseurs) mais

galement en interne auprs des collaborateurs. Il peut donc prendre la forme dun document papier,

comme dune affiche ou dun site web.Tout est possible. [19]


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Les entreprises de petite taille auront un seul manuel qualit alors qune entreprise internationale

pourra avoir besoin de plusieurs manuels au niveau mondial, national ou rgional et dune

hirarchisation de la documentation plus complexe. Dans tous les cas, le manuel qualit doit tre

maitris et mis jour rgulirement.

Le manuel qualit doit servir assurer la planification, le fonctionnement et la maitrise efficaces des

processus de lentreprise.Cest un lment cl figurant aux cts de la politique qualit et des objectifs

qualit. [19]

I.3.4. Contenu du manuel qualit

Le manuel qualit doit contenir :

Le domaine dapplication du systme de management de la qualit y compris le dtail et la

justification des exclusions. (Le domaine dapplication permet, le cas chant, de dlimiter les

zones gographiques et les activits de lentreprise- produits / services - prendre en compte dans

le systme de management de la qualit, Il dfinit tout ce qui entre dans le champ du systme

qualit. A contrario, il doit prciser en les justifiant toutes les exclusions ventuelles du systme

qui ont t dcides).

Les procdures documentes tablies pour le systme de management de la qualit ou la rfrence

celles-ci.

Une description des interactions entre les processus du systme de management de la qualit.

Le manuel qualit peut comprendre toutes les procdures de lentreprise dtailles ou simplement leur

rfrences.

Il doit dcrire les diffrents processus de lentreprise. [19]


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II. Partie Pratique

II.1. Problmatique

Il sagit pour lentreprise Propharmal de mettre en place un systme qualit et clturer ainsi la

rserve de laudit d Astellas avant fin Juin 2014. En effet aprs une rserve mise par lelaboratoire pharmaceutique ASTELLAS (There is no documented pharmaceutical quality system

in place as required by the EU-GMP chapter 1), Propharmal devait rdiger un manuel qualit avant la

date cite plus haut. Ce manuel contribuera linstauration du systme de qualit pharmaceutique

conforme aux normes requises (BPF- chapitre 1).

II.2. Matriel et mthode

II.2.1. Matriel :

Rfrences : Les BPF europennes 2014 (Chapitre 1) ; ICH Q10 ; ISO 9001 Version 2008.

Exemples de manuels qualit oprationnels dans des entreprises pharmaceutiques ou autres.

Classeurs des procdures de Propharmal : Classeurs qui contiennent les versions originales des

procdures imprimes, classs dans larmoire de lassistante de gestion documentaire Propharmal.

Rapport dactivit de Propharmal : Dossier lectronique sous rseau informatique qui contient les

documents de travail partags entre le personnel de tous les services de Propharmal.

Qualims : Logiciel de gestion documentaire Propharmal qui contient la base de donnes de tous les

documents officiels de cette entreprise. Jai utilis cette base de donnes pour faire une synthse afin

de rdiger le manuel qualit. Jai utilis galement:

Word :Pour la rdaction et la mise en page du manuel qualit et du mmoire.

Excel :Pour la mise en forme des tableaux dindicateurs de performances.

II.2.2. Mthode :

Pour rdiger le manuel qualit, jai tabli un plan en me rfrant aux exemples

de manuels qualit des autres entreprises ainsi quau rfrentiel BPF 2014. Jai ensuite dress une

revue documentaire c'est--dire une collecte de donnes partir des documents conformes loriginal

au service dassurance qualit et production Propharmal. Jai tri et fait une synthse de ces

documents. Jai pu ainsi rdiger le manuel qualit au fur et mesure que javanais dans mon stage

pratique.

Mon travail sur le manuel qualit est termin. Je lai soumis la responsable Assurance Qualit pour

vrification et ventuellement approbation.


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A-Proposition dun plan pour le manuel qualit de Propharmal

Jai commenc par lire le chapitre 1 du guide des BPF europennes et la ligne directrice ICH

Q10 pour connatre les exigences concernant le systme qualit pharmaceutique et plus prcisment le

manuel qualit. Jai ensuite fais des recherches et consult des exemples de manuels qualit de

diffrentes entreprises (pharmaceutiques entre autres). Jai trouv que la forme de ces manuels tait

diffrente mais leur contenu tait peu prs le mme avec quelques diffrences prs. Les points qui

revenaient chaque fois dans les manuels que jai consult sont les suivants:

Prsentation de lentreprise ; Activits ; Gamme de produits fabriqus ou imports ; Matrise de la

documentation du systme qualit ; Engagement de la direction ; Politique qualit ; Objectifs qualit ;

Gestion des ressources ; Production ; Mesure ; Analyse et Amlioration ; etc.

Dans les annexes des manuels il yavait: Organigrammes de lentreprise; Equipements deproduction ; Certificat de conformit aux BPF; etc.

En minspirant de ces recherches jai tablis le plan du manuel qualit de Propharmal qui est prsent

dans le chapitre rsultats .

B-Rdaction du manuel qualit pour Propharmal

Il sagissait de faire un manuel qualit simple pour une premire version qui contiendrait

lessentiel des informations sur le systme qualit pharmaceutique de Propharmal. Le plus important

tait de rester conforme aux exigences des normes BPF Europennes - chapitre 1. La taille du manuel

en question devait varier entre 20 et 50 pages environ, en fonction de la taille des activits de

lentreprise etdu volume des annexes qui reste ouvert.

II.3. Rsultats

Les rsultats cest lemanuel qualit que jai rdig pour Propharmal.

II.3.1. Le manuel qualit de Propharmal


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Laboratoire PROPHARMAL

Manuel qualit

Numro : MQ-001 Page 1/63 Exemplaire :

Edition : 001 Date d'application:

Objectif :

Le manuel qualit de PROPHARMAL sintgrera la pyramide documentaire pour contribuer la miseen place dun systme qualit pharmaceutique performant.

Historique :

N/A

Motif de la rvision :

Cration

Zones concernes :

Direction gnrale ; Direction du site de production ; Assurance qualit ; Laboratoire contrle qualit,Production ; Supply chain ; Magasin ; Directrion technique de production ; NPI ; Commercial.

SIGNATAIRES

Amel BOUGUETTAYA Titem ZIARI

Fonction Stagiaire assurance qualit Fonction Responsable assurance qualit

Le Le

Sylvain NOEL Malik AIT SAID

Fonction Directeur du site Fonction Directeur gnral

Le Le


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Liste des abrviations :

Lettre Abrviation SignificationA AC

AFL

AFS

AMM

Article de conditionnement

Atelier des Formes Liquides

Atelier des Formes Sches

Autorisation de Mise sur le March

APO Approvisionnement Planning Ordonnancement

AQ Assurance qualit

B BDP

BMS

Box de prlvement

Bristol Myers Squibb

BPF Bonnes pratiques de fabrication

C Can Constat danomalieCAPA Corrective action preventive action

C.eff Comprims effervescents

CQ Contrle qualit

C.S Comprims simples

D Dsn Dsignation

DT Directeur technique

E EQM Equipements, Qualification, Mtrologie

F F Non Applicable

G GRH

GMP-EU

Gestion des ressources humaines

Good Manufacturing Practices Europennes

GMP Good Manufacturing Practices

H HSE Hygine scurit et environnement

HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance

HR Humidit Relative

I ICH Confrences internationales dharmonisationIR Infra rouge

J J Non Applicable

K K Non Applicable

L LAB Laboratoire

LCQ Laboratoire contrle qualit

LOG Logistique

M Mth Mthodologie

Min Minutes


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Met Mtrologie

Mag Magasin

MC Mthode de contrle

MP Matire premire

MAN Maintenance

N Nett Nettoyage

Num Numro

NC Non conforme

NA Non applicable

NPI Introduction des nouveaux produits

O OF Ordre de fabrication

OEEOOS

Overall Equipment EffectivenessOut Of Specification

P POS Procdure opratoire standardise

PRD Production

PDV Plan directeur de validation

PV Procs verbal

PSF Produit semi fini

PA Principe actif

PF Produit fini

Q QAL Qualit

R REG Rglementaire

S S Non Applicable

T T Temprature

Tr Tours

TRS Taux de rendement synthtique

TOS Technique opratoire standardiseU Util Utilisation

UV Ultra violet

V V Non Applicable

W W Non Applicable

X X Non Applicable

Y Y Non Applicable

Z Z Non Applicable


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Liste des tableaux :

Tableau I: Tableau des quipements de latelier des formes liquides............................................................................ 51

Tableau II: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims simples....................................................... 54

Tableau III: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims effervescents............................................. 57

Tableau IV : Tableau dadhrence entre production ralise et production planifie.................................................... 62

Tableau V: Tableau des TRS et des dures dimmobilisation de latelier des formes liquides...................................... 64

Tableau VI: Tableau des indicateurs CAPA de 2011 2013......................................................................................... 66

Tableau VII: Tableau des indicateurs daudit de Mai Septembre 2013....................................................................... 68

Tableau VIII: Tableau des indicateurs de libration de lots du premier semestre de 2014.......................................... 69

Tableau IX: Tableau des indicateurs de formations 2014.............................................................................................. 70

Tableau X: Tableau des nombres de rclamations de l'anne 2013............................................................................... 70

Tableau XI: Tableau des indicateurs de validation du premier semestre de 2014......................................................... 71

Tableau XII: Tableau des indicateurs de qualification 2014.......................................................................................... 71

Tableau XIII: Tableau des indicateurs de mtrologie 2014........................................................................................... 72

Tableau XIV: Tableau des objectifs de gestion documentaire pour l'anne 2014.......................................................... 72

Tableau XV: Tableau de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF...................................................... 75

Tableau XVI: Tableau des procdures PROPHARMAL............................................................................................ 83


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Liste des figures

Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal................................................................. 40

Figure 2: Logigramme des processus Propharmal ........................................................................................ 42

Figure 3: Pyramide documentaire Propharmal ............................................................................................. 43Figure 4: Schma du process de fabrication avec les machines de l'AFL ....................................................... 50

Figure 5: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFSC.S ............................................... 53

Figure 6: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS - C.eff .............................................. 56

Figure 7: La qualit des produits pharmaceutiques travers les tapes de leur cycle de vie .......................... 59

Figure 8: Procd formes liquides ................................................................................................................... 80

Figure 9: Procd formes sches c.s ................................................................................................................ 81

Figure 10: Procd formes sches c.eff ........................................................................................................... 82

Figure 11: Organigramme gnral de PROPHARMAL .................................................................................. 89

Figure 12: Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL.............................................. 90


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Sommaire

1. Prsentation de lentreprise.................................................................................................................. 36

2. Caractristiques de ce document .......................................................................................................... 37

2.1 Definitions ......................................................................................................................................... 37

2.2 Objet .................................................................................................................................................. 38

2.3 Domaine dapplication ...................................................................................................................... 39

2.4 Proprit et contrle des copies ......................................................................................................... 40

2.5 Modifications..................................................................................................................................... 41

2.6 Responsabilits .................................................................................................................................. 41

2.7 Caractre dobligation ....................................................................................................................... 41

3. Systme de gestion de la qualit ............................................................................................................ 42

3.1 Exigences de la documentation ......................................................................................................... 42

4. Responsabilits ....................................................................................................................................... 44

4.1 Responsabilits de la Direction ......................................................................................................... 45

4.1.1 Engagement de la Direction .................................................................................................... 45

4.1.2 Politique de la Qualit.............................................................................................................. 45

4.1.3 Planification de la Qualit ....................................................................................................... 46

4.1.4 Gestion des ressources ............................................................................................................. 464.1.5 Communication interne ........................................................................................................... 46

4.1.6 Gestion des changements de fournisseurs de produits......................................................... 47

4.2 Responsabilits du personnel ............................................................................................................ 47

5. Gestion des ressources ........................................................................................................................... 48

5.1 Ressources humaines ......................................................................................................................... 48

5.2 Parc Equipement / Matriel ............................................................................................................... 49

5.3 Environnement de travail .................................................................................................................. 59

6. Production et contrle des process ....................................................................................................... 596.1 Transfert technologique ..................................................................................................................... 59

6.2 Qualification ...................................................................................................................................... 59

6.3 Validation .......................................................................................................................................... 60

6.4 Fabrication ......................................................................................................................................... 60

6.4.1 Contrle du process ................................................................................................................. 60

6.4.2 Les indicateurs de performance.............................................................................................. 61

6.4.3 Contrle du produit ................................................................................................................. 73

6.4.4 Contrle des achats .................................................................................................................. 73


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6.4.5 Contrle des non-conformits ................................................................................................. 73

6.4.6 Identification et traabilit ...................................................................................................... 73

6.4.7 Stockage et distribution ........................................................................................................... 73

6.4.8 Contrle des instruments de mesure et monitorage............................................................. 74

6.5 Cessation de la fabrication ................................................................................................................ 74

6.6 Dblocage et libration des produits ................................................................................................. 74

7. Mesure, analyse et amlioration ........................................................................................................... 78

7.1 Auto-inspections ................................................................................................................................ 78

7.2 Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit ................................ 78

7.2.1 Monitorage et suivi des process.............................................................................................. 78

7.2.2 Monitorage et suivi des produits............................................................................................. 78

7.3 Systme CAPA .................................................................................................................................. 79

7.3.1 Actions correctives ................................................................................................................... 79

7.3.2 Actions prventives .................................................................................................................. 79

7.4 Systme de gestion des changements ................................................................................................ 79

8. Liste des annexes .................................................................................................................................... 80

8.1 Annexe A : Procds de fabrication PROPHARMAL ................................................................... 80

8.1.1 Annexe A 1 : Procds formes liquides .................................................................................. 80

8.1.2 Annexe A 2 : Procds formes sches ..................................................................................... 81

8.1.3 Annexe A 3 : Procds formes effervescentes ........................................................................ 828.2 Annexe B : Liste des procdures PROPHARMAL ........................................................................ 83

8.3 Annexe C : Organigrammes du systme qualit de PROPHARMAL .............................................. 89

8.3.1 Annexe C 1 : Organigramme gnral de PROPHARMAL................................................. 89

8.3.2 Annexe C 2 : Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL........... 90

9. LISTE DES DESTINATAIRES ................................................................................................. ..91


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1. Prsentation de lentreprise

PROPHARMAL est un laboratoire pharmaceutique algrien qui a t cr en 1997 et qui s'est

spcialis dans limportation de mdicaments. En 2005, lentreprise a commenc la product ion de

mdicaments. Il sagit de mdicaments de forme:

Solide : Comprims simples (nus et enrobs) ; comprims effervescents.

Liquide : Solutions et suspensions buvables.

Le sige social de lentreprise et lunit de production se trouvent dans la zone dactivitAmara

(Route de Ouled Fayet) Cheraga, Alger. Avec un deuxime site 50 mtre de lentreprise qui sert

pour linstant de dpt de produits finis. Les btiments de production possdent une surface de 2728

m.

Les installations ont t conues et bties en tenant compte des Bonnes Pratiques de Fabrication

(BPF), de faon ce que les oprations se ralisent lintrieur de salles propres environnement

contrl, en vue de protger les produits de tout type de contamination.

Le personnel a t form en matire de BPF, afin que tous les process soient conformes aux

normes.

PROPHARMAL a endoss le compromis dassurer la qualit des produits par le biais de

lapplication des BPF et suivant une gestion d'analyse de risque qualit sur une base scientifique.

Depuis 2002, UPSA, (Actuellement BMS) socit de production pharmaceutique internationale, a

cd des licences de fabrication PROPHARMAL. Les mdicaments, sous licence, sont les suivants :

1. Sirop pdiatrique de paractamol 3%.

2. Comprims Effervescents Aspirine vitamine C 330 mg.

3. Comprims Effervescents Vitamine C 1g.

4. Comprims Effervescents EFFERALGAN Vitamine C 500 mg.

5. Comprims EFFERALGAN paractamol 500 mg.

6. Comprims UPFEN 200mg.

Par ailleurs, PROPHARMAL a initi la fabrication des mdicaments dans le cadre dune sous-

traitance pour plusieurs laboratoires locaux savoir :

1. UNILAB PHARMACEUTICALS

2. DAR EL-DAWA


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3. GENIRIC LAB

4. AGD PHARM

Tous ces produits sont fabriqus dans lunit de production, compose de quatre ateliers:

A) Atelier des formes liquides.

B) Atelier des formes sches : comprims simples.

C) Atelier des formes sches : comprims effervescents.

D) Atelier de conditionnement piluliers.

La fabrication de ces mdicaments est localise sur ce site qui comprend galement un laboratoire

de Contrle Qualit, des locaux pour lentreposage des matires premires, des articles de

conditionnements et les produits finis ainsi que des bureaux.

Les produits PROPHARMAL sont fabriqus pour le march algrien. Un projet dextension pour

la fabrication d'autres produits pharmaceutiques est initi et ceci par la construction dune nouvelle

usine 50 mtres du site de production actuel.

2. Caractristiques du document manuel qualit

2.1Definitions

Qualit : Le degr auquel un ensemble de proprits dun produit, systme ou process satisfont aux

exigences requises.

Systme de la Qualit Pharmaceutique : Systme de gestion pour orienter et contrler une entreprise

pharmaceutique par rapport la qualit.

Manuel de la Qualit : Document spcifiant le systme de gestion de la qualit dune organisation.

Objectifs de la Qualit : Un moyen de traduire la politique et les stratgies de qualit en activits

mesurables.

Politique de la Qualit : Intentions et direction globale dune organisation par rapport la qualit telles

quelles sont exprimes formellement par la Direction gnrale.

Direction gnrale: La ou les personnes dirigeant une entreprise ou site au niveau le plus haut avec

lautorit et la responsabilit pour mobiliser les ressources.


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Gestion des connaissances : Une approche systmatique pour acqurir, analyser, emmagasiner et

partager des informations relatives aux produits, aux process de fabrication, aux matires premires et

aux articles de conditionnement.

Gestion du risque pour la qualit : Cest un processussystmatique pour lvaluation, le contrle, la

communication et la revue des risques pour la qualit des produits tout au long de son cycle de vie.

Processus : Ensemble d'activits corrles ou interactives qui transforme des lments d'entre en

lments de sortie.

Processus stratgique : Le processus stratgique consiste, pour une organisation, en une succession

d'tapes qui l'amnent dfinir son identit propre et ses valeurs, ce qu'elle veut faire et la manire

dont elle entend le faire.

Procdure : Manire spcifie d'effectuer une activit ou un processus.

Process : Ensemble des tapes ou transformations ncessaires la fabrication d'un produit. Succession

des phases d'un mode de fabrication. Le process peut tre manuel, mcanis voire compltement

automatis. Gnralement spcifique chaque entreprise et couvert par le secret de fabrication.

Procd : Cest unemthode,une technique utilise pour la ralisation d'une tche, ou la fabrication

d'un matriau ou d'un produit fini. En qualit totale, un procd est une activit humaine ayant des

lments d'entres (matires premires ou personnes) et des lments de sorties (produits finis ou

personnes). Il y a donc bien transformation d'objets ayant certaines caractristiques en objets en

possdant d'autres.

2.2Objet

Ce Manuel a t dvelopp en suivant le rfrentiel des BPF (version 2014) et un degr moindre le

rfrentiel de la Directive ICH Q10, sur le Systme de Qualit Pharmaceutique .Il dfinit et dcritle Systme de la Qualit de PROPHARMAL, dtermine les responsabilits du personnel et tablit des

procdures gnrales pour tout ce qui concerne la qualit.
http://fr.wikipedia.org/wiki/Proc%C3%A9dure_d%27entreprisehttp://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9thode_de_travailhttp://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9thode_de_travailhttp://fr.wikipedia.org/wiki/Techniquehttp://fr.wikipedia.org/wiki/Fabriquehttp://fr.wikipedia.org/wiki/Mat%C3%A9riauhttp://fr.wikipedia.org/wiki/Produit_%28%C3%A9conomie%29http://fr.wikipedia.org/wiki/Produit_%28%C3%A9conomie%29http://fr.wikipedia.org/wiki/Mat%C3%A9riauhttp://fr.wikipedia.org/wiki/Fabriquehttp://fr.wikipedia.org/wiki/Techniquehttp://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9thode_de_travailhttp://fr.wikipedia.org/wiki/Proc%C3%A9dure_d%27entreprise


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Le Systme de Qualit Propharmal permet :

Dassurer que chaque lot de produit est fabriqu de faon ce quil soit conforme aux

spcifications approuves selon lAutorisation de Mise sur le March accorde par les

autorits locales.

Dtablir et de maintenir de faon effective le contrle et le monitorage de la performance des

process et systmes mis en place.

Danalyser le risquequalit

et dvaluer son impact pour le maitriser et pour qu'il puisse tre progressivement rduit dans

le cadre de lamlioration continue.

2.3Domaine dapplication

Le Systme de la Qualit de PROPHARMAL sapplique tout au long du cycle de vie des produits :

Transfert technologique (de la production et contrle analytique entre laboratoires

pharmaceutiques) prparation et constitution de la partie documentaire.

Validation des mthodes analytiques.

Elaboration du dossier produit (documentation).

Contrle et libration des MP et AC afin dautoriser leur accs la production.

Validation du process ( 03 lots de tailles industrielles ).

Conformit des rsultats de stabilit aprs 3 mois.

Fabrication des lots industriels dans des locaux, avec des utilits et quipements dj qualifis.

Libration aprs contrle par le laboratoire en vu de mettre le produit sur le march.

Stockage dans des dpts adquats et distribution vers des clients agrs (grossistes).

Archivage (sauvegarde de la documentation et dchantillons et suivi du produit).


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Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal

2.4Proprit et contrle des copies

Ce Manuel de Qualit appartient PROPHARMAL et contient des informations et donnes

confidentielles.

Lutilisation et/ou la reproduction, totale ou partielle, de ce Manuel de Qualit ne peut tre ralisequavec la permission crite de la direction gnrale et dans les conditions spcifies par elle.

La diffusion de copies de ce Manuel se fera en suivant ce qui est indiqu dans la procdure Edition,

gestion et suivi des documents PROPHARMAL, rfrence : POS-QAL-001 en vigueur.


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a) Copies contrles .

Chacune des Directions de lentreprise reoit une copie contrle: Direction Gnrale (DG), service

Commerciale, Direction Technique, service Production, service dAssurance de la Qualit et service de

Contrle de la Qualit.

Ces copies seront accessibles au personnel de ces Directions, des fins de consultation.

b) Copies non contrles

Avec lautorisation du service Assurance de la Qualit on pourra livrer des copies non contrles

de ce Manuel aux clients, aux autorits responsables, et aux auditeurs externesetc.

2.5

Modifications

Toute modification porte ce document exigera une nouvelle version. Ces modifications seront faites

en suivant la procdure Edition, gestion et suivi des documents PROPHARMAL, rfrence :

POS-QAL-001 en vigueur.

2.6Responsabilits

Ce Manuel est rdig sous la responsabilit du service Assurance de la Qualit, rvis par la Direction

du site et approuv par la Direction Gnrale.

2.7Caractre dobligation

Le contenu de ce Manuel de la Qualit doit tre connu, compris et appliqu par tout le personnel de

Propharmal, en fonction des responsabilits de chaque poste de

Mise en Place Du Systeme Qualite a Propharmal

Documents

Transcript of Mise en Place Du Systeme Qualite a Propharmal