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Microorganismes objectionnables Microorganismes objectionnables : définition et philosophie de : définition et philosophie de

cette approchecette approche

Christian POINSOT20 mai 2010

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Présentation du laboratoire ICAREPrésentation du laboratoire ICARE

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BP 60006Biopôle Clermont Limagne63360 SAINT BEAUZIREFRANCETél : 04 73 33 99 99 – Fax : 04 73 33 99 77

Créé en 1995

2000 m2 de laboratoire dont la moitié en zone classées de la classe D à la classe A

50 collaborateurs

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Icare est un laboratoire qui œuvre pour la maîtrise de la contamination essentiellement dans le domaine de la microbiologie industrielle

certifié ISO 9001 et accrédité COFRAC strict respect des BPL et des exigences FDA établissement pharmaceutique

Laboratoire sous assurance qualité

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Prestations proposées

Validation de stérilisation Analyses microbiologiquesActivité antiseptique et désinfectante Identifications de micro-organismesRéception de zones classées (QI/QO/QP) Rédaction et mise en œuvre

de protocoles de qualification Maîtrise de la contamination des process de fabrication Stérilisation à façon Conseil et assistance technique Formation

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Sommaire Sommaire

Quelle Quelle définitiondéfinition pourrait on donner pourrait on donner d'un microorganisme objectionnable ?d'un microorganisme objectionnable ?

Sur quels Sur quels textestextes s'appuyer pour s'appuyer pour définir si un microorganisme est définir si un microorganisme est objectionnable ?objectionnable ?

Quelle différence y a t il entre un Quelle différence y a t il entre un microorganisme microorganisme objectionnableobjectionnable et un et un microorganisme microorganisme pathogènepathogène ? ?

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Comment Comment déterminerdéterminer en pratique si un en pratique si un microorganisme est objectionnable ?microorganisme est objectionnable ?

Quelle Quelle démarchedémarche adopter pour adopter pour maitriser maitriser le risquele risque relatif à la présence de relatif à la présence de microorganismes objectionnables dans microorganismes objectionnables dans une forme pharmaceutique ?une forme pharmaceutique ?

ExemplesExemples

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DéfinitionDéfinition

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Définition Définition Un microorganisme “objectionnable” Un microorganisme “objectionnable”

est un un est un un contaminant microbiencontaminant microbien dont dont la présence dans une forme la présence dans une forme pharmaceutique peut induire des pharmaceutique peut induire des effets effets néfastesnéfastes sur le plan de la sur le plan de la sécuritésécurité lorsque ce produit est utilisé par un lorsque ce produit est utilisé par un patient.patient.

Ce concept devrait être exclusivement Ce concept devrait être exclusivement réservé aux réservé aux formesformes non stérilesnon stériles..

Ce terme d'origine anglo-saxone devrait Ce terme d'origine anglo-saxone devrait en fait être traduit par en fait être traduit par “microorganisme inacceptable”.“microorganisme inacceptable”.

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Un microorganisme objectionnable peut Un microorganisme objectionnable peut

engendrer un engendrer un risque d'infectionrisque d'infection ou de ou de mortalitémortalité pour le patient. pour le patient.

Il peut agir à différents niveaux : Il peut agir à différents niveaux : stabilitéstabilité du produit, du produit,intégritéintégrité du conditionnement ou du du conditionnement ou du système de fermeture,système de fermeture,interférenceinterférence avec les méthodes avec les méthodes analytiques,analytiques,modification de la modification de la biodisponibilitébiodisponibilité du du principe actif.principe actif.

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Le concept Le concept ne s'applique pas aux produits ne s'applique pas aux produits

stérilesstériles pour lesquels aucun pour lesquels aucun microorganisme n'est toléré dans le produit microorganisme n'est toléré dans le produit fini. fini.

Il s'applique aux contrôles microbiologiques Il s'applique aux contrôles microbiologiques des produits non stériles.des produits non stériles.

A prendre en compte pour les A prendre en compte pour les microorganismes retrouvés dans le microorganismes retrouvés dans le monitoring de l'environnementmonitoring de l'environnement et les et les validations de nettoyagevalidations de nettoyage des équipements des équipements en contact avec les produits finis non en contact avec les produits finis non stériles. stériles.

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Textes de référenceTextes de référence

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Textes de référence Textes de référence

FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIES QUALITY CONTROL LABORATORIES (7/93) (7/93)

FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURITY WATER SYSTEMS (7/93) HIGH PURITY WATER SYSTEMS (7/93)

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Code of federal regulationCode of federal regulation

21 CFR section 211.84 (d) (6) testing 21 CFR section 211.84 (d) (6) testing and approval or rejection of and approval or rejection of components, drug product containers, components, drug product containers, and closures.and closures.

« « Chaque lotChaque lot de composants ou de composants ou d'articles de conditionnement primaire d'articles de conditionnement primaire qui est qui est susceptible de présenter une susceptible de présenter une contamination microbiologique contamination microbiologique préjudiciablepréjudiciable (objectionnable) au vu de (objectionnable) au vu de son utilisation prévue doit être soumis à son utilisation prévue doit être soumis à des tests microbiologiques avant des tests microbiologiques avant utilisation. »utilisation. »

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21 CFR section 211.113 (a) Control of 21 CFR section 211.113 (a) Control of microbiological contaminationmicrobiological contamination

« Des « Des procéduresprocédures écrites écrites appropriées, destinées à empêcher la appropriées, destinées à empêcher la présence de microorganismes présence de microorganismes objectionnables dans les produits objectionnables dans les produits pharmaceutiques ne devant pas être pharmaceutiques ne devant pas être stériles, doivent être stériles, doivent être établiesétablies et et suiviessuivies. ». »

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21 CFR section 211.165 (b) Testing 21 CFR section 211.165 (b) Testing and release for distribution and release for distribution

« Il doit y avoir si nécessaire des « Il doit y avoir si nécessaire des tests de laboratoire appropriés sur tests de laboratoire appropriés sur chaque lotchaque lot de produit de produit pharmaceutique devant être exempt pharmaceutique devant être exempt de microorganismes de microorganismes objectionnables. »objectionnables. »

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Pharmacopée européennePharmacopée européenne5.1.4. Qualité 5.1.4. Qualité

microbiologique des microbiologique des préparations préparations

pharmaceutiques et des pharmaceutiques et des substances pour usage substances pour usage

pharmaceutique non stérilespharmaceutique non stériles

texte harmonisétexte harmoniséUSP <1111> USP <1111>

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La présence de certains microorganismes La présence de certains microorganismes

dans des dans des préparationspréparations non stérilesnon stériles peut peut réduire voire annuler l’activité réduire voire annuler l’activité thérapeutique du produit, et constitue un thérapeutique du produit, et constitue un danger potentieldanger potentiel pour la santé du patient. pour la santé du patient. Les fabricants sont donc tenus Les fabricants sont donc tenus d’assurer d’assurer une faible charge microbienneune faible charge microbienne (biocharge) (biocharge) dans les formes pharmaceutiques finies, dans les formes pharmaceutiques finies, par la mise en oeuvre des textes en par la mise en oeuvre des textes en vigueur sur les Bonnes Pratiques de vigueur sur les Bonnes Pratiques de Fabrication au cours de la fabrication, de Fabrication au cours de la fabrication, de la conservation et de la distribution des la conservation et de la distribution des préparations pharmaceutiques. préparations pharmaceutiques.

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Le tableau 5.1.4.-1 comprend une Le tableau 5.1.4.-1 comprend une liste de microorganismes liste de microorganismes spécifiésspécifiés pour lesquels sont établis des pour lesquels sont établis des critères d’acceptation. Cette liste critères d’acceptation. Cette liste n’est n’est pas forcément exhaustivepas forcément exhaustive et la et la recherche d’autres microorganismesrecherche d’autres microorganismes peut être nécessairepeut être nécessaire pour une pour une préparation donnée, selon la nature préparation donnée, selon la nature de la matière de départ et le procédé de la matière de départ et le procédé de fabrication. de fabrication.

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Outre les microorganismes cités dans le Outre les microorganismes cités dans le tableau 5.1.4.-1, l’importance à tableau 5.1.4.-1, l’importance à accorder à la présence accorder à la présence d’autres d’autres microorganismesmicroorganismes doit être doit être évaluéeévaluée au au regard de différents facteurs : regard de différents facteurs :

— — utilisation du produitutilisation du produit : risque variable : risque variable selon la voie d’administration selon la voie d’administration (ophtalmique, nasale, respiratoire) ; (ophtalmique, nasale, respiratoire) ;

— — nature du produitnature du produit : aptitude à favoriser : aptitude à favoriser la croissance microbienne, propriétés la croissance microbienne, propriétés antimicrobiennes adéquates ; antimicrobiennes adéquates ;

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— — mode d’administrationmode d’administration ; ;

— — catégorie de patients viséecatégorie de patients visée : risque : risque potentiellement différent pour les potentiellement différent pour les nourrissons, les jeunes enfants, les nourrissons, les jeunes enfants, les personnes fragiles ; personnes fragiles ;

— — emploi d’agents emploi d’agents immunosuppresseursimmunosuppresseurs, , de de corticostéroïdescorticostéroïdes ; ;

— — existence de existence de pathologiespathologies, de , de blessuresblessures, , de de lésionslésions organiques. organiques.

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Lorsqu’elle est justifiée, une Lorsqu’elle est justifiée, une évaluationévaluation des des facteursfacteurs en cause, au regard du en cause, au regard du risque risque induitinduit, est conduite par du personnel , est conduite par du personnel disposant d’une formation spécialisée en disposant d’une formation spécialisée en analyse microbiologique et interprétation analyse microbiologique et interprétation des données microbiologiques.des données microbiologiques.

Pour les matières premières, cette Pour les matières premières, cette évaluation tient compte du évaluation tient compte du traitementtraitement auquel est soumis le produit, des auquel est soumis le produit, des techniques techniques actuelles de contrôleactuelles de contrôle et de la disponibilité de et de la disponibilité de produits de la qualité désirée. produits de la qualité désirée.

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Différence entre microorganismesDifférence entre microorganismes

objectionnables, spécifiés ou objectionnables, spécifiés ou pathogènespathogènes

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Un Un pathogènepathogène est un microorganisme est un microorganisme qui provoque une qui provoque une maladiemaladie

Un Un spécifiéspécifié est un microorganisme est un microorganisme dont le mode de recherche est dont le mode de recherche est décrit décrit dans la pharmacopée.dans la pharmacopée. Il peut être Il peut être pathogène (pathogène (Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus) ) ou non (gram – résistant aux sels ou non (gram – résistant aux sels biliaires)biliaires)

Un objectionnable est Un objectionnable est indésirableindésirable

Un objectionnable peut être un Un objectionnable peut être un pathogène dont la recherche n'est pas pathogène dont la recherche n'est pas prescriteprescrite

Les spécifiés de la pharmacopée Les spécifiés de la pharmacopée européenne sont européenne sont Salmonella, Salmonella, Escherichia coli, Pseudomonas Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, clostridies, bactéries Candida albicans, clostridies, bactéries gram-négatives résistantes aux sels gram-négatives résistantes aux sels biliairesbiliaires

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Eléments à prendre en compte pour Eléments à prendre en compte pour

déterminer si un microorganisme est déterminer si un microorganisme est

objectionnableobjectionnable

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EspèceEspèce Quantité retrouvée dans le produitQuantité retrouvée dans le produit Caractéristiques du produitCaractéristiques du produit Mode d'administrationMode d'administration Type de patients auxquels le produit Type de patients auxquels le produit

est administréest administré

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Démarche à adopter : étude Démarche à adopter : étude de risque de risque

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1.1.ÉvaluerÉvaluer le produit fini et les le produit fini et les risquesrisques de contamination du patientde contamination du patient

De quelle forme pharmaceutique De quelle forme pharmaceutique s'agit-il ?s'agit-il ?

comprimés avec faible Aw comprimés avec faible Aw risque risque faiblefaible

crème pour application locale avec Aw crème pour application locale avec Aw élévée élévée risque élevé risque élevé

Comment la préparation est elle Comment la préparation est elle utilisée ?utilisée ?

sur peau saine sur peau saine risque faible risque faible sur peau lésée sur peau lésée risque plus élevé risque plus élevé

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A quel A quel type de patientstype de patients la préparation la préparation est elle destinée ?est elle destinée ?

patients en bonne santé patients en bonne santé risque risque faiblefaible

patients atteints d'une pathologie patients atteints d'une pathologie risque plus élevérisque plus élevé

nourrissons, enfants ou personnes nourrissons, enfants ou personnes agées agées risque encore plus élevé risque encore plus élevé

Patients immunodéprimés Patients immunodéprimés risque risque très élevétrès élevé

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Évaluer le microorganismeÉvaluer le microorganisme considéré considéré

Est il potentiellement pathogène ?Est il potentiellement pathogène ?

si oui dans quelles conditions ?si oui dans quelles conditions ? quelle est la dose minimale quelle est la dose minimale

infectante ?infectante ?

Peut il survivre dans le produit ?Peut il survivre dans le produit ?

Peut il dégrader ou diminuer Peut il dégrader ou diminuer l'efficacité du produit ?l'efficacité du produit ?

Est il l'indice de la présence d'autres Est il l'indice de la présence d'autres microorganismes objectionnables ?microorganismes objectionnables ?

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ExemplesExemples

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ExemplesExemplesGUIDE TO INSPECTIONS OF GUIDE TO INSPECTIONS OF

MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIESQUALITY CONTROL LABORATORIES

Un exemple pertinent de ce problème Un exemple pertinent de ce problème est le rappel de métaprotérénol sulfate est le rappel de métaprotérénol sulfate en solution pour inhalation.en solution pour inhalation.

La monographie de l'USP (XXII) ne La monographie de l'USP (XXII) ne spécifie pas de tests microbiologiques spécifie pas de tests microbiologiques pour ce produit.pour ce produit.

Malgré tout l'agence a exigé le rappel du Malgré tout l'agence a exigé le rappel du produit car il était contaminé parproduit car il était contaminé par Pseudomonas cepacia.Pseudomonas cepacia.

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ExemplesExemplesGUIDE TO INSPECTIONS OF GUIDE TO INSPECTIONS OF

MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIESQUALITY CONTROL LABORATORIES

L'évaluation du risque sanitaire a mis en L'évaluation du risque sanitaire a mis en évidence que le risque d'infection évidence que le risque d'infection pulmonaire était particulièrement grave pulmonaire était particulièrement grave et potentiellement mortel chez les et potentiellement mortel chez les patients présentant une maladie des patients présentant une maladie des voies respiratoires de type obstructif voies respiratoires de type obstructif chronique et chez les patients chronique et chez les patients immunodéprimés.immunodéprimés.

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GUIDE TO INSPECTIONS OF GUIDE TO INSPECTIONS OF MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL

QUALITY CONTROL LABORATORIESQUALITY CONTROL LABORATORIES

Un fabricant trouve des quantités Un fabricant trouve des quantités élevées d'élevées d'Enterobacter cloacaeEnterobacter cloacae dans une dans une préparation orale produite à partir d'une préparation orale produite à partir d'une substance naturelle.substance naturelle.

Comme ils n'ont pas isolé Comme ils n'ont pas isolé E. coliE. coli, le , le produit est libéré.produit est libéré.

Les analyses de la FDA ont confirmé que Les analyses de la FDA ont confirmé que E. cloacae E. cloacae était présent dans la plupart était présent dans la plupart des échantillons et mis en évidence des échantillons et mis en évidence E. E. colicoli dans un échantillon. dans un échantillon.

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GUIDE TO INSPECTIONS OF GUIDE TO INSPECTIONS OF MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL

QUALITY CONTROL LABORATORIESQUALITY CONTROL LABORATORIES

Dans ce cas il a été négligé le fait que la Dans ce cas il a été négligé le fait que la contamination microbiologique pourrait contamination microbiologique pourrait ne pas être uniforme.ne pas être uniforme.

Lorsque l'on procède à des Lorsque l'on procède à des identifications la présence de identifications la présence de microorganismes en quantité microorganismes en quantité significativement élevée peut masquer la significativement élevée peut masquer la présence d'autres microorganismes.présence d'autres microorganismes.

Il aurait du être anticipé que la présence Il aurait du être anticipé que la présence dede E. cloacae E. cloacae pouvait masquer celle de pouvait masquer celle de E. E. coli.coli.

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ConclusionConclusion

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ConclusionConclusion

IdentifierIdentifier les microorganismes les microorganismes présents même si ce n'est pas requis présents même si ce n'est pas requis dans les monographies ou textes dans les monographies ou textes générauxgénéraux

Déterminer une liste de Déterminer une liste de microorganismes objectionnables microorganismes objectionnables pour pour chaque forme pharmaceutiquechaque forme pharmaceutique

Déterminer une liste de Déterminer une liste de microorganismes objectionnables microorganismes objectionnables pour pour chaque groupe de patientchaque groupe de patient