Méthodologie des essais de phase III Bases de l’organisation de la recherche biomédicale

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Méthodologie des essais de phase III Bases de l’organisation de la recherche biomédicale Professeur Patrick Rossignol Centre d ’Investigation Clinique & consultation multidisciplinaire d’HTA du CHU de Nancy & INSERM 961

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Méthodologie des essais de phase III Bases de l’organisation de la recherche biomédicale. Professeur Patrick Rossignol Centre d ’Investigation Clinique & consultation multidisciplinaire d’HTA du CHU de Nancy & INSERM 961. Les essais cliniques. Doivent répondre à 2 questions majeures: - PowerPoint PPT Presentation

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Méthodologie des essais de phase III Bases de l’organisation

de la recherche biomédicale

Professeur Patrick Rossignol

Centre d ’Investigation Clinique

& consultation multidisciplinaire d’HTA

du CHU de Nancy

& INSERM 961

Page 2: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Les essais cliniques

Doivent répondre à 2 questions majeures:

• Le traitement apporte t-il un bénéfice établi avec fiabilité ?– Résultat fiable: résultat réel et non biaisé

• Le bénéfice est-il cliniquement pertinent de façon à pouvoir l’utiliser en pratique ?

Page 3: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Essais cliniques : grands principesEssai clinique = outil de mesure de l’efficacité

• Mesure =

• La méthodologie vise à éliminer l’effet des facteurs confondants

vraie valeur + erreur de mesure (aléatoire) +facteurs confondants connus ou inconnus

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ESSAI CONTRÔLE et RANDOMISE (ECR)

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ECR : DEFINITION

• Étude ds laquelle les chercheurs répartissent par tirage au sort (= randomisation) des sujets répondant à des critères d’inclusion précis dans des groupes qui feront ou non l’objet d’une ou plusieurs interventions.

• Les résultats seront ensuite analysés en comparant les résultats dans chacun des groupes

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• C’est une étude scientifique expérimentale (la manœuvre testée est imposée au patient et au médecin, et non choisie par eux), prospective (les sujets sont exposés à la manœuvre testée, puis suivis jusqu’à apparition du critère de jugement)

• L’ECR permet seul d’établir un lien de causalité entre une intervention et un état donné parce qu’il permet de conclure que le résultat observé est dû à l’intervention, et seulement à l’intervention

ECR : CARACTERISTIQUES

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CONTRÔLE : un point de sémantique !

Le terme « contrôle » ( ou témoin)  fait référence à 2 notions différentes :

• Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant l’AMM ou placébo , ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt)

• Le contrôle APRES RANDOMISATION : le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation.

Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent qu’ils le restent

• Moyen : quasi systématiquement, qd c’est possible double aveugle, afin d’éviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de l’essai

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Biais et erreurs• Biais

– Erreur systématique produisant une estimation de l’effet du traitement (pourcentage, risque relatif…) qui diffère systématiquement de la vraie valeur

• Erreur aléatoire– Liée à fluctuations d’échantillonnage et affecte la

précision de l’estimation– Prise en compte dans l’expression des résultats

(intervalle de confiance) et le jugement de signification (p)

– Moins grave que le biais car on peut diminuer les erreurs aléatoires en augmentant la taille de l’échantillon

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Erreurs et biais

précis et non biaisé peu précis et non biaisé

Précis et biaisé peu précis et biaisé

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CONTRÔLE : un point de sémantique !

Le terme « contrôle » ( ou témoin)  fait référence à 2 notions différentes :

• Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant l’AMM ou placébo , ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt)

• Le contrôle APRES RANDOMISATION : le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation.

Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent qu’ils le restent

• Moyen : quasi systématiquement, qd c’est possible double aveugle, afin d’éviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de l’essai

Page 11: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Solution = Étude comparative

• Comparaison à un groupe contrôle – le groupe contrôle donne une référence– l'effet du traitement est déterminé par

comparaison avec cette référence

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Essai en groupes parallèles (1)

groupe 1

groupe 2

groupe 1

groupe 2

groupe 3

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Essai en groupes parallèles (2)

groupe 1

groupe 2

groupe 3

placebo

évaluation des patients

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Essai croisé (1)

BaseLine A B

B A

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Allocation aléatoire : définition

• = « randomisation »

• Procédé, dépendant du hasard seul, qui permet de répartir les patients dans les groupes de traitement : constituer des groupes « identiques »

• Il consiste à attribuer à chaque patient, selon une liste pré-établie, une nature de traitement, ou une séquence (plans croisés)

• Toujours possible dès qu’il y a groupes contemporains

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Randomisation

Chaque patient a la même chance de recevoir le nouveau traitement ou le traitement standard

Ne peut être deviné à l’avance

Caractéristiques basales des patients similaires dans le groupe TTT et le groupe contrôle

Permet d’assurer (si double insu) une prise en charge similaire dans les deux groupes

Evite les biais

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Importance de la randomisation

• Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996)

• Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%)

• Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

2

1517

2

0

5

10

15

20

Essaisrandomisés

Etudes nonrandomisées

Résultat positif Résultat négatif

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• Evolution spontanée

• Régression à la moyenne

• Effet placebo

• Facteurs d’environnement

• Traitements concomitants

• Facteurs inconnus

• Effets du traitement testéDEUX CONDITIONS

ATTRIBUTION ALEATOIREDOUBLE INSU

L’essai contrôlé avec attribution aléatoire

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– guérison (ou aggravation spontanée)– facteur de confusion : l'évolution naturelle est

confondue avec l'effet du traitement

Évolution naturelle

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Évolution naturelle

t

température

37°C

39°C

Évolution observée

Évolution spontanée

Attribué au médicament

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• Evolution spontanée

• Régression à la moyenne

• Effet placebo

• Facteurs d’environnement

• Traitements concomitants

• Facteurs inconnus

• Effets du traitement testéDEUX CONDITIONS

ATTRIBUTION ALEATOIRE

DOUBLE INSU

L’essai contrôlé avec attribution aléatoire

Page 22: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Régression à la moyenne -1• Mesure variable

– expression artérielle

• Conséquence– A un moment donné, un sujet peut avoir une

valeur particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur

Page 23: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Régression à la moyenne - 2• Sélection des patients en fonction d'un seuil

• Conséquence– La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets

Sélection Mesures ultérieures

Seuil

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• Evolution spontanée

• Régression à la moyenne

• Effet placebo

• Facteurs d’environnement

• Traitements concomitants

• Facteurs inconnus

• Effets du traitement testéDEUX CONDITIONS

ATTRIBUTION ALEATOIREDOUBLE INSU

L’essai contrôlé avec attribution aléatoire

Page 25: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Effet placebo

• Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique

• Effet placebo en thérapeutique– élément positif et utile

• Effet placebo en expérimentation– élément parasite dont on cherche à se

débarrasser

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Effet placebo - visualisation

Information donnée au sujet Placebo Actif Actif

Placebo Placebo ActifNature

Effet placebo

Effet propre a médicament

Niveau de base

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Effet placebo• Effet secondaire du placebo

(Beecher HK et al.)– somnolence 50%– Céphalées 25%– Condition physique 18%– Difficultés intellectuelles 15%– Endormissement 10%

• Effet secondaire sévères– Malaise vagal– Signes cutanés

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Effet placebo - conséquence

• Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo

• Utilisation d'un placebo– même apparence– même posologie– indiscernable du traitement actif

• Le placebo aide aussi au maintien de l'aveugle

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Essai randomisé en double aveugle (n=42 418 patients)

ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

Chlorthalidone ( n=15 255)

amlodipine (n= 9 048)

lisinopril (n=9 054)

doxazosine (n=9 067)

Pravastatine(n=5 170)

Traitement usuel(n=5 185)

Morbi-m

ortalité coronaire

Comparaison ouverte

Dou

ble

insu

55 ans et plus, HTA systolique ou diastolique,un facteur de risque coronaire supplémentaire

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

Page 30: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

OBJECTIF DE L’ESSAI : très précisément défini

Déterminer si la survenue d’une maladie coronaire fatale ou d’un infarctus du myocarde non fatal est moindre chez des patients hypertendus à haut risque traités par un antagoniste calcique (amlodipine) ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (lisinopril) ou un alpha-bloquant (doxasosine), par comparaison à un diurétique (chlorthalidone).

ALLHAT, JAMA 2002

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Csq de l’objectif :choix du TYPE d’ESSAI

• Essai d’efficacité : vise à démontrer la supériorité d’une intervention par comparaison à l’intervention de référence ou à l’absence d’intervention

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Csq de l’objectif :choix du TYPE d’ESSAI

• Essai d’efficacité : vise à démontrer la supériorité d’une intervention par comparaison à l’intervention de référence ou à l’absence d’intervention

• Essai d’équivalence ou de non-infériorité : vise à démontrer qu’une intervention a une efficacité au moins égale à la référence, en apportant éventuellement des gains au plan individuel (effets secondaires, tolérance, qualité de vie) ou collectif (coût)

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CRITERES DE JUGEMENT

Critère principal d’évaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de l’essai

Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel

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CRITERES DE JUGEMENT

• Critère principal d’évaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de l’essai

Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel

• Critères secondaires : précisent le résultat obtenu (effets secondaires par ex)

Page 35: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

DEFINITION DU CRITERE DE JUGEMENT

-critère clinique (ex : mortalité, accident vasculaire...)

-critère intermédiaire (ex : glycémie, cholestérolémie...)

- critère de substitution (ex : vigilance / tps de réaction au bruit...)

- critère combiné (ex : mortalité vasculaire + IDM + AVC)

Critère mesuré de la même façon dans les deux groupes

Préférer les critères objectifs si possible

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CRITERES DE JUGEMENT : BIEN CHOISIR !

• Surtout pour le critère principal, ils doivent avoir de bonnes qualités métrologiques : aisément mesurable, peu coûteux, reproductible….

• Si choix d’un score ou d’une échelle : doivent être validé ; définition précise des maladies…

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combinaison de maladie coronaire fatale ou d’un infarctus du myocarde non fatal

Critère de jugement primaire

ALLHAT

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• mortalité de toute cause, • accident vasculaire cérébral fatal ou non,• maladie coronaire combinée (combinaison du critère primaire, de revascularisation coronaire,

d’hospitalisation pour angine de poitrine)

• maladies cardiovasculaires combinées(maladie coronaire combinée, accident vasculaire cérébral, autres

angines de poitrine traitées, insuffisance cardiaque (fatale, hospitalisée, ou traitée mais non hospitalisée), artériopathie périphérique)

4 critères de jugement secondaires

prespecifiés ALLHAT

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CRITERES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION

C’est l’ensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s’appliqueront les résultats de l’essai

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CRITERES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION

« C’est l’ensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s’appliqueront les résultats de l’essai »….si on choisit des critères trop stricts, on limite l’applicabilité de l’essai en population générale (validité externe : niveau d’applicabilité d’un essai)

Page 41: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

CRITERES D’INCLUSION EXEMPLE (ALLHAT)

Patients non traités : PA>140/90 mm HgPatients traités par 1 ou 2 antihypertenseurs: PA ≤160/100 mm Hg

ETAge ≥ 55 ans

ETAU MOINS UN FACTEUR DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE parmi :

Antécédent > 6 mois infarctus du myocarde ou attaque cérébraleHypertrophie ventriculaire gauche

Diabète de type 2Tabagisme actif

HDL cholestérol <0.91 mmol/LAntécédent d’autres maladies cardiovasculaires

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CRITERES DE NON INCLUSIONEXEMPLE (ALLHAT)

Insuffisance cardiaque traitée ou ayantnécessité une hospitalisation

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DETERMINATION DE L’EFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE

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Problématique des comparaisons

• la différence observée est-elle ?

– une manifestation des fluctuations aléatoires, donc due uniquement au hasard

– la traduction d’une réelle différence entre les deux groupes, donc d’un effet non nul du traitement

Page 45: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

En pratique• Comment conclure ?

– toute conclusion est potentiellement erronée

• Test statistique– moyen de contrôler le risque d'erreur que l'on

prend en faisant une conclusion (maîtrise du risque alpha)

– permet de prendre une décision en connaissance de cause

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Risques d'erreur statistiques

• Risque alpha : risque de conclure à une différence qui n’existe pas

• Risque béta : risque de ne pas mettre en évidence une différence qui existe réellement

• Puissance : 1 - béta : probabilité de mettre en évidence une différence qui existe réellement

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Application à l’essai thérapeutique

• Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas

• Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace

• Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

Page 48: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Test statistique

• Calcul de la probabilité p

• p : probabilité que la différence observée soit due uniquement au hasard

• p représente le risque de faire une conclusion erronée si l'on décidait de conclure

• On ne conclut que si ce risque d'erreur est suffisamment petit

Page 49: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Test statistique

• Seuil de risque de conclusion erronée acceptable– seuil de risque alpha = 5%

• p < 5%– on prend le risque de conclure

• p > 5%– on ne conclut pas

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Différence non significative

Résultatnon significatif

Résultatnon significatif

Absence réelle d'effet

Absence réelle d'effet

Manque de puissance

Manque de puissance

?

• Impossible de conclure• Ne pas conclure à l’absence de différence• «L’absence de preuve n’est pas la preuve de

l’absence»

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Attention message !Ne pas pêcher de poisson dans une rivière

ne signifie pas qu’il n’y en a pas

par analogie

Ne pas conclure d’un test non significatif qu’il n’y a pas de différence entre les groupes !...

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Intervalle de confiance• Différence = -6%• IC 95% = [-8%,-4%]

• Il y a 95% de chance que la vraie valeur de la différence soit entre -8% et 4%

• reflète l'incertitude de l'estimation – Intervalle de confiance a une prob de 95% d'inclure la vraie

valeur

-6

-8 -4

Page 53: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Dualité intervalle de confiance - test statistique

• Différence non significative

-7.5% -5.0% -2.5% 0.0% 2.5%

Page 54: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

-7.5% -5.0% -2.5% 0.0% 2.5%

Dualité intervalle de confiance - test statistique

• Différence significative

Page 55: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

NOMBRE DE SUJETSPour diminuer le nombre de sujets nécessaires

• augmenter la fréquence du critère de jugement- critère composé- critére intermédiaire- sujets à risque- allongement de la période de surveillance

• augmenter la différence espérée

• diminuer la variabilité de la mesure

• diminuer la puissance

Page 56: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

DETERMINATION DE L’EFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE

Exemple ALLHAT

Puissance 83 % de détecter une diminution de 16 % du risque de critère primaire sous chlorthalidone avec un risque alpha 0.017 (= 0.05/3 pour ajuster sur 3 comparaisons : inhibiteur calcique, inhibiteur de l’enzyme de conversion, alpha bloquant)

Page 57: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

ANALYSE STATISTIQUEMETHODOLOGIE

EXEMPLE

soit un essai où 100 patients ont été attribués par randomisation au groupe A et 100 au groupe B .

Au cours de l’essai, 10 abandonnent leur traitement dans le groupe A, tandis que dans le groupe B, 5 abandonnent le traitement et 5 reçoivent en fait A.

Comment analyser ces données ?

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Analyses en Intention de Traiter à privilégier

Dans les essais “pragmatiques” comparant des strategies

analyser Tous les patients randomisés dans leurs groupes d’allocation indépendamment du traitement qu’ils ont en fait reçus (100 A et 100 B)

Permet une comparaison non biaisée des stratégies

Page 59: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

•Analyses en Intention de Traiter à privilégier +++

•Analyse per-protocole : compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A et 90 B). Mais la comparabilité originelle n’est pas garantie (2 fois plus de patients abandonnent A que B) : cette analyse comporte donc un grand type de biais

Page 60: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

•Analyses en Intention de Traiter à privilégier +++

•Analyse per-protocole : compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A et 90 B). Mais la comparabilité originelle n’est pas garantie (2 fois plus de patients abandonnent A que B) : cette analyse comporte donc un grand type de biais

•Exemple : ALLHAT Les données ont été analysées selon le groupe alloué par randomisation, indépendamment des traitements suivis en cours d’étude ‘intention de traiter”

Page 61: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale
Page 62: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale
Page 63: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Résultat sur le critère principal : absence de différence significative

0,20 -

0,16 -

0,12 -

0,08 -

0,04 -

0 -1 2 3 4 5 6 70

chlorthalidone

amlodipine

lisinopril

Années jusqu’à l’événement coronaire

Ta

ux c

um

ulé

d’é

vén

em

en

ts c

oro

nair

es

ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

Taux cumulé d’événements pour le critère principal(décès coronaire ou IDM non fatal)

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

Page 64: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Taux de survenue d’événements validants (% par an)

ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

IDM ou mort coronaire

Mortalité toutes causes

Tout événement coronaire

AVC

Tout événement CV

1,91

2,88

3,32

0,93

5,15

1,90

2,87

3,47

1,05

5,55

1,88

2,80

3,32

0,90

5,33

p=0,02

p<0,001

Groupe de randomisation chlorthalidone lisinopril amlodipine

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

Page 65: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

Evolution de la PAS et de la PAD (valeurs moyennes / années de suivi)

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack TrialALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

PAS moyenne

150 -

145 -

145 -

135 -

130 -0 1 2 3 4 5 6

90 -

85 -

80 -

75 -

70 -0 1 2 3 4 5 6

mmHg

mmHg

chlorthalidone

amlodipine

lisinopril

PAD moyenne

Années de suivi Années de suivi

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QUANTITES D’EFFET (1)IDM Pas d’IDM Total

Médicament M

100 900 1000

Placebo P 200 800 1000

Page 67: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

QUANTITES D’EFFET (2)IDM Pas d’IDM Total

Médicament M

100 900 1000

Placebo P 200 800 1000

Incidence des IDM sous placebo : Ip = 20 %Incidence des IDM sous médicament : Im = 10 %

Risque relatif = RR = Im/Ip = 0.1/0.2 = 0.5

RRR : réduction relative du risque = 1-RR exprimé en % = 1-0.5 = 50 %

RAR : réduction absolue du risque : Im-Ip = 0.1-0.2 = -0.1. Le traitement évite 10 % d’IDM

NST : nombre de sujets à traiter : : nombre de patients à traiter pour prévenirEn moyenne UN résultat défavorable (ici, 1 IDM) = 1/RAR = 1/0.1 = 10

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En résumé:Essai clinique contrôlé

La différence entre les groupes est due au traitement

effet des facteurs confondants connus

ou inconnus+

effet du traitement

Groupe traité Groupe contrôle(témoin)

Allocation aléatoire

Double insu

Analyse en intention de traiter

Page 69: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

CPP Avis favorable

PromoteurN° Eudract DébutTaxe de l’essaiDossiers

ANSM Autorisation

Base de données Européenne

Délais fixés – procédure parallèle possible

Démarrage d’un essai clinique

Page 70: Méthodologie des essais de phase III  Bases de l’organisation  de la recherche biomédicale

ANSM1 + CPP 2

ARS 6

6 Agence Régionale de Santé

1. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

ANSM

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