Mise au point sur les asialiesen milieu psychiatrique :étude anatomo-pathologiquedes glandes salivaires

F. BEUVON**, E. LAUMONNIER***, C. DAUMAS-DUPORT**, B. CHI-CHE *, P. TONNELLIER***

Introduction

Parmi les trois principales catégories étiologiques des bouches sèches ou hyposialies,l’origine iatrogène est parmi les plus fréquentes (1). Les autres étiologies possiblesétant : les maladies du système immunitaire (2, 3) (syndrôme de Gougerot-Sjögren, maladie de Mikulicz, lymphomes associés aux muqueuses) et les séquellesde radiothérapie des cancers de la sphère buccale ou des voies aérodigestivessupérieures (VADS).

Il est nécessaire pour le clinicien d’en faire le diagnostic grâce aux trois principauxexamens complémentaires dont il peut disposer : sialographie, scintigraphie, biopsiesalivaire (4).

La fréquence actuelle de ces hyposialies iatrogéniques est due à deux origines :l’augmentation du nombre des personnes âgées dans la population (inversion de lapyramide des âges) et les conditions environnementales et socio-économiques deplus en plus stressantes dans lesquelles évolue la population active (instabilité del’emploi, insécurité, transports longs...).

Pour faire face à cet environnement hostile, le recours aux anxiolytiques et auxneuroleptiques est fréquent et croissant quel que soit l’âge et peut amener le patientà une habituation voir même à une véritable toxicomanie par automédication.Pour toutes ces raisons et parce que dans ce domaine on dispose plutôt d’étudesphysiologiques et biochimiques (2) et qu’assez peu d’études morphologiques sontdisponibles, une mise au point concernant les aspects histo-pathologiques desasialies ou hyposialies d’origine médicamenteuse nous semblait utile et souhaitable.

Centre hospitalier spécialisé Sainte-Anne, Paris :* Chirurgien-chef, service de chirurgie** Service d’anatomo-pathologie*** Service de stomatologie

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La clinique reste, malgré les moyens modernes mentionnés plus haut, la clé del’orientation diagnostique. L’interrogatoire révèle des signes fonctionnels majeurs :nécessité de boire beaucoup au cours des repas, gêne à la mastication, à l’élocution,mais aussi des antécédents thérapeutiques psychotropes (anxiolytiques, et neuro-leptiques au long cours ¢mois, années¢).

L’examen buccal constate des muqueuses dépolies, sèches, parfois excoriées etfissurées, très souvent des candidoses extensives ou chroniques (perlèches, glossites,leucokératoses rétrocommissurales, langue noire villeuse).

La sialographie montre souvent des canaux dilatés, une diminution du volumeglandulaire (atrophie déjà avancée), parfois de multiples petits abcès en "plombs dechasse". L’élimination du produit iodé marque un retard de plusieurs heures. Il enest de même de la scintigraphie qui montre une imprégnation persistante desglandes salivaires principales sans marquage des glandes accessoires (bouche, nez),ainsi qu’un retard dans la disparition du pertechnétate. La biopsie reste cependantl’élément majeur complémentaire du diagnostic.L’examen histologique en microscopie optique permet de différencier plusieursstades de gravité croissante dans l’évolution de ces hyposialies. Cet examen reste laréférence standard dans l’évaluation de l’atteinte des glandes salivaires.

Malades et méthode

Notre étude porte sur 35 patients dont 4 servaient de témoins et 31 suivaient untraitement neuro-psychiatrique au long cours. Ces patients étaient :¢ soit de grands épileptiques,¢ soit des déficients intellectuels profonds,¢ soit des psychotiques : schizophrènes, maniaco-dépressifs, psychoses hallucina-

toires chroniques,¢ soit des dépressifs exogènes sous anxiolytiques.

Les témoins étaient des patients de même catégorie d’âge et de sexe, choisis parmi lesdemandeurs de soins dentaires sous anesthésie générale dans le service de chirurgie(Dr Chiche) ; ils ne suivaient aucun traitement neuro-psychiatrique ou à effetatropinique. Aucun d’eux n’avait suivi un traitement sympathicotonique ou à viséeakinétique.

Âge ¢ Sexe

Pour pallier les altérations dégénératives possibles des glandes salivaires dues auvieillissement, nous avons choisi des patients de 18 à 41 ans, la moyenne d’âge étantde 30 ans. Les femmes sous contraception hormonale ont été également exclues del’étude présente.

Il y avait dans cet échantillonnage 12 femmes et 19 hommes.

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Milieu

Il s’agit de patients institutionnalisés vivant en milieu psychiatrique ou suivis enconsultation psychiatrique régulièrement depuis de nombreux mois ou mêmeannées.

Antécédents

Nous avons choisi de ne pas inclure dans cette étude les patients porteurs de patholo-gies intercurrentes connues et susceptibles d’entraîner des modifications sialadénosi-ques significatives : boulimiques ou anorexiques, dyslipidémiques, hémochromatosi-ques, diabétiques, patients atteints de mucoviscidose, de neuropathies. De même ontétéécartés lesmaladesauxantécédentsd’infectiondesglandes salivaires à répétition.

Traitements suivis

Ils se répartissentainsi :

3 antiépileptiques (barbituriques),3 anxiolytiques (benzodiazépines),3 neuroleptiques (phénotiazinesetbutyrophénones) etanxiolytiques,3 neuroleptiqueset leurscorrecteurs.

Les patients prenaient leurs traitement depuis au moins 5 ans. On été exclus lespatients hypertendus sous anti-hypertenseurs à effet atropinique, ou traités par diu-rétiques (5), ainsiqueceuxprenantuncorrecteur salivaire.

Prélèvementchirurgical

La majorité était des glandes labiales et dans certains cas des glandes labiales etsublinguales (commele recommande l’ÉcoledestomatologiedeNantes) (6).

Examenhistopathologique

Cinq blocs pour chaque prélèvement ont fait l’objet de coupes sériées de 4 à 5microns, afin d’étudier la totalité des prélèvements. Chaque prélèvement comportaitaumoinscinqglandes (oureliquatsglandulaires encasd’atrophie).

Quatre colorations ont été effectuées pour mettre en évidence chaque composantedes structures glandulaires (7) : hémalun-phloxine-safran, trichrome de Masson,P.A.S. etbleuAlcian.

Résultats

Quatre stadesd’altérationspathologiquesontpu êtreobservés.

Stade1

On constate une sialadénose légère où, parmi la majorité des acini glandulaires sécré-tant encore, se remarquent déjà des ectasies de la lumière des acini muqueux, unefibrose légère interacineuse et quelques rares foyers d’involution adipeuse dus à lacoalescencedesadipocytes,normalementprésentsdanscesglandes (fig.1)

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Fig. 1 ¢ Coupe no 1 Bl... hématéine phloxine × 20

Stade 2 ou sialadénose modérée

Les ectasies acineuses sont plus nombreuses et déjà certains éléments glandulairesprennent la différenciation morphologique des canaux intercalaires (ou passages deBoll), ou subissent une involution adipeuse, contemporaines d’une fibrose quis’insinue entre les lobules et les enserre dans un collagène lâche. La coloration à

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l’acide périodique de Schiff (PAS), spécifique des mucopolysaccharides sécrétoiresdu mucus, montre certains îlots glandulaires en phase sécrétoire très marquée,voisinant par ailleurs avec des acini dépourvus de coloration. Les cellules semblentsubir une dégénérescence (noyau pycnotique, cytoplasme clair, vacuolisé, peu abon-dant et PAS négatif). Cet aspect est semblable à celui rencontré lors de l’atteinte desglandes salivaires par l’éthanol (fig. 2).

Fig. 2 ¢ Coupe no 2a La... trichrome de Masson × 40

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Deux faits très importants sont à noter au stade 2 : les filets nerveux observésmontrent un aspect hyperplasique, avec des images de dégénérescence axonale detype wallérien. Ces deux caractères sont les signes d’une souffrance neuronalemanifeste (fig. 3).

Fig. 3 ¢ Coupe 2b Ch....hématéine éosine × 20

Le stade 3 est caractérisé par d’importantes altérations dégénératives avec transfor-mation de nombreux acini en canaux intercalaires ou excréteurs et en lobulesadipeux. Cette métaplasie est noyée dans une sclérose importante dissociant leslobules glandulaires. Les quelques acini encore reconnaissables montrent des cellu-les à noyau pycnotique, à polarité cytoplasmique basale (fig. 4).

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Fig. 4 ¢ Coupe no 3 He....PAS × 20

Le stade 4 est une accentuation caricaturale du stade précédent : les acini ontdisparu des coupes. Ils sont remplacés par des lobules adipeux, et quelques canauxexcréteurs sont enserrés dans une fibrose épaisse (fig. 5).

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Fig. 5 ¢ Coupe no 4 Le....hématéine éosine × 10

Dans les quatre stades décrits, l’absence d’infiltration lympho-plasmocytaire signi-ficative nous a permis d’éliminer une origine inflammatoire à ces transformations.En particulier aucun réel foyer lymphocytaire ni même agrégat avec atteinte lym-phoépithéliale ne pouvait nous faire évoquer la possibilité d’une sialadénite lym-phocytaire focale, hypothèse émise par certains auteurs (Chomette et Auriol) (3).Aucun agent infectieux n’a été individualisé ni au niveau glandulaire ni au niveaucanalaire.

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Le tableau suivant résume les stades d’atteinte glandulaire en fonction des durées detraitement et en fonction des classes thérapeutiques dispensées.

Classesthérapeutiques

Nombrede patients

Variations desdoses par jour

Stade lésionnel

Antiépileptiques 5 400 à 600 mgLésions stade 1¢ légère fibrose interstitielle,¢ quelques lobules adipeux

La dose n’influence pas les résultats

Neuroleptiques 4 150 à 200 mgLésions stade 2 et 3¢ fibrose et régression adipeuse

marquées,¢ fantômes d’acini,¢ régression canalaireAugmentation des lésions avec la dose

Anxiolytiques 2 30 à 50 mgLésions stade 2¢ fibrose modérée¢ régression canalaire¢ nombreux lobules adipeuxRelation dose-effets

Neuroleptiqueset anxiolytiques 5

200 à 600 mg

40 à 150 mg

Lésions stade 3 et 4¢ atteinte irréversible de la glande¢ fibrose et régression adipeuseRelation évidente dose-effets

Neuroleptiqueset correcteurs 9

200 à 600 mg

Artane :4 à 8 mg

Lésions stade 2 et 3¢ fibrose et régression adipeuse

moins marquées que stade 4¢ régression acineuse¢ métaplasie canalaireRelation dose-effets

Neuroleptiques,anxiolytiqueset correcteurs

6200 à 800 mg

40 à 50 mg

Artane :4 à 8 mg

Lésions stade 3 et 4¢ glande complètement détruite

par la fibroseet dégénérescence adipeuse

¢ disparition des acini¢ quelques métaplasies canalaires

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DISCUSSION

Les altérations glandulaires mises en évidence dans cette étude montrent uneséquence d’altérations morphologiques chronologiques. Cette séquence sembledébuter par une diminution de la sécrétion glandulaire constatée sur les colorationshistochimiques PAS et BA. Puis les cellules mucosécrétantes dégénèrent petit àpetit. Leur noyau devient pycnotique, leur cytoplasme rétracté et microvacuolaire.La lumière glandulaire, de ce fait, paraît élargie. Cette disparition cellulaire épithé-liale, probablement par apoptose (pycnose et segmentation nucléaire), s’accompa-gne d’une métaplasie canaliculaire intercalaire. L’ensemble est associé à une proli-fération des cellules myo-épithéliales et fibroblastiques entraînant une fibrose. Cettestimulation du tissu conjonctif s’accompagne également d’une augmentation de ladensité des cellules adipeuses.

De façon concomitante, on observe, assez tôt dans le déroulement de ces anomalies,une atteinte des filets nerveux intraglandulaires. En effet, dès le stade 2 des altéra-tions, on retrouve sur les coupes histologiques une dégénérescence axonale wallé-rienne. Cet aspect est à rapprocher de celui observé lors des neuropathies périphé-riques développées au cours de l’alcoolisme chronique.

On peut donc ici émettre l’hypothèse d’altérations trophiques glandulaires d’origineneurosécrétoire.

Les degrés d’atteintes glandulaires constatés dépendent également de l’agentpsychotrope utilisé, de la dose et de la durée de la prise médicamenteuse.En particulier, les traitements antiépileptiques ont des effets iatrogènes trèslimités et toujours fixés au stade 1 quelle que soit la dose, alors que les neurolepti-ques associés aux anxiolytiques sont les plus délétères vis-à-vis des acini glandu-laires.

Les anxiolytiques ont une action destructrice qui dépend très clairement de la doseadministrée, et de la durée du traitement.

D’autre part, étant donné la méthodologie utilisée, les constatations histologiquesde cette étude permettent d’écarter l’éventualité d’une dégénérescence due à lasénescence (8, 9), ou des altérations à rapporter aux pathologies systémiques de typediabète, amylose, sarcoïdose (10, 11)... De plus, les critères d’inclusion des patientsdans cette étude (prise en compte de l’absence de signes cliniques d’appel pour unemaladie de Goujerot) ont pu également être vérifiés par l’étude histologique,puisque dans aucun cas il n’a été trouvé d’inflammations significatives évocatrices,d’images de destruction lympho-épithéliale ou de foyers lymphocytaires signantune sialadénite focale (3, 7, 12). De même, devant la dilatation de certains canauxexcréteurs, en fait métaplasique et dégénérative, l’absence d’inflammation péricana-laire a pu également faire écarter l’origine inflammatoire active dans le cadre d’uneinfection rétrograde sur obstacle à l’écoulement salivaire.

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En définitive, sous traitement neuroleptique et anxiolytique, la diminution desécrétion salivaire déjà prouvée par plusieurs études physiologiques est due à unealtération glandulaire. Ses conséquences cliniques : sécheresse buccale et son cor-tège de lésions associées (mycosiques, brûlures à type de buccodynies...), semblentpouvoir être expliquées clairement par une action destructrice indirecte destraitements sur les cellules épithéliales des acini glandulaires. L’événement initialpourrait être une atteinte axonale dégénérative des nerfs à destinée sécréto-trophique entraînant ensuite les troubles trophiques dégénératifs glandulairesobservés.

BIBLIOGRAPHIE

1. Coudert JL, Lissac M, Darmony A, Metrop D, Bejat C, Peyrin JO, Parret J. Radioisotopicand biochemical determination of salivary secretion after long term psychotropic therapy.In. J. Rad. Instrum B., 1990, 17 (2) : 255-258.

2. Khotchali H, Korbi S, Laarif M, Abassi-Bakir D, Mokni M, Ben Hammouda M, Gan-nouni A, Bakir A. Les lymphomes malins non hodgkiniens primitifs des glandes salivai-res. Étude anatomoclinique et immunohistochimique de deux cas et revue de la littérature.Revue de Stomatologie et de Chirurgie maxillo-faciale, Éd. Masson, Paris, 1993, vol. 94,no 2, 92-96.

3. Chomette G, Laudenbach P, Auriol M. L’apport de la biopsie des glandes salivaires dans lediagnostic des syndromes secs. La Revue du Praticien, stomatologie, 1983, tome XXXIII,no 29, 1509-1520.

4. Le Charpentier Y, Auriol M. Qu’attendre de l’étude au microscope d’une biopsie de glandessalivaires accessoires (GSA) ? Plaidoyer pour une nouvelle approche : "DD" (Diagnostic,destruction). Revue de Stomatologie et de Chirurgie maxillo-faciale, Éd. Masson, Paris,1994, vol. 95, no 4, 306-309.

5. Eliasson L, Heyden G, Landahl S, Steen B. Effects of tobacco and diuretics on humanpalatal salivary glands. J. Oral pathol. Med., 1991, 20 : 126-129.

6. Adam P, Haroun A, Billet J, Mercier J. Biopsie des glandes salivaires. Revue de Stomato-logie et de Chirurgie maxillo-faciale, Éd. Masson, Paris, 1992, vol. 93, no 5, 337-340.

7. Szpirglas H, Giozza S, Agbo-Godeau S, Le Charpentier Y. Biopsie des glandes salivairesaccessoires. Bilan de cinq ans. Revue de Stomatologie et de Chirurgie maxillo-faciale, Éd.Masson, Paris, 1994, vol. 95, no 3, 204-206.

8. Astor FC, Hanft KL, Ciocon JO. Xerostomia : a prevalent condition in the elderly. EarNose Throat J, 1999 Jul, 78 (7) : 476-479.

9. Baum BJ, Ship J, Wu AJ. Salivary gland function and aging : a model for studying theinteraction of aging and systemic disease. Oral biol. Med., 1992, 4 : 53-64.

10. Hachulla E, Janin A, Flipo RM et al. Labial salivary gland biopsy is a reliable test for thediagnosis of primary and secondary amyloidosis. Arthritis and Reumatism. 36 : 691-697,1993.

Bull. Acad. Natle Chir. Dent., 2007, 50 47

11. Harvey J, Catoglio L, Gallagher PJ, Maddison PJ. Salivary gland biopsy in sarcoidosis.Sarcoidosis, 6 : 47-50, 1989.

12. Thrane PS, Halstensen TS, Haanaes HR, Brandtzaeg P. Increased epithelial expression ofHLA-DQ and HLA-DP molecules in salivary glands from patients with Sjögren’s syn-drome compared with obstructive sialadenitis. Clin. Exp. Immunol., 1993, 92 (2) :256-262.

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