MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l Intestin Manifestations cliniques et traitements *...

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’IntestinManifestations cliniques et traitements

* Introduction

Définition MICI ( RCUH ) ( MC )

* Manifestations extra-digestives

Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas

* MICI - Expérience régionale -

Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas

* Traitement des MICI

* Utilisation des anticorps anti TNF α

Infliximab - Rémicade


* Introduction


* Manifestations extra-digestives


* MICI - Expérience régionale





MALADIE INFLAMMATOIRE CHRONIQUE DE L ’INTESTIN ( MICI )

- Ensemble de lésions élémentaires :

- Cliniques

- Biologiques

- Histologiques

- Stratégie du score :

- Maladie de Crohn

- Recto colite ulcéro hémorragique ( RCUH )

- Colites indéterminées

Bases multifactorielles des MICIElson -¨Proceeding - 1998

Facteurs immunologiques

Facteurs

génétiques

Facteurs

environnementaux

Inflammation non spécifique

Lésions tissulaires

Réparation tissulaire

SCHEMA GENERAL DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DES MICI

- Tabac - Bactérien Génétique

- Alimentation - Viral

- Stress - Flore intestinale

Activation anormale du système

immunitaire intestinal ( cytokines )

Immuno-supresseurs

Anti-corps anti TNF α

Corticoïdes Inflammation intestinale chronique

Salicylés

Lésions des Signesmuqueuses cliniques

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS DES MICI.

• Vascularite . BEHCET . P.A.N

• Colite microscopique. Colites collagènes

• Bactérie Yersinia - Campylobacter - Salmonelle

• Colite post-antibiotique KLEBSIELLA - CLOSTRIDIUM

• Parasite - Amibe

• Virus - HERPES - CMV ( HIV)

• Colite et lésions gréliques ischémiques et radiques

• Lésions médicamenteuse AINS - METHOTREXATE - Colon et grèle

• Colite toxique . Cocaïne

DIAGNOSTIC MORPHOLOGIQUE DES MICI2 cadres de référence

RCUH MC

Topographie

Rectum / ColonAval AmontContinuesMonomorphesSuperficielles

Oesophage AnusPluri-segmentairesDiscontinuesPolymorphes asymétriquesProfondes transmurales

Lésions

élémentaires

Congestion + + Hémorragie Glaire, pusFragilitéUlcérationsPseudopolypes

Ulcérations aphtoïdes superficielles creusantesSténoses

PRINCIPAUX CARACTERES DIFFERENTIELS DE LA MALADIE DE CROHN ET DE LA RECTO-COLITE ULCERO HEMORRAGIQUE - I

(MORSON)

RCUH MC

Localisation des lésions Continues Discontinues

Rectum toujours atteint 50% Rectum

normal

Sténoses fibreuses Non Oui

Fistule Jamais spontanée 10%

Inflammation séreuse Absente Habituelle

Lésions anales Moins de 5% 75 %

Inflammation Muqueuse, sous-muqueuse Transmurale

PRINCIPAUX CARACTERES DIFFERENTIELS DE LA MALADIE DE CROHN ET DE LA RECTO-COLITE ULCERO HEMORRAGIQUE - II

(MORSON)

RCUH MC

Epaisseur sous muqueuse Normale ou Normale ou

Mucosécrétion Très altérée Peu altérée

Lymphangiectasie Non Oui

Hyperplasie neuronale Non Oui

Granulome épithéloïde Non Oui à 60 %

Hyperplasie lymphoïde Focale Diffuse

SCORE SDEC - Système Diagnostic des Entérocolites Chroniques ( MICI)

20

Score

MC

9

7

7 9 Score RCUH 20

BERNADES - Gastoenterol Clin Biol - 1978

INDICE DE BESTCrohn ’s Disease Activity Index ( CDAI )

Nombre de selles - Douleurs abdominales - Bien-être

Manifestations extra-digestives

Traitement anti-diarrheïque

Masse abdominale

Hématocrite

Poids CDAI < 150 MC Inactive CDAI < 150 MC Inactive CDAI > 150 MC active CDAI > 150 MC active CDAI > 450 MC active sévèreCDAI > 450 MC active sévère

VARIANTES EPIDEMIOLOGIQUES DES MICI EN EUROPE -

RCUH et MC

• Diminution des fréquences MICI du Nord au Sud

• Augmentation de l ’incidence des M.C

• Accroissement des MC chez les jeunes

• M.C : apparition précoce des lésions gréliques et plus tardive

pour les lésions coliques

• M.C : augmentation des lésions coliques droites

FREQENCE DES MICI DANS LES DIFFERENTS PAYS D ’EUROPE

SHIVANANDA - Gut - 1996

Fréquence / 100.000habitants

Facteurs diminuant le risque de RCUH

RisquesRisques

- Appendicectomie- Appendicectomie 3 fois plus faible - P < 0.0013 fois plus faible - P < 0.001

- Résidence :- Résidence : VilleVille 2 fois plus faible - P < 0.012 fois plus faible - P < 0.01

- Tabac , Nicotine- Tabac , Nicotine Protection ? - P : N.SProtection ? - P : N.S

UZAN - Gastroenterol Clin Biol - 2001UZAN - Gastroenterol Clin Biol - 2001

LOCALISATION M.C SUIVANT L ’AGE

010

2030

4050

607080

90100

EGD I. Grèle Colon

< 20 ans20-39 ans> 40ans

MC - Gravité des formes familiales Résections plus précoces que dans les formes sporadiques

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

3 ANS 9 ANS

Résection/ FormessporadiquesRésection/ Formesfamiliales

Corbonnel and Coll - Gastroenterology - 1996Corbonnel and Coll - Gastroenterology - 1996

Formes familiales : 152 casFormes familiales : 152 cas Formes sporadiques : 1164 casFormes sporadiques : 1164 cas

Immuno-suppresseurs : même précocitéImmuno-suppresseurs : même précocité

Maladie de Crohn.

Facteurs prédictifs de la récidive de RCUH après une poussée . ( 74 cas )

* Risque de récidive à 12 mois :

80 % chez les femmes - 25% chez les hommes

* Risque de récidive suivant l ’âge à 12 mois :

< 30 ans : 75 % - > 50 ans : 25 %

* Risque de récidive à 12 mois - Biopsie rectale :

Infiltration plasmocytaire: si présence : 80% de récidive

si absence : 25% de récidive

BITTON - Gastroenterology - 2001

MICI - MALADIE PRE-CANCEREUSE - CANCER COLO-RECTAL RIBEIRO - Ann. Surg. - 1996

• RCUH

Extension et durée d ’évolution - 0.5 à 1 % / an

Tumeurs multiples : 12 %

• MC

Risque faible

Ancienneté - Etendue -résistance aux traitements

Risque possible : grêle - estomac

• IMMUNO- SUPRESSEURS

Pas d ’augmentation du risque de cancer


* Introduction


* Manifestations extradigestives







MANIFESTATIONS EXTRA-INTESTINALES DES MICI

- Associe aux manifestations digestives :

- Erythème noueux - Aphtes - Nécrose cutanée

- Lésions oculaires - Atteintes articulaires

- Associe à la malabsorption - atteinte du grêle

- Lithiase rénale oxalique

- Ostéomalacie - Ostéonécrose

- Divers :

- Cholangite sclérosante

- Manifestations respiratoires - Bronchiolite

MANIFESTATIONS ARTICULAIRES DE LA RCUH

174 malades174 malades 107 ( 61 % ) sans trouble articulaire107 ( 61 % ) sans trouble articulaire

67 67 ( 39 % ) avec troubles articulaires ( 39 % ) avec troubles articulaires

28 ( 16 % )28 ( 16 % ) 25 ( 14 % ) 25 ( 14 % ) 14 ( 9 % ) 14 ( 9 % )

Périphérique Périphérique AxialeAxiale Mixte Mixte

Gislon - coll Gastroenterol Clin Biol - 1986Gislon - coll Gastroenterol Clin Biol - 1986

CARACTERES DES ATTEINTES ARTICULAIRES

Atteinte périphérique : Arthrite aiguë, douloureuse, chaude

- 93 % polyarticulaire - 65 % bilatérale - 50 % genou - coude

Atteinte sacro-iliaque : Douleur non constante - Radio

- Stade I : Condensation mineure berge 20 %

- Stade II : Discrète ulcération berge 25 %

- Stade III : Condensation importante 50 %

- Stade IV : Disparition interligne 5 %

Spondylarthrite ankylosante - Très rare - 2 %

MANIFESTATIONS ARTICULAIRESET POUSSEES AIGUES DE RCHU

Lors des poussées aigues

- 91 % : formes périphériques

- Le plus souvent / femmes

- Très souvent dès la première poussée

- 18 % : formes axiales

- 85 % : formes mixtes

En absence de poussées aigues

- 82 % : formes axiales

- 6 % : manifestations périphériques

ATTEINTES ARTICULAIRES LORS DES MICICONCLUSIONS

- Atteinte périphérique: - pousées aiguës-

- ne concerne ni les formes les plus graves ni les plus étendues

- Atteinte axiale

- Souvent isolée . Plus jeune . Précède les troubles intestinaux

- Forme plus grave et plus précoce - Manifestations mixtes

- Colectomie totale lors de la RCUH

- Anastomose iléo-anale : guérison arthrite périphérique ( 8 cas / 8 )

- Anastomose iléo-rectale : guérison arthrite périphérique ( 2 cas / 4 )

- Pas de modification des formes axiales ( 3 cas / 3)


* Introduction









Enquête MICI - HéraultNouveaux cas diagnostiqués en 1997

Hérault800.000

habitants

Incidence/ 100.000

RCUH 23 nouveaux cas 2.9

MC 30 nouveaux cas 3.77

V. Hyrailles - Montpellier

Enquête MICI - HéraultNouveaux cas diagnostiqués en 1997

RCUH* 23 cas : Femmes : 15 Hommes: 8

* Age moyen : 38 ans

* Localisation : Rectum: 21 % Pancolite: 18 %

M.C* 30 cas Femmes : 18 Hommes : 12

* Age moyen : 37 ans

* Localisatioin : Iléo-colique : 26 % - Iléon : 50 % - Colon : 24 %

M.I.C.I - SUIVI AU CENTRE HOSPITALIER DE BEZIERS1996 - 2000 110 CAS

- Informatisation des dossiers - Elimination des doublons

- Chronicité de la pathologie > 6 mois

- Elimination des colites radiques, ischémiques, infectieuses

- Précision du diagnostic : Critères cliniques, topographiques,

évolutifs,histologiques

Maladie de Crohn- 58 cas - 46 % hommes

RCUH - 40 cas - 63 % hommes

Forme indéterminée - 12 cas

REPARTITION DES MICICentre hospitalier de Béziers - 1996 - 2000

5 9 12 12

40

58

010203040506070

MICI CH BEZIERSRépartition selon l ’âge lors du diagnostic

02468

101214161820

0-12 13-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80

MCRCUHFI

3 FORMES FAMILIALES DE MICI

Père 46 ans Fils 27 ans

Rectite hémorragique Crohn

Mère 58 ans Fille 38 ans

Crohn RCUH

Sœur 36 ans Sœur 35 ans

Crohn Crohn

MANIFESTATIONS EXTRA-DIGESTIVESDES M.I.C.I

RCUH 40 cas MC 58 cas

Atteinte axialeArticulaire

13 % 14 %

Atteinte périphériqueArticulaire

8 % 16 %

Atteinte hépatique 8 % 12 %

Lithiase rénaleoxalique

5 % 7 %

COMPLICATIONS SURVENANT EN COURS DE MICI

RCUH 40 CAS MC 58 CAS

Fistule 0 13**

Pathologie anale 2 13**

Syndrome dépressif 5 11

Cancer digestif 2 0

Décès 8 3

** P < 0,001** P < 0,001

CAUSES DES DECES

CROHN Perforation sigmoïde ( 85 ans )

3 décès Accident Purinetol ( 60 ans )

Cholangite sclérosante ( 39 ans )

RCUH Embolie pulmonaire ( 79 - 89 ans )

8 décès Accident vasculaire cérébral ( 88 ans )

Infarctus du myocarde ( 56 - 79 ans )

Cirrhose ( 70 ans )

Lymphomes coliques ( 67 ans )

Cancer colique ( 71 ans )

INTERVENTIONS CHIRURGICALESMC - 58 CAS

PATIENTS OPERES : 40 cas

- Résection iléocolique 12

- Résection grèle seul 8

- Résection colon seul 7

- Résections consécutives 7

- Fissure, abcès anal 14

- Bride 3

- Dilatation 6

DATE DES RESECTIONS CHIRURGICALESPAR RAPPORT AU DEBUT DE LA MALADIE

MC < 5 ANS 16

20 patients 5 à 10 ans 2 ( + 4 seconde résection )

> 10 ans 2 ( + 3 seconde résection)

RCUH Colectomie totale ( 7 ) - iléo-rectale ( 1 ), iléo-anale ( 6 )

7 patients < 5 ans 3

5 à 10 ans 2

> 10 ans 2

TRAITEMENT DES MICI - C.H Béziers

RCUH – 40 cas MC – 58 cas

Cortico- résistance 1 4

Cortico-dépendance 7 11

Immuno-supresseur Azathyoprine Méthotrexate Purinétol

122 patients

16 3 6

Rémicade 36


* Introduction









HISTOIRE NATURELLE DE LA M. C

1 ° Poussée

Traitement médical

Complications Forme sub-aigue Forme quiescente

Abcès, occlusion 10 % 50 %

40 % à 5 ans

Chirurgie Traitement d ’entretien

30 % à 5 ans +/- immunosuppresseurs

Récidive 30 %

Plus précoce et plus grave si

- 1° poussée grave

- Sujet jeune

1 ° poussée1 ° poussée

ComplicationsComplications

40 %40 % à 5 ans à 5 ans sub-aiguessub-aigues

10 %10 %RémissionRémission

50 %50 %

Récidive 30 %Récidive 30 %+ précoce, + grave si+ précoce, + grave si

- 1 ° poussée grave- 1 ° poussée grave - sujet jeune - sujet jeune

GOLD STANDARD THERAPEUTIQUE DES MICI

• Induction de la rémission

• Maintien de la rémission

• Guérison des atteintes muqueuses

• Restauration et maintien d ’une nutrition normale

• qualité de vie

• Sélection des patients chirurgicaux

Traitement de la M.C suivant l ’activité de la maladie

MODEREEMODEREE ACTIVE ACTIVE SEVERE SEVERE

AntibiotiquesAntibiotiques Antibiotiques Antibiotiques Antibiotiques ( I.V )Antibiotiques ( I.V )

MésalazineMésalazine Mésalazine Mésalazine

CorticoïdesCorticoïdes Corticoïdes ( I.V )Corticoïdes ( I.V )

Immuno-suppresseursImmuno-suppresseurs Immuno-Immuno-

suppresseurssuppresseurs

RémicadeRémicade

ChirurgieChirurgie

Traitement par le Méthotrexate dans les formes chroniques actives de la maladie de Crohn

FEAGAN - N.Eng. J. Med - 2000

76 malades - CDAI < 150

36 malades 40 malades

Placebo Méthotrexate - 15 Mg/ s

40 semaines

35 % rémission 75 % rémission

P < 0.01

Contre-indications : Maladies hépatique; pulmonaire; diabète; insuffisance rénale; antécédent de cancer; grossesse; paternité

STRICTUROPLASTIE M.CMéta-analyse

560 patients 1825 stricturoplasties

Sténoses : 33% iléon - 33 % jéjuno-iléale - 33% jejunum

Mortalité : 0 % - Morbidité faible - fistule : 4 %

Récidive de sténose sur la stricturoplastie

< 10 % des cas

TICHANSKY - Dis. Col. Rect - 2000


* Introduction









Intérêt des anticorps anti-TNF αINFLIXIMAB -REMICADE

Anticorps chimérique monoclonal

Anti-TNF α

Neutralisation ciblée du processus inflammatoire

Tumeur Necrosis Factor

Actions :

- Polyarthrite rhumatoide

- Maladie de CROHN

Tumeur necrosis factorTumeur necrosis factor

Anti TNF αAnti TNF α

MECANISME INFLAMMATION CHRONIQUE

Lymphocyte T

Cytokine régulatrice

Cytokines Cytokines

Pro-inflammatoires Anti- inflammatoires

IL 12 - IL 16 IL 13 - IL 10

TNF α

IL 1 - IL 17

Effet systémique Effet local

PGE2- chimiokyne Inflammatoire néo- vascularisation

Fièvre

GB +

Plaquettes +

ACTIONS ATTRIBUEES AU TNF α

VON DEVENTER - GUT - 1997

- Macrophage Cytokine inflammatoire

- Endothélium Infiltration cellulaire

Cellule inflammatoire

Hyperleucocytose

- Fibroblastes CRP sérique

Synthèse collagène

- Epithelium Altération de la barrière épithéliale

Perméabilité

Etude des cytokines pro-inflammatoires ( TNF α ) lors de M.C en rémission ( biopsies coliques ) - 92 patients

Rémissions prévisibles

0%10%

20%30%

40%50%

60%70%

80%90%

100%

3 mois 6 mois 12 mois

TNF basTNF haut

SCHREIBES - Lancet - 1999SCHREIBES - Lancet - 1999

LIEU D ’ACTION DES INHIBITEURS

Antigène

Cytokine régulatrice

Inhibiteur Phosphodiesthérase (THALIDOMIDE)

TNF α

Anti- TNF α ( INFLIXIMAB)

Cytokine IL 1 - IL 17

INFLAMMATION

Efficacite Infliximab lors de la M.C active - 90 casCrohn Disease Endoscopic Index ( CDEI )

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Réponse clinique Rémission clinique

1 mg/kg5 mg/kg10 mg/kg20 mg/kg

****

**

**

MC CABE - Gastroenterology - 1996MC CABE - Gastroenterology - 1996

EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA MC ACTIVECROHN DISEASE ACTIVITY INDEX ( CDAI )

0%

10%

20%

30%

40%50%

60%

70%

80%

90%

Placebo Remicade 5mg / kg

Remicade 10mg / kg

2 semaines4 semaines 12 semaines

******

108 cas108 cas Modérés - Sévères Modérés - Sévères Résistants : Corticoïdes / AZA / MET Résistants : Corticoïdes / AZA / MET

Réponse non dose- dépendante - Réponse prolongéeRéponse non dose- dépendante - Réponse prolongée

TARGAN - NEW ENG- J - MEDTARGAN - NEW ENG- J - MED

EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA M.C ACTIVEINJECTIONS REPETEES A : S 0- S 12 - S 20 - S 28 - S 36

CDEI - Sous immunosuppresseur - 76 cas

0102030405060708090

S 0 S 1 S 6 S 12 S 20 S 28 S 36

Rem

issi

on -

%

RemicadePlacebo

1 - Amèliore la réponse aux immunosupresseurs

2 - Maintient la réponse RUTGEERTS - Gastroenterology - 1999

3 - Tolérance identique

EFFICACITE INFLIXIMAB SUR LES FISTULES DE LA M.CINJECTIONS REPETEES DE PLACEBO ET INFLIXIMAB: 5 mg - 10 mg / S 0- S 2 - S 6

94 cas Fistule > 3 mois

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Placebo In. 5 mg/kg In. 10mg/kg

partielletotale

PRESENT - New Eng J. Med - 1999

EFFETS INDESIRABLES DE L’INFLIXIMAB

911 patients 3 ans de suivi

- Précoces :

- Fatigue, céphalée, Vertige, nausée, diarrhée

- A Moyen terme :

- Infection : Virale - bactérienne - cholecystite

- Allergie - Anticorps anti ADN

- Anémie

- Dépression

- Urticaire - dermatite

- Bouffées de chaleur - Bradycardie

-Tardif : Inconnu ??? Lymphome - MyélomeMOUGENEL et coll - Hepatol Gastro - 2000MOUGENEL et coll - Hepatol Gastro - 2000

CONCLUSION REMICADE : ACTION PRECOCE SUR LA M.C

• Amélioration clinique de 50 à 80 %

• efficacité des immuno-supresseurs

• Guérison des fistules

• actes chirurgicaux temps d ’hospitalisation

• Amélioration de la qualité de vie

• impact économique à court terme

TARGAN - New. Eng. J. Med - 1997

Merci

de votre

attention

A demain .

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