Métabolisme des Lipoprotéines. Plaque dAthérosclérose (Dr Jeffrey Sklar)

MétabolismeMétabolisme

des Lipoprotéinesdes Lipoprotéines

Plaque d’AthérosclérosePlaque d’Athérosclérose

(Dr Jeffrey Sklar)

IntroductionIntroduction Facteurs de risque cardiovasculairesFacteurs de risque cardiovasculaires

o Cliniques : stress, sédentarité, obésité…Cliniques : stress, sédentarité, obésité…o Biologiques : hyperlipoprotéinémies…Biologiques : hyperlipoprotéinémies…

Fréquence des hyperlipoprotéinémiesFréquence des hyperlipoprotéinémies Retentissement sur paroi artérielleRetentissement sur paroi artérielle Trois : HTA, Tabagisme, HypercholestérolémieTrois : HTA, Tabagisme, Hypercholestérolémie Relation établie Relation établie HypercholestérolémieHypercholestérolémie

Atteintes cardiovasculairesAtteintes cardiovasculaires

Origine des LipidesOrigine des Lipides Synthèse endogène des triglycéridesSynthèse endogène des triglycérides

o Glucose, Glucose,

o Acides gras libresAcides gras libres

Synthèse endogène du cholestérol : acétyl CoASynthèse endogène du cholestérol : acétyl CoA

Lipides alimentaires : Trigly, Chol, PhospholipidesLipides alimentaires : Trigly, Chol, Phospholipides

o Origine végétale : riche en AGIOrigine végétale : riche en AGI

o Origine animale : riche en AGSOrigine animale : riche en AGS

Dégradation dans TD avec lipase et acides biliairesDégradation dans TD avec lipase et acides biliaires

Libération d’AG, Glycérol, Mono et DiglycéridesLibération d’AG, Glycérol, Mono et Diglycérides

Niama Diop Sall

Sels biliaires : fixation de la colipase activatrice de la lipase et action émulsionnante sur les graisses.Les produits de dégradation des lipides sont absorbés par la muqueuse intestinale.

Structure des LipoprotéinesStructure des Lipoprotéines

Apoprotéines

Phospholipides

Cholestérol libre

CE = Cholestérol estérifié

TG = Triglycérides

CE

TG

I- Métabolisme Chylomicrons I- Métabolisme Chylomicrons et des VLDLet des VLDL

Richesse en triglycéridesRichesse en triglycérides

Chylomicrons : IntestinChylomicrons : Intestin

VLDL : FoieVLDL : Foie

Libération dans la lympheLibération dans la lymphe

Dégradation par LPL => AG libres + glycérolDégradation par LPL => AG libres + glycérol

Chylomicrons => « Remnants »Chylomicrons => « Remnants »

VLDL => IDL => LDLVLDL => IDL => LDL

Niama Diop Sall

Chylomicrons => particules résiduelles ou remnants.Les IDL vont conduire aux LDL grâce à l'action de la triglycéride lipase hépatique.

I.1.I.1. Métabolisme des Métabolisme des ChylomicronsChylomicrons

IntestinLipides alimentaires

Apo B 48Chylomicrons

Tissus périphériques

MuscleCœur

Tissu adipeux

Acides gras

Remnants

LPL

HDL

Apo C + Apo E

E C B 48

E B 48Apo C HDL

FoieRécepteurs Remnants

Apo B 48 – Apo E

I.2. Métabolisme des VLDLI.2. Métabolisme des VLDL

B 100

Apo C

HDLB 100

LDL

Foie

RécepteursDes LDL

Apo B100 – ApoE

Tissus périphériques

Acides gras

RécepteursDes LDL

LPL

HDL

Apo C

E C B 100

E

IDL

VLDL

Captation et Métabolisme Captation et Métabolisme Intracellulaire du CholestérolIntracellulaire du Cholestérol

Synthèse desRécepteurs des

LDL

Synthèse deCholestérol

RécepteurStockages desEsters de cholestérol

Biosynthèsesdiverses

Vésiculerecyclée

Vésiculerecouverte

Cholestérol

Acidesaminés

CholestérolEn excès

ACAT

Lysosome

Endosome

ClathrineMembrane plasmique

Esters de Cholestér

ol

Apoprotéine B-100LDL

Puits recouvert

+

III- LDL modifiées et III- LDL modifiées et AthérogenèseAthérogenèse

III

III

IV

MonocytesMacrophagesRésidents

LDL native Monocytes circulants

LDL oxydée

Fibres musculaires lisses

Cellules endothéliales

RLO

Cellule Spumeuse

Lésion endothéliale

LDL oxydée

V

Niama Diop Sall

Les LDL modifiées in vitro par acétylation, acétoacétylation, malonylation, sont captées par les macrophages grâce à des récepteurs spécifiques appelés scavenger receptor0. La principale modification in vivo est l'oxydation. Les AG oxydés donnent des fragments (malondialdéhyde entre autres) qui vont se fixer par covalence sur les terminaisons lysine de l'Apo-B entrainant sa fragmentation., sans intervention d'enzymes protéolytiques. Les LDL oxydées ont une action chimiotactique sur les monocytes ciculants, elles les attirent vers la paroi à laquelle ils ahèrent avant de pénétrer dans l'intima et y rester bloqués sous forme de macrophages. Ces LDL oxydées sont aussi toxiques sur les cellules endothéliales et musculaires lisses, mais aussi ont un effet agrégant plaquettaire avéré.

Radicaux LibresRadicaux Libres

RL = Atome ou groupe d’atomes porteurs d’un ou RL = Atome ou groupe d’atomes porteurs d’un ou

de plusieurs électrons non appariés (Célibataires)de plusieurs électrons non appariés (Célibataires) Production de RL par rupture d’un doublet Production de RL par rupture d’un doublet

électroniqueélectronique

A:B

A- B++ (Paire d’électrons)

Rupture Homolytique

Rupture Hétérolytique

(Deux radicaux libres)+ BA

Radicaux Libres Oxygénés Radicaux Libres Oxygénés (RLO)(RLO)

O2 O2 OH H2OH2O

2 e-e- e-e-

2H+ H+ H2O H+

Catalase, Peroxydase

Superoxyde dismutase

Cytochrome Oxydase (80 %)

Principaux Radicaux Libres Principaux Radicaux Libres Oxygénés (RLO)Oxygénés (RLO)

Anion Superoxyde : OAnion Superoxyde : O22

Le peroxyde d’Hydrogène : HLe peroxyde d’Hydrogène : H22OO22

Le radical Hydroxyle : OHLe radical Hydroxyle : OH

L’Oxygène Singulet : L’Oxygène Singulet : 11OO22

IV- Fonctions des HDLIV- Fonctions des HDL Lipolyse des chylomicrons et VLDLLipolyse des chylomicrons et VLDL

Récupération des PL, du cholestérol libre, des ApoRécupération des PL, du cholestérol libre, des Apo

Transport reverse du cholestérol (efflux)Transport reverse du cholestérol (efflux)o Récupération cholestérol libre des tissus périphériquesRécupération cholestérol libre des tissus périphériques

o Facilite l’estérification du cholestérol libre par la LCATFacilite l’estérification du cholestérol libre par la LCAT

o Echange du stéride contre trigly des LDL et VLDLEchange du stéride contre trigly des LDL et VLDL

o Ramener au foie le cholestérol des tissus non échangéRamener au foie le cholestérol des tissus non échangé

HDL2 = Véritable lipoprotéine anti-athérogèneHDL2 = Véritable lipoprotéine anti-athérogène

Niama Diop Sall

Les HDL vont échanger les stérides formés par estérification du cholestérol contre les triglycérides des LDL et VLDL grâce à une protéine spécifique appelée CETP (Cholesteryl ester transfer protein).

V- Métabolisme des HDLV- Métabolisme des HDL Origine : Origine :

o Sécrétion Intestin, FoieSécrétion Intestin, Foie

o Formation à partir des chylomicrons et VLDLFormation à partir des chylomicrons et VLDL

4 sous-classes : HDL1, HDL2, HDL3 et VHDL4 sous-classes : HDL1, HDL2, HDL3 et VHDL

HDL naissantes (disque), pas de cholestérol estérifiéHDL naissantes (disque), pas de cholestérol estérifié

Enrichissement progressif en chol. et phospholipidesEnrichissement progressif en chol. et phospholipides

Estérification chol. par LCAT => Sphère = Estérification chol. par LCAT => Sphère = HDL3HDL3

Enrichissement en chol. Estérifié, en trigly. => Enrichissement en chol. Estérifié, en trigly. => HDL2HDL2

Niama Diop Sall

Le cholestérol des HDL, estérifié, donc hydrophobe, va migrer au centre de la molécule => sphère = HDL3.

Métabolisme des HDLMétabolisme des HDL

Intestin

FoieCholestérol

Tissus Périphériques

CholestérolNon estérifié

HDL Natives

IntestinCholestérol, Sels biliairesCycle entéro-hépatique

Chylomicrons, VLDL

HDL +Cholestérol

HDL +Esters de

Cholestéryle

LCAT

Les LipoparticulesLes Lipoparticules

Lipoprotéine = Mélange de LipoparticulesLipoprotéine = Mélange de Lipoparticules

Définition qualitative : Contenu en apoprotéineDéfinition qualitative : Contenu en apoprotéine Lipoparticules simplesLipoparticules simples

Lipoparticules complexesLipoparticules complexes

Représentation Schématique Représentation Schématique des Lipoparticulesdes Lipoparticules

Lipoparticules simplesLipoparticules simples

AI B

Lp AI Lp B

Représentation Schématique Représentation Schématique des Lipoparticulesdes Lipoparticules

Lipoparticules complexesLipoparticules complexes

AI

AII

Lp AI:AII

B

E

Lp B:E

CIII

B

Lp B:CIII

Lp B:CIII:E

B

CIIIE

Classification des Classification des ApolipoprotéinesApolipoprotéines

Couche périphérique des lipoprotéinesCouche périphérique des lipoprotéines

Solubilisation et Transport sanguinSolubilisation et Transport sanguin

Rôle structural : maintien complexe Rôle structural : maintien complexe

macromoléculairemacromoléculaire

Rôle métabolique :Rôle métabolique :

Reconnaissance des sites récepteurs à Apo-B, EReconnaissance des sites récepteurs à Apo-B, E

Activation d’enzymes (AI LCAT ; CII LPL)Activation d’enzymes (AI LCAT ; CII LPL)

Niama Diop Sall

LCAT (lécithine cholestérol acyl transférase), activée par l'Ao-AI.L'Apo-CII active la Lipoprotéine Lipase (LPL), enzyme localisée sur l'endothélium des capillaires, hydrolysant les triglycérides des chylomicrons et des VLDL.

VI- La Lp (VI- La Lp (aa))

Analogie structurale avec plasminogèneAnalogie structurale avec plasminogène

Liaison avec glycosaminoglycannes et protéoglycannesLiaison avec glycosaminoglycannes et protéoglycannes

Régulation coagulation-fibrinolyseRégulation coagulation-fibrinolyse

Très athérogène : Marqueur indépendant du risque Très athérogène : Marqueur indépendant du risque

cardio-vasculaire (> 0,30 g/l s/c leucoderme)cardio-vasculaire (> 0,30 g/l s/c leucoderme)

PolymorphismePolymorphisme

LDL Lp (a) Plasminogène

Protéase

C

N

C

N

C

C

N

N S

S

[Apo-B100] [Apo-B100 + Apo (a)]

Apo (a)

K1

K2

K3

K4

K5

K4 x 37

K5 x 1

Niama Diop Sall

La séquence protéolytique du plasminogène comporte de l'Arg et de la Val.Celle de la Lp (a) contient de la Ser et de l'Ile.

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