16/10/2014

1

Métabolisme des acides aminésMétabolisme des acides aminés

Professeur Layachi Chabraoui

Biochimie métabolique 1ère Année Pharmacie (Rabat) 2014-2015

Protéines et acides aminésProtéines et acides aminés20 acides aminés communs

Liaison peptidique

Enchainement des AA

Peptide

Métabolisme des protéines et des AAMétabolisme des protéines et des AA

Pool des acides aminés libres

Protéolyse (endogène)

Protéines alimentaires

Catabolisme des AA

Biosynthèse de novo (AA non essentiels)

Biosynthèse protéique Biosynthèse de

biomolécules

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2

Protéolyse (protéines endogènes)Protéolyse (protéines endogènes)

Protéolyse (protéines endogènes)Protéolyse (protéines endogènes)

350 g/jour →→→→ acides aminés

Intérêts

�Renouvellement des protéines normales

�Elimination des protéines anormales

�Production d’En (Néoglucogenèse) (≈ 25%)

�Régulation du contenu protéique tissulaire

�Formation de peptides immunogènes

Mécanismes peu connus

Protéolyse (protéines endogènes) Protéolyse (protéines endogènes)

Voies protéolytiquesVoie lysosomale action de protéases lysosomales

(cathepsines , carboxypeptidases ) sur autophagosome

ou hétérophagosome (protéines extracellulaires),

Actions non sélectives + actions sélectives (ex: séquence

KFERQ: Lys-Phe-Glu-Arg-Gln)

Voie Ubiquitine-protéasome (ATP dépendante):

Fixation de l’Ubiquitine (76 AA) sur le substrat + action de

plusieurs enzymes

Voie Calcium dépendante Calpaïnes/Calpastatine

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3

Les lauréats du Prix Nobel 2004: de gauche à droiteIrvin Rose,Avram Hershko et Aaron Ciechanover.

Digestion des protéines Digestion des protéines

Digestion des protéines Digestion des protéines

Exogènes: apport alimentaire optimum (15 à 20%

de la ration calorique journalière, soit ≈≈≈≈ 100 g/j)

Endogènes: secrétions digestives (≈≈≈≈ 50 g/j)

Enzymes digestivespepsine, trypsine, chymotrypsine et carboxypeptidases

Mécanisme actif(4 transporteurs d’AA: AA neutres, Imino acides,

Dibasiques+Cystéine et Dicarboxyliques)Acides aminés dipeptides et tripeptides

(digestion intraentérocytaire)

Absorption intestinale

Digestion

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4

Acides aminésIndispensables

Code à3 lettres

Code à 1 lettre

Arginine*Histidine*IsoleucineLeucineLysineMéthioninePhénylalanineThréonineTryptophaneValine

ArgHisIleLeuLysMetPheThrTrpVal

RHILKMFTWV

Acides aminés nonindispensables

Code à3 lettres

Code à 1 lettre

AlanineAsparagineAspartateCystéineGlutamateGlutamineGlycocolleProlineSérineTyrosine

AlaAsnAspCysGluGlnGlyProSerTyr

ANDCEQGPSY

Acides aminés communsAu nombre de 20 dont certains sont indispensables

* AA indispensables chez l’enfant

Importance des acides aminés essentiels

Protéines végétales: valeur biologique faible

Protéines animales: bonne valeur biologique

Distribution hétérogène des acides aminés essentiels

Distribution hétérogène des acides aminés essentiels

Conclusion:

Pathologies: Pathologies:

Marasme(MPE)

Kwashiorkor(protéines)

Maladie d’Hartnup : Déficit en transporteur d‘AA neutres (Trp++): intestin et tubules rénaux (ataxie atteinte cutanée=pélagre hyperaminoacidurie)

MalnutritionMalnutrition

Maladie cœliaque : intolérance au glutenAtrophie des villosités intestinales

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5

Biosynthèse des acides aminésBiosynthèse des acides aminés

Biosynthèse des acides aminés

�Les acides aminés essentiels doivent être

apportés par l’alimentation

�Les acides aminés non essentiels

peuvent être synthétisés en fonction des besoins

� Intermédiaires CK → AA

�Autres AA

Biosynthèse de la Glycine

CO2 + NH4+

Glycine

NADH + H+

NAD+

GlycineSynthétase

Pharmacie

Rabat

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6

N5, N10 -Méthylène THF

THF

THF

THF

Rabat

+ +

Pyruvate

Glu

Alanine

αCG

ALAT

Biosynthèse de l’AlanineBiosynthèse de l’Alanine

(GPT)

Pharmacie

Rabat

PharmacieAlanine (2)Alanine (2)

Pyruvate (2)Pyruvate (2)

ALATALAT

GlucoseGlucose

αCG

Glu

Alanine (2)Alanine (2)

Pyruvate (2)Pyruvate (2)

ALATALAT

GlucoseGlucose

αCG

Glu

Lactate (2)

FoisFois MuscleMuscle

Cycle Glucose AlanineCycle Glucose Alanine

NH4+

Urée2 ATP

6 ATP

Rabat

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7

Biosynthèse de l’acide aspartique

ASAT (GOT)

Glu AspOxaloacétate αCG

Pharmacie

Rabat

Biosynthèse de l’acide aspartique

Pharmacie

Rabat

GluαCG

Glu DH

++

Biosynthèse de l’acide glutamique

Pharmacie

Rabat

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8

Biosynthèse de la Sérine

3-PhosphoSérinePhosphatase

PhosphoSérineTransaminase

Pi

H2O

Pharmacie

Rabat

Pharmacie

H2O

O2

Phe

Tyr

THB

DHB

NADP+

NADPH + H+

Rabat

THB

THB

Biosynthèse de la Tyrosine (foie)

Biosynthèse de la Cystéine

SAM

MéthionineAdénosyltransférase

Etape 1: activation de la Méthionine en SAM

SAM

Méthionine

Pharmacie

Rabat

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9

Biosynthèse de la Cystéine

SAM

Etape 2: transformation de la SAM en SAH

SAH

SAM

Méthyltransférase

Accepteurde méthyle

Accepteurméthylé

Pharmacie

Rabat

Pharmacie

Biosynthèse de la Cystéine

Etape 3: formation de l’ Homocystéine

Homocystéine

SAM

Adénosylhomocytéinase

SAH

Adénosine

H2O

Rabat

Biosynthèse de la Cystéine

Etape 4: formation de la cystathionine

HCysSAM

Cystathionine β synthase

Cystathionine

H2O

Ser

Pharmacie

Rabat

S

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10

Pharmacie

Rabat

Biosynthèse de la Cystéine

Etape 5: formation de la cystéine

SAM

Cystathionine H2O

Cystathionine lyase

Cystéine

α cétobutyrate

S

(PLP)

Pharmacie

RabatSAM

MéthionineHomocystéine

Synthétase

Reméthylation de l’homocystéine

HomocystinurieHomocystinurie

Maladie héréditaire du métabolisme

Déficit en Cystathionine synthase

Hyperhomocystéinémie

Homocystinurie

Atteintes occulaires, vasculaires, osseuses et du SNC

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Semialdéhyde Glu

αCG

GluAT

Glutamate

Déshydrogénase

NADPH,H+

NADP+ + Pi

ATP

ADPγγγγ Glu Kinase

Biosynthèse de la Proline Ornithine

Spontanément

Gln

Pharmacie

Rabat

Biosynthèse des protéinesBiosynthèse des protéines

Biosynthèse des protéinesBiosynthèse des protéines

�Transcription (ADN →→→→ ARN): ARN polymérase

Gène: Promoteur, Exons, Introns

Facteurs de transcription

Excision – Epissage (splicing)

Etape 1: transcription

Protéine = produit d’un gène

(Deux étapes)

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TranscriptionTranscription

« identique »l’ARN

Maturation des ARNMaturation des ARN

Excision – Epissage

Transcrit = ARN non mature(Introns+Exons)

ARN mature(Exons: ARNm)

Biosynthèse des protéinesBiosynthèse des protéines

�Traduction: ARNm →→→→ Protéine: code génétique

64 codons (43) et 20 AA (code dégénéré)

3 codons stop

ARNt (anticodon)

Ribosomes (polyribosomes)

Etape 2: traduction

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Catabolisme des acides aminés

Rabat

Pharmacie

DécarboxylationDésamination

Départ de radical

→→ →→→→ →→

Catabolisme des acides aminés

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Pharmacie

Rabat

Départ du radical RDépart du radical R

Biosynthèse de la GlycineÀ partir de la Sérine

R = CH2OH(PLP)

Réactions de décarboxylationRéactions de décarboxylation

Formation des amines biogènes

Tryptophane décarboxylase

Tryptamine

Tryptophane

CO2

Décarboxylation du Décarboxylation du TrpTrp

(CoE: PLP)

Voie 1:

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Sérotonine (5-OH-Tryptamine)

Tryptophane

5-HO-Tryptophane

Tryptophane hydroxylase

5-OH-Tryptophane décarboxylaseCO2

Voie 2:

DDécarboxylationécarboxylation de la Tyrde la Tyr

Tyrosine

Tyramine

CO2Tyrosine décarboxylase

Voie 1:

Tyrosine

Tyrosine hydroxylase

DOPA

THBO2

HO2DHB

NADP+

NADPH + H+

DBP réductase

DOPAMINE

CO2

DOPA décarboxylase

Voie 2:

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DDécarboxylationécarboxylation de l’de l’HisHis

CO2

HISTAMINE

HISTIDINE

Histidine décarboxylase

CO2Glu

GABA

Asp

βAlanine

Cystéinamine

Cystéine

Lysine Ornithine

Cadavérine Putréscine

CO2

CO2 CO2 CO2

DDécarboxylationécarboxylation d’autres acides aminésd’autres acides aminés

Catabolisme des aminesCatabolisme des amines

Désamination oxydative: Oxydases= inactivation des amines

MAOAmine AldéhydeNH3

O2

H2O

H2O2

Molécule toxique

Molécule toxique

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Réactions de Réactions de transaminationtransamination et et dede désaminationdésamination des aminoacidesdes aminoacides

Formation

des intermédiaires du cycle de Krebs

des corps cétoniques

de l’ammonium

Réaction de Réaction de transaminationtransamination

Enzymes = Transaminases (AT)Coenzyme = PLP

Aminotransférase

(PLP)

Acide α cétonique 1

Acide α cétonique 2

Acide Aminé 1

Acide Aminé 2

Réaction de transaminationRéaction de transamination

Importance de 2 transaminases ASAT et ALAT

Importance du couple αCG / GluR1 = HOOC-CH2-CH2-

Aminotransférase

(PLP)

Acide α cétonique 1

Acide α cétonique 2

Acide Aminé 1

Acide Aminé 2

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Désamination oxydative: Désamination oxydative: Glutamate Glutamate déshydrogénasedéshydrogénase

Glutamate

α Cétoglutarate

NH3

H2ONADP+

NADPH, H+

N

N

UréogénèseAmmonio-phanérèse

Rôle de la GlutamineRôle de la Glutamine

Glutamate

Glutamine ( forme non toxique )

NH3

H2O

N

N

Reins(ammonium)

Foie(Uréogénèse)

Glutamine synthétase

ReinsAmmoniophanérèse

Glutamine

Acide Glutamique

NH4+

H++H2O

Glutaminase

Élimination urinaire

(Rôle dans l’équilibre acidobasique)

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Foie: Foie: UréogénèseUréogénèse

CYTOPLASME MITOCHONDRIE

TransaminasesGlu déshydrogénaseCarbamyl-P synthétaseOCTArg succinate synthétaseArg-succinaseArginase

CO2 + NH3

2

3

1

46

5

23

1

4

65

1

7

7

As

CO2 + NH3

2ATP + H2O

2ADP+Pi

Carbamyl-Phosphate Synthétase

Étape 1 du cycle de l’urée

Carbamyl-Phosphate

Carbamyl-P

Étape 2 du cycle de l’urée

Car+

Ornithine

Citrulline

NH (CH2)3 CH

NH2

COOH

PiOrnithine CarbamylTransférase (OCT)

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20

Étape 3 du cycle de l’urée

Citrulline+Aspartate

Acide Argininosuccinique

ATP

AMP + PPi

Argininosuccinate Synthétase

Étape 4 du cycle de l’urée

NH (CH2)3 CH

NH2

COOHHN

Arginine+

Fumarate

Acide Argininosuccinique

Argininosuccinase

Étape 5 du cycle de l’urée

NH (CH2)3 CH

NH2

COOHHN

Arginine

+

Urée

Arginase

+

Ornithine

H2O

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Devenir de la copule hydrocarbonée Devenir de la copule hydrocarbonée des acides aminésdes acides aminés

Acides aminés glucoformateurs et/ou cétogènes

Acides aminés cétogènes

LeucineLysine

Acides aminés glucoformateurs et cétogènes

IsoleucinePhénylalanineTyrosineTryptophane

Acides aminés glucoformateurs

ArginineAlanineAsparagineAspartateCystéineGlutamateGlutamine

GlycocolleHistidineMéthionineProlineThréonineSérineValine

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Catabolisme des acides aminés Catabolisme des acides aminés cétogènes: cétogènes: Lys et LeuLys et Leu

Catabolisme de la Lys

LysineCarnitine

Allysine

Acide pipécolique

Saccharopine

Semi-aldéhydeaminoadipique

Aminoadipate

α-cétoadipate

α-cétoglutarateNADPH,H+

Déshydrogénase

NAD+

Glu

Déshydrogénase

Aminotransférase

NAD+

α-cétoadipate

Catabolisme de la Lys

Glutaryl-CoA

Crotonyl-CoA

Acétoacétate

α-cétoadipateDéshydrogénase

Déshydrogénase(FAD?)

CO2 + NADH,H+

CoA-SH + NAD +

Glutaconyl-CoACO2

Acétyl-CoA+

Propionyl-CoA

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Catabolisme de la LeucineCatabolisme de la Leucine

a

α-cétoacide Déshydrogénase

Leucine

α-céto-isocaproate

Isovaléryl-CoA

α CG

GluLeu, Ile Transaminase

CO2

Catabolisme de la Leucine (suite)Isovaléryl-CoA

β-Hydroxybutyrate

ci

HMG-CoA lyase

Acétoacétate

Acétyl-CoA

Acétonedécarboxylaseβ-hydroxybutyrate

déshydrogénase

Catabolisme de la Valine et de Catabolisme de la Valine et de l’l’lsoleucinelsoleucine

Val

Ile

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Val Ile

α-céto-isovalérate α-céto- β-méthyl-valérate

Isobutyryl-CoA α-méthyl-butyryl-CoA

Semi-aldéhyde méthylmalonique α-m-acétoacétyl-CoA

Propionyl-CoA Acétyl-CoA

Val AT Leu,Ile AT

α-cétoacyl déshydrogénase(Décarboxylase)

CoA-SH + NAD +

CO2 + NADH,H+

Propionyl-CoA

Méthyl-malonyl-CoA

Succinyl-CoA

Acétyl-CoA

Cycle de Krebs

Propionyl-CoACarboxylase

(Biotine)

Méthylmalonyl-CoAIsomérase(Vit B12)

Enzymopathies des acides aminés ramifiésEnzymopathies des acides aminés ramifiésVal AT

Val AT

Val AT

Val AT

Val AT

Val AT

Val AT

∗∗∗∗

∗∗∗∗

∗∗∗∗

∗∗∗∗

∗∗∗∗

∗∗∗∗

∗∗∗∗

↑↑↑↑↑↑↑↑(Val , Leu et Ile)

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Catabolisme de la Catabolisme de la PhePhe et et laTyrlaTyr

Tyr Transaminase DOPA

décarboxylase

Dopamineβ-Hydroxylase

NoradrénalineN-méthyl

transférase

Oxydase (vit C)

Oxydase

Fumarylacétoacétase

-Acétoacétate Fumarate

Tyrosine Phénylalanine

Tyr AT

Tyr

α-CG Glu

pOH phénylpyruvate

T

Homogentisate

O2 CO2

pOH phénylPyruvate Oxydase

O2

H2O

Homogentisate oxydase (Cu, vit C)

Fumaryl-acétoacétase

Fumarate

Acétoacétate

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Pathologies du métabolisme de la Pathologies du métabolisme de la PhePhe et et laTyrlaTyr

Déficit en Phénylalanine hydroxylasePhénylcétonurie

La Phe accumulée est à l’origine d’un retard psychomoteur dont

l’aboutissement est le retard mental profond

Le dépistage néonatal systématique permet de prévenir la maladie par l’instauration précoce d’un régime

pauvre en Phe

Pathologies du métabolisme de la Pathologies du métabolisme de la PhePhe et et laTyrlaTyr

Déficit en Fumaryl-acéto acétaseTyrosinémie type I

(atteinte hépatique et rénale)

Déficit en Homogentisate oxydase Alcaptonurie

Dépôt dans l’organisme (atteinte vasculaire à l’âge adulte)

Déficit en Tyrosine AminotransféraseTyrosinémie type II

(Atteintes cutanée et oculaire)

Biosynthèse des catécholaminesBiosynthèse des catécholamines

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Tyrosine

Tyrosine hydroxylase

DOPA

THBO2

HO2DHB

NADP+

NADPH + H+

DBP réductase

DOPAMINE

CO2

DOPA décarboxylase

Phe SN et Médullosurrénales

Dopamine

Dopamine hydroxylase

O2

Vit C et Cu

Noradrénaline

_H2O

Adrénaline

_

SAM

-CH3

SAH

MéthylTransférase

SN et Médullo S

Médullo S

Biosynthèse des mélaninesBiosynthèse des mélanines

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28

Catabolisme du TryptophaneCatabolisme du Tryptophane

Formylcynurénine

Trp

Trp pyrrolase

O2

Trp Oxydation et ouverture du noyau indole

Anthranilate

Nicotinamide

NAD+

NADP+

H2

CH=O

Élimination chaîne latérale

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Biosynthèse des hormones Biosynthèse des hormones thyroïdiennesthyroïdiennes

_

__

_

Tyrosyl (T) MIT

_

_

DIT

I2

-

I2-

DIT+

DIT

↓T4+

Ala

DIT+

MIT

↓T3+

Ala

T4 ou Thyroxine

T33,5,3’ Tri-iodothyronine

Les hormones thyroïdiennes: T3 et T4

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30

Secrétion sous contrôle hypothalamo-hypophysaire

(TSH, secrétée par l’antéhypophyse)

Transport plasmatique par la TBG

Désiodation de T4 en T3 (Récep Nuc)

rT3 (inactive)3,3’,5’ tri-iodothyronine

Agents découplants de la chaine respiratoire mitochondriale

Métabolisme deMétabolisme de la créatinela créatine

COOHGly

Arg

Met

Créatine

∼∼∼∼ PO3H2

CréatineCréatine-Phosphate

Créatinine

ATP

ADP

COOHCOOH

H2O

H2

CPK

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31

Biosynthèse des Purines Biosynthèse des Purines

Synthèse de l’IMP: Inosine monophosphate

Origine des différents atomes

Début desynthèse

5-P-Ribosyl-5 Pyrophosphate(5-PRPP) = Substrat de:

5-PRPPsynthétase

ATP

AMP

Formation du 5-PRPP

� Adénine phosphoribosyl transférase� Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transférase

(= HGPRTase)� Orotate phosphoribosyl transférase� 5-PRPP amidotransférase

Ribose-5 Phosphate

−−−− ADP, GDP

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Etape 1

5-P-Ribosylamine

5

5

Gln

Glu

H2O

Pyrophosphate

IMP, AMPet GMP −−−−

5-P-Ribosyl-5 Pyrophosphate(5-PRPP)

5-PRPP amidotransférase

Les étapes suivantes sont catalysées par un premier complexe enzymatique

Etape 2

Glycine+

5

5

ATP

ADP Phosphate

5-P-Glycinamide -ribonucléotide

Glycinamide kinosynthétase

5

5-P-Ribosylamine

NH2

5

5

THF-CHO

THF

H2O

Etape 3

5-P-Glycinamide -ribonucléotide

Glycinamide-ribotide formyl transférase

5

5-P-ribosyl-N-Formylglycineamide

NH2

NH

CHO

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33

Etape 4

5-P-ribosyl-N-Formylglycineamidine

5

5

ATP + H2O

Glu

Aminoimidazole ribotide amidotransférase

Gln

5-P-ribosyl-N-Formylglycineamide

NH

CHO

ADP + H3PO4

5-aminoimidazole -ribonucléotide

Etape 5

5

5

ATP

ADPH3PO4

5 Aminoimidazole Ribotide synthétase

Ribose-5P

5-P-ribosyl-N-Formylglycineamidine

Ribose-5P

5-aminoimidazole -ribonucléotide

Ribose-5P

ATP + CO2

ADP + H2O

Asp

H3PO4

Succinyl Amino ImidazoleCarboxamide Ribonucléotide (X)

Etapes 6 et 7

2ème Complexe enzymatique�Amino Imidazole Carboxylase�X synthétase

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34

Ribose-5P

Ribose-5P

Adénylsuccinate Lyase

Fumarate

Succinyl Amino ImidazoleCarboxamide Ribonucléotide

Amino Imidazole CarboxamideRibonucléotide

Ribose-5PR

THF-CHO

THFH2O

Ribose-5P

T

Amino Imidazole CarboxamideRibonucléotide

Inosine monophosphateIMP

3ème Complexe enzymatique�Formyl Transférase�IMP Cyclohydrolase

IMP →→→→ AMP et GMP

Catabolisme des purinesCatabolisme des purines

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35

IMP GTPATP

GMP

XMP

AMPADP GDP

GuanosineAdénosine

GuanineAdénine

XanthineHypoxanthine

Acide uriqueIMP

5-PRPP

-

XanthineOxydase

XanthineOxydase

HGPRTase

Nucléotidases

Nucléosidases

Biosynthèse des pyrimidinesBiosynthèse des pyrimidines

Complexe Enzymatique I

Bicarbonate Asp Dihydro-Orotate

Biosynthèse de l’acide Dihydro-Orotique

Carbamyl-P synthétase (cytoplasmique)Aspartate Carbamyl TransféraseDihydro-orotase

Dans le cytoplasme

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36

Passage dans la mitochondrie

Formation de l’acide OrotiqueSous l’action d’une Dihydro-OrotateDéshydrogénase

Acide OrotiqueDihydro-Orotate

Formation de l’UMP Dans le cytoplasme

Complexe enzymatique II

5-PRPPUMP

Uridine Monophsphate

Phosphoribosyl TrasféraseDécarboxylase

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37

Métabolisme des porphyrinesMétabolisme des porphyrinesBiosynthèse de l’hème de l’Biosynthèse de l’hème de l’HbHb

HémoglobineHétéroprotéine tétramérique2 chaines α2 chaines β4 hèmes

β1

β2

α1

α2

Première étape de la synthèse de l’hème:Synthèse du delta aminolévulinate (ALA)

+

Succinyl-CoA

Gly

ALA synthétase

CoA-SH

NH3+-

CO2

ALA synthétase

δδδδ-ALA

δδδδ-ALA x2

Porphobilinogène (PBG)x4

δδδδ-ALA Déshydratase

PBG Désaminase

Pré-Uroporphyrinogène

Uroporphyrinogène III

URO-gène III synthétase

COPROgène OxydaseCoproporphyrinogène III

URO-gène III Décarboxylase

Protoporphyrinogène IX

Protoporphyrine IX

Hème

PROTOgène IX Oxydase

FérrochélataseFe2+

PorphyriesDéficit de l’une des enzymes

Étapes suivantes:

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38

Porphobilinogène désaminaseUroporphyrinogène III synthétase

Uroporphyrinogène III

Protoporphyrinogène Protoporphyrin e

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39

Protoporphyrine Hèm e

Ferrochélatase

Catabolisme de l’Hème

Bilirubine

�Produite essentiellement à partir de l’hème au niveau du système réticuloendothélial liaison à l’albumine�Glucuroconjugée par le foie�Éliminée par la bille

Noyau pyrrol

Catabolisme des acides aminés Catabolisme des acides aminés soufréssoufrés

Voir Biosynthèse de la Cystéine

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40

Métabolisme des acides aminés soufrés

Méthionine

SAM

SAH

MAT

Substrat

Substrat-CH3

Homocystéine

Bétaïne

DiméthylglycineBHMT

MéthyleTHF

THF

MéthylèneTHF

MS

MTHFR CBSVit B6

Vit B6

Vit B12

Glutathion

Taurine

Protéines

Sulfate + CO2

MT

Ser

Gly

ATP

Vit B6

Cystase

Cystathionine

Cystéine

NADPH

O2

NADP+

+

Cystéine Cystéine sulfinate

Cystéine dioxygénase

Glu

α-CG

β-mercaptopyruvate

AT

Glu

α-CG

AT

Sulfinyl-pyruvate

Pyruvate SO2SO4PAPS

Adénine

Sulfphate« Actif »

-O