Médicaments et Médicaments et personnes âgéespersonnes âgées

Principales classes Principales classes médicamenteuses à risquemédicamenteuses à risque

Médicaments à risqueMédicaments à risque(Afssaps, juin 2005)(Afssaps, juin 2005)

Cardiotropes et médicaments de la coagulation Cardiotropes et médicaments de la coagulation AVK et héparinesAVK et héparines DiurétiquesDiurétiques IEC, sartansIEC, sartans, béta-bloquants, calcium-bloquants, nitrés, béta-bloquants, calcium-bloquants, nitrés DigitaliquesDigitaliques et antiarythmiques et antiarythmiques

PsychotropesPsychotropes AntidépresseursAntidépresseurs, thymorégulateurs, thymorégulateurs Anxiolytiques et hypnotiques, Anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiquesneuroleptiques

AINSAINS AntidiabétiquesAntidiabétiques AntibiotiquesAntibiotiques StatinesStatines Médicaments de la démenceMédicaments de la démence

Antivitamines KAntivitamines K

1% de la population traitée1% de la population traitée

Forte liaison aux protéines plasmatiquesForte liaison aux protéines plasmatiques

Effet prolongé après l’arrêt du traitementEffet prolongé après l’arrêt du traitement

MédicamentMédicament Demi-vieDemi-vie Durée Durée d’actiond’action

Demi-vie Demi-vie courtecourte

SintromSintrom 8-9 h8-9 h 2-4 j2-4 j

Demi-vie Demi-vie longuelongue

PréviscanPréviscan

CoumadineCoumadine30 h30 h

35-45 h35-45 h3-4 j3-4 j

4-5 j4-5 j

Incidence des Incidence des hémorragies sous AVKhémorragies sous AVK

Hémorragies majeures• 1,2 à 5,6 pour 100 Patient/Année• 1000 patients /an Midi-Pyrénées

Hémorragies fatales• 0,24 à 0,8 pour 100 Patient/Année• 200 patients / an Midi-Pyrénées

Accidents hémorragiques en 1998• 17000 hospitalisations• 13 % des hospitalisations pour iatrogènie• 800 hémorragies cérébrales : 8 % dues

aux AVK

Facteurs de risque Facteurs de risque d’hémorragie sous d’hémorragie sous

AVKAVK Durée et intensité du traitement

• INR > 4,5: risque x 6• Un point d’INR: risque x 2• Instabilité de l’INR (préférer les AVK à ½ vie longue)

Autres facteurs de risque• Age > 75 (x 2,5)• Trois premiers mois de traitement • Comorbidité: HTA, IC sévère, IH, IRC, AVC, cancer• Hypoalbuminémie• ATCD de saignements digestifs• Maladies intercurrentes infectieuses• Associations médicamenteuses / Alimentation

Principales Principales interactions des AVKinteractions des AVK

Interactions pharmacologiquesInteractions pharmacologiques– AspirineAspirine

CI si CI si

ASDEC si ASDEC si

– AINS (CI si pyrazolés, ASDEC dans les autres AINS (CI si pyrazolés, ASDEC dans les autres cas)cas)

– Antiagrégants plaquettaires (APEC)Antiagrégants plaquettaires (APEC)

– Antidépresseurs sérotoninergiquesAntidépresseurs sérotoninergiques

3 g/j 3 g/j 0,5 g/j et ATCD d’ulcère 0,5 g/j et ATCD d’ulcère

0,5 à 3 g/j 0,5 à 3 g/j 0,5 et ATCD d’ulcère 0,5 et ATCD d’ulcère

Principales Principales interactions des AVKinteractions des AVK

Interactions pharmacocinétiquesInteractions pharmacocinétiques

– Majoration du risque hémorragiqueMajoration du risque hémorragique Anti-infectieux (++ miconazole, sulfamides, quinolones, Anti-infectieux (++ miconazole, sulfamides, quinolones,

macrolides, cyclines, macrolides, cyclines, cotrimoxazole)cotrimoxazole)

Cardiotropes: amiodarone, propafénoneCardiotropes: amiodarone, propafénone

– Inducteurs enzymatiques (rifampicine, antiépileptiques Inducteurs enzymatiques (rifampicine, antiépileptiques inducteurs, efavirenz, névirapine, millepertuis)inducteurs, efavirenz, névirapine, millepertuis)

– Chélateurs ou protecteurs gastriques (Questran, Ulcar)Chélateurs ou protecteurs gastriques (Questran, Ulcar)

Risque des HBPMRisque des HBPM

Risques hémorragiques• Traitement curatif: 5 %

• Traitement préventif: 1 à 2 % Facteurs de risque

• Age > 75 ans +++

• Insuffisance rénale• Traitement curatif > 10 jours

ASSOCIATIONS DECONSEILLEES pour HBPM et HNF Aspirine aux doses antalgiques, antipyrétique, anti-inflammatoire AINS

a) avec les doses curatives b) chez le sujet âgé (> 65 ans) quelle que soit la dose

Les thrombopénies Les thrombopénies induites par l’héparineinduites par l’héparine

Type I Type II = TIH Délai 4 jours 5-21j

Dim. plaquettes Modérée (10-20%) Importante (30-50%)

Incidence 10-30% 3% (HNF) <1% (HBPM)

Clinique Asymptomatique Thrombose (80%) Hémorragie (20%)

Evolution Transitoire (3 jours) Guérison en 3-7 jours

Mécanisme Activation directe plaq. Immunologique

Tests biologiques Non Oui

Traitement Aucun Orgaran, Réfludan

Savoir y penser siSavoir y penser si:: aggravation thromboseaggravation thrombose survenue inopinée d’un accident thombotiquesurvenue inopinée d’un accident thombotique baisse brutale des plaquettes (dim. de 50%)baisse brutale des plaquettes (dim. de 50%)

Surveiller et prévenirSurveiller et prévenir plaquettes avant traitement, plaquettes avant traitement, puis 2/sem x 3 semaines-1 mois, puis 1/sempuis 2/sem x 3 semaines-1 mois, puis 1/sem relais par AVK si traitement prolongé prévurelais par AVK si traitement prolongé prévu

Prendre en chargePrendre en charge arrêt HBPM en cas de suspicionarrêt HBPM en cas de suspicion test agrégation plaquettaire en urgencetest agrégation plaquettaire en urgence hospitalisationhospitalisation

Les thrombopénies Les thrombopénies induites par l’héparineinduites par l’héparine

Modalités de Modalités de prescription des prescription des

HBPMHBPM Avant traitement

NFS, TP, TCA, Plaquettes, créatinine

Adapter la posologie au poids en curatif

Clairance < 30 ml/min CI en curatif Déconseillé en préventif

Clairance entre 30 et 60 ml/min Déconseillé en curatif

Intérêt du dosage de Intérêt du dosage de l’activité anti-Xal’activité anti-Xa

Extension de la TVP

Hémorragie inexpliquée

Insuffisance rénale

Sujets très âgés

Poids extrêmes

Traitements prolongés

Quelques risques Quelques risques anecdotiques des anecdotiques des

HBPMHBPM Hyperkaliémie avec risque majoré siHyperkaliémie avec risque majoré si

insuffisance rénaleinsuffisance rénale diabètediabète associations médicamenteuses (++ IEC, AINS)associations médicamenteuses (++ IEC, AINS) kaliémie initiale élevéekaliémie initiale élevée

Hypertransaminasémie Hypertransaminasémie asymptomatiqueasymptomatique

ThrombocytoseThrombocytose

Hypersensibilité retardéeHypersensibilité retardée

DiurétiquesDiurétiques

Risque d’IR fonctionnelle Risque d’IR fonctionnelle (majorée/induite)(majorée/induite)

Surveillance biologique nécessaire tout au long Surveillance biologique nécessaire tout au long du traitementdu traitement

Thiazidique faible dose si clairance Thiazidique faible dose si clairance 30 ml/min 30 ml/min

Furosémide si clairance < 30 ml/minFurosémide si clairance < 30 ml/min

Attention aux pathologies intercurrentes Attention aux pathologies intercurrentes (fièvre, vomissement, diarrhée, coup de chaleur)(fièvre, vomissement, diarrhée, coup de chaleur)

Vague de chaleur et Vague de chaleur et médicament (Afssaps)médicament (Afssaps)

DiurétiquesDiurétiques Attention aux Attention aux associationsassociations

– HypokaliémiantsHypokaliémiants (laxatifs, corticoïdes) (laxatifs, corticoïdes)

– HyperkaliémiantsHyperkaliémiants (sels de K+, héparine, triméthoprime, ciclosporine, (sels de K+, héparine, triméthoprime, ciclosporine, tacrolimus)tacrolimus)

– Médicaments favorisant le risque d’IRF et Médicaments favorisant le risque d’IRF et d’hyperkaliémied’hyperkaliémie (AINS, AAS > 500 mg, IEC, sartans) (AINS, AAS > 500 mg, IEC, sartans)

– NéphrotoxiquesNéphrotoxiques (aminosides) (aminosides)

– Médicaments toxiques éliminés par voie rénaleMédicaments toxiques éliminés par voie rénale(lithium, biguanides, digoxine, statines, fibrates)(lithium, biguanides, digoxine, statines, fibrates)

IEC et sartans IEC et sartans (risques)(risques)

Hypotension artérielle si dose excessiveHypotension artérielle si dose excessive Hyperkaliémie si IRCHyperkaliémie si IRC Insuffisance rénale aigue si Insuffisance rénale aigue si

– sténose bilatérale des artères rénalessténose bilatérale des artères rénales– traitement diurétique antérieur et régime désodé traitement diurétique antérieur et régime désodé

sévèresévère Toux irritativeToux irritative Urticaire, oedème de Quincke ou angio-œdèmeUrticaire, oedème de Quincke ou angio-œdème

Eléments importants de la surveillanceEléments importants de la surveillance

• kaliémie, créatininémie, hydratation, kaliémie, créatininémie, hydratation,

• associations avec diurétiques épargneurs K+, associations avec diurétiques épargneurs K+, AINSAINS

IEC plus spironolactone IEC plus spironolactone Essai clinique RalesEssai clinique Rales

1663 patients, âge moyen 65 ans1663 patients, âge moyen 65 ans

IC de stade III ou IV (FE < 30%)IC de stade III ou IV (FE < 30%)

Exclusion si Exclusion si créatinine > 220 µmol/l créatinine > 220 µmol/l (cl<30)(cl<30)

kaliémie > 5 mmol/lkaliémie > 5 mmol/l

Surveillance biologique régulièreSurveillance biologique régulière– à S1 puis tous les mois x 3moisà S1 puis tous les mois x 3mois– Puis tous les 3 mois x 1 an puis tous les 6 mois Puis tous les 3 mois x 1 an puis tous les 6 mois

Arrêt si kaliémie > 6 et créatinine > 350Arrêt si kaliémie > 6 et créatinine > 350

IEC plus spironolactoneIEC plus spironolactoneEtude sur 104 Etude sur 104 prescriptionsprescriptions

Analyse sur 104 prescriptionsAnalyse sur 104 prescriptions

FE < 35% chez 55% des patientsFE < 35% chez 55% des patients

PosologiePosologie– IEC = 2 fois plus élevéeIEC = 2 fois plus élevée

– Spironolactone = 41 mg versus 26 mgSpironolactone = 41 mg versus 26 mg

IR chez 31% (versus 0%)IR chez 31% (versus 0%)

Diabète chez 25% des patientsDiabète chez 25% des patients

Hyperkaliémie > 6 mmol/l chez 12% (vs 2%)Hyperkaliémie > 6 mmol/l chez 12% (vs 2%)

Arrêt du traitement: 21% vs 8%Arrêt du traitement: 21% vs 8%

Adjonction d’un IEC ou Adjonction d’un IEC ou d’un sartan à un d’un sartan à un

diurétiquediurétique Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’IRA

lors de l’instauration du traitement

Précautions– Vérifier l’existence d’une déplétion hydrosodée préalable

– Si déplétion: arrêter le diurétique avant de débuter le traitement

IEC/sartan puis réintroduire le diurétique hypokaliémiant ultérieurement

ou administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie

– Dans tous les cas : surveiller la créatininémie

DigitaliquesDigitaliques

de la sensibilité avec l’âgede la sensibilité avec l’âge

Seuil de toxicité plus faible (1 ng/ml)Seuil de toxicité plus faible (1 ng/ml)

Risque majoré si déshydratation ou IRRisque majoré si déshydratation ou IR

Signes de surdosage trompeursSignes de surdosage trompeurs Digestifs (anorexie, nausées, diarrhées)Digestifs (anorexie, nausées, diarrhées) Neurosensoriels (céphalée, vertiges, vision Neurosensoriels (céphalée, vertiges, vision

jaune)jaune)

DigoxineDigoxineAssociations à risqueAssociations à risque

Majoration de sa toxicitéMajoration de sa toxicité

– Tous les bradycardisants Tous les bradycardisants (béta-bloquants, antiartyhmiques 1a, vérapamil, (béta-bloquants, antiartyhmiques 1a, vérapamil, diltiazem, anticholinestérasiques, clonidine, méfloquine)diltiazem, anticholinestérasiques, clonidine, méfloquine)

– Tous les hypokaliémiantsTous les hypokaliémiants

– Les sels de calcium (++ injectables)Les sels de calcium (++ injectables)

Augmentation de son absorptionAugmentation de son absorption– Certains macrolides Certains macrolides (érythromycine, (érythromycine,

clarithromycine, clarithromycine, télithromycine)télithromycine)

AntidépresseursAntidépresseurs

sérotoninergiquessérotoninergiques

Effets indésirables habituels Effets indésirables habituels et atypiqueset atypiques

Différence de tolérance ?Différence de tolérance ?Méta-analyseMéta-analyse

FluoxétineFluoxétine– plus d’agitation (+3,3%)plus d’agitation (+3,3%)– plus d’anxiété/nervosité ou d ’insomnie (?)plus d’anxiété/nervosité ou d ’insomnie (?)– plus de perte de poids (?)plus de perte de poids (?)

FluvoxamineFluvoxamine– plus d ’effets indésirables digestifsplus d ’effets indésirables digestifs– EI moins bien tolérés et sévérité dose EI moins bien tolérés et sévérité dose

dépendantedépendante Paroxétine et sertralineParoxétine et sertraline

– une meilleure tolérance versus fluoxétine ?une meilleure tolérance versus fluoxétine ?– plus de symptômes de sevrage avec la paroxétineplus de symptômes de sevrage avec la paroxétine

Le top ten des effets Le top ten des effets indésirables indésirables

(d’après les essais cliniques)(d’après les essais cliniques) Troubles gastro-intestinauxTroubles gastro-intestinaux

– nausées/vomissements (11-27%)nausées/vomissements (11-27%)– diarrhée (7-16%)diarrhée (7-16%)– sécheresse de la bouche (7-28%)sécheresse de la bouche (7-28%)

Troubles neuropsychiatriquesTroubles neuropsychiatriques– anxiété, nervosité (15-21%)anxiété, nervosité (15-21%)– céphalées (15-20%)céphalées (15-20%)– sensation vertigineuse (9-15%)sensation vertigineuse (9-15%)– tremblements (4-15%)tremblements (4-15%)– insomnie (6-22%)insomnie (6-22%)

AutresAutres– sueurs (8-20%)sueurs (8-20%)– asthénie (7-12%)asthénie (7-12%)– troubles sexuels (7-20%)troubles sexuels (7-20%)

Syndrome Syndrome hémorragiquehémorragique Pas d’effet dosePas d’effet dose

Facteurs de risque inconstants (HTA, fragilité Facteurs de risque inconstants (HTA, fragilité capillaire, éthylisme, cachexie)capillaire, éthylisme, cachexie)

Majoration du risque d’hémorragie digestive ++ Majoration du risque d’hémorragie digestive ++ si association à AINS, aspirine faible dose, AVK)si association à AINS, aspirine faible dose, AVK)

Majoration du risque d’hémorragie per/post op.Majoration du risque d’hémorragie per/post op.

Pas d’augmentation démontrée du risque d’AVCPas d’augmentation démontrée du risque d’AVC

Hyponatrémie des IRSHyponatrémie des IRSCaractéristiques Caractéristiques

cliniquescliniques Symptomatologie trompeuseSymptomatologie trompeuse

neurologique ++ neurologique ++ ((léthargie, désorientation, léthargie, désorientation, confusion, confusion,

trouble mnésique, trouble mnésique, convulsions, coma)convulsions, coma)

gastro-intestinale gastro-intestinale (anorexie, nausée, (anorexie, nausée, vomissement)vomissement)

autreautre (asthénie, malaise, chute) (asthénie, malaise, chute)

Sévérité liée à Sévérité liée à Profondeur de l’hyponatrémieProfondeur de l’hyponatrémie Rapidité d’installationRapidité d’installation

Hyponatrémie des IRS Hyponatrémie des IRS Facteurs de risqueFacteurs de risque

Age > 65 ans (1/200)Age > 65 ans (1/200) Faible poids corporelFaible poids corporel Premières semaines du traitement Premières semaines du traitement Etat infectieux fébrileEtat infectieux fébrile Mauvaise hydratation ou potomanieMauvaise hydratation ou potomanie DénutritionDénutrition Associations médicamenteusesAssociations médicamenteuses

Diurétiques sauf furosémideDiurétiques sauf furosémide CarbamazépineCarbamazépine AINSAINS

Autres effets Autres effets indésirables rares des indésirables rares des

IRSIRS Troubles extra-pyramidauxTroubles extra-pyramidaux

Exceptionnelle hépatotoxicitéExceptionnelle hépatotoxicité

Cas isolés de troubles endocriniensCas isolés de troubles endocriniens

Signes atropiniques possibles avec Signes atropiniques possibles avec paroxétineparoxétine

Les interactions des Les interactions des IRS à bien connaîtreIRS à bien connaître

Médicament de la coagulationMédicament de la coagulation Médicaments « sérotoninergiques »Médicaments « sérotoninergiques » Des particularités avec Des particularités avec

paroxétine et fluoxétine (inhibiteurs 2D6)paroxétine et fluoxétine (inhibiteurs 2D6)

fluvoxamine (inhibiteur IA2)fluvoxamine (inhibiteur IA2)

buflomédil, carbamazépine, phénytoïne, buflomédil, carbamazépine, phénytoïne, métoprolol, rispéridonemétoprolol, rispéridone

carbamazépine, méthadone, phénytoïne, carbamazépine, méthadone, phénytoïne, ropinirole, théophyllineropinirole, théophylline

NeuroleptiquesNeuroleptiques

Effets indésirables habituels Effets indésirables habituels et atypiques des et atypiques des neuroleptiques neuroleptiques

conventionnels et atypiques…conventionnels et atypiques…

Syndromes Syndromes extrapyramidauxextrapyramidaux

Intensité et fréquence selon les Intensité et fréquence selon les neuroleptiquesneuroleptiques

Les plus gros pourvoyeursLes plus gros pourvoyeurs– Haldol, Dipipéron, Moditen, TrilifanHaldol, Dipipéron, Moditen, Trilifan

Les intermédiairesLes intermédiaires– Largactil, Nozinan, Tercian, LoxapineLargactil, Nozinan, Tercian, Loxapine

Les mieux tolérésLes mieux tolérés– Dogmatil, Solian, Tiapridal, Risperdal, Dogmatil, Solian, Tiapridal, Risperdal,

ZyprexaZyprexa

Syndrome EP Syndrome EP précocesprécoces

DystoniesDystonies– ++ homme jeune, en début de traitement, aux fortes doses++ homme jeune, en début de traitement, aux fortes doses– AnticholinergiqueAnticholinergique

Très efficaces en curatifTrès efficaces en curatif En préventif: En préventif: si traitement court si traitement court

si facteurs de risque ou antécédentssi facteurs de risque ou antécédents

AkathisieAkathisie– Dose dépendant, fréquent chez les plus jeunesDose dépendant, fréquent chez les plus jeunes– Répond à la diminution des doses, au propranolol 30-80 mg/jRépond à la diminution des doses, au propranolol 30-80 mg/j

Parkinsonisme (++ bradykinésie, rigidité)Parkinsonisme (++ bradykinésie, rigidité) – La majorité des cas avant 3 moisLa majorité des cas avant 3 mois– Tolérance possibleTolérance possible– Risque majoré chez femme âgée et si antécédent identiqueRisque majoré chez femme âgée et si antécédent identique

Prévention et prise en Prévention et prise en charge du syndrome charge du syndrome

parkinsonienparkinsonien Augmentation progressive des dosesAugmentation progressive des doses

Changement de traitementChangement de traitement

Adjonction d’un anticholinergique (Adjonction d’un anticholinergique ( 3-4 mois) 3-4 mois) maismais

– Pas ou peu d’intérêt en prophylaxie (le traitement doit être < Pas ou peu d’intérêt en prophylaxie (le traitement doit être < 3 mois)3 mois)

Gêne l’adaptation posologique en masquant les signes EPGêne l’adaptation posologique en masquant les signes EP Effets secondaires parfois inacceptables (sensibilité ++ patients âgés)Effets secondaires parfois inacceptables (sensibilité ++ patients âgés) Aggravent la sévérité des dyskinésies tardivesAggravent la sévérité des dyskinésies tardives Potentiel d’abus (++ Artane)Potentiel d’abus (++ Artane)

– Possible réduction d’efficacité sur les signes positifsPossible réduction d’efficacité sur les signes positifs

Traitement dopaminergiqueTraitement dopaminergique– Amantadine (200-300 mg/j): vertige, nervosité, sécheresse buccale, livedoAmantadine (200-300 mg/j): vertige, nervosité, sécheresse buccale, livedo– L-Dopa à éviter de principe /uniquement dans formes réfractairesL-Dopa à éviter de principe /uniquement dans formes réfractaires

Mouvements anormaux Mouvements anormaux tardifstardifs

Dystonie tardive

Dyskinésie tardive

PrévalencePrévalence 2-4%2-4% 15-30%15-30%

AgeAge JeuneJeune AgéAgé

SexeSexe MasculinMasculin FémininFéminin

Durée traitementDurée traitement Parfois courteParfois courte ProlongéeProlongée

SévéritéSévérité ImportanteImportante Plus modéréePlus modérée

Territoire affectésTerritoire affectés Cou, face, Cou, face, tronctronc

Bucco-facialeBucco-faciale

Rigidité Rigidité musculairemusculaire

ImportanteImportante ModéréeModérée

Rémission Rémission spontanéespontanée

RareRare PossiblePossible

AnticholinergiqueAnticholinergique AméliorationAmélioration AggravationAggravation

Dyskinésies tardives Dyskinésies tardives (DT) Facteurs de (DT) Facteurs de

risquerisque Nature du traitement (++ les 5 premières années, dose, Nature du traitement (++ les 5 premières années, dose,

traitement discontinu, neuroleptiques conventionnels)traitement discontinu, neuroleptiques conventionnels)

Anticholinergique (aggrave la sévérité, démasque la DT)Anticholinergique (aggrave la sévérité, démasque la DT)

Alcoolisme, abus de médicamentsAlcoolisme, abus de médicaments

Mauvaise réponse au traitementMauvaise réponse au traitement

Syndrome extrapyramidal précoceSyndrome extrapyramidal précoce

Age (40 à 70 ans):Age (40 à 70 ans): incidence, incidence, sévérité, sévérité, (26% à 1 an, 60% à 3 ans)(26% à 1 an, 60% à 3 ans) rapidité de progression rapidité de progression

Dyskinésies tardivesDyskinésies tardivesEvolutionEvolution

Evolution fluctuante avec possibilité de Evolution fluctuante avec possibilité de rémission spontanée malgré la poursuite du rémission spontanée malgré la poursuite du traitementtraitement

Pronostic meilleur siPronostic meilleur si– Patient jeunePatient jeune– Forme modéréeForme modérée– Prise en charge précocePrise en charge précoce– Absence de troubles de l’humeurAbsence de troubles de l’humeur

Irréversible si persistance > 5 ans après arrêt Irréversible si persistance > 5 ans après arrêt neuroleptiqueneuroleptique

Troubles glycémiques et Troubles glycémiques et neuroleptiques atypiquesneuroleptiques atypiques

Type de manifestationsType de manifestations– Intolérance au glucoseIntolérance au glucose– Aggravation d’un diabète préexistantAggravation d’un diabète préexistant– Survenue d’un diabète de novoSurvenue d’un diabète de novo– Acidose-cétose sévère, parfois mortelleAcidose-cétose sévère, parfois mortelle

Caractéristiques et facteurs de risqueCaractéristiques et facteurs de risque– 80% des cas en moins de 6 mois80% des cas en moins de 6 mois– Réversibilité (70%) à l’arrêt du traitementRéversibilité (70%) à l’arrêt du traitement– Récidive possible à la reprise du Récidive possible à la reprise du

traitementtraitement– Facteurs ethniques (Afro-américains)Facteurs ethniques (Afro-américains)

Prévalence du diabète Prévalence du diabète type IItype II

15,5

11

6,6 64,5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Clozapine Olanzapine Halopéridol Risperidone Fluphénazine

En population générale, la prévalence ajustée sur l ’âge est de 5-7%En population générale, la prévalence ajustée sur l ’âge est de 5-7%

Incidence annuelleIncidence annuelle4,4% (0,2% hospitalisés)

versus 6,3/1000 (pop. Gén)Risque attribuableRisque attribuable2% pour clozapine

0,6% pour olanzapine0,05% pour rispéridone

Troubles lipidiquesTroubles lipidiques et neuroleptiques atypiqueset neuroleptiques atypiques

Clozapine: hypertriglycéridémie isoléeClozapine: hypertriglycéridémie isolée

Olanzapine: hyperTg Olanzapine: hyperTg ± ± hyperchol.hyperchol. Parfois sévère (Tg > 6 g/l)Parfois sévère (Tg > 6 g/l) Parfois diabète associé Parfois diabète associé Pas de corrélation avec Pas de corrélation avec

– prise de poidsprise de poids– DoseDose– ATCD de dyslipidémieATCD de dyslipidémie

Survenue ++ au cours de la 1ère annéeSurvenue ++ au cours de la 1ère année

Pas de risque démontré avec Pas de risque démontré avec rispéridonerispéridone

Prise de poidsPrise de poids et neuroleptiques et neuroleptiques

atypiquesatypiques

Troubles métaboliques Troubles métaboliques Surveillance et préventionSurveillance et prévention

Dosage initial et surveillance périodique (6 Dosage initial et surveillance périodique (6 mois) de poids, glycémie à jeun, Tg, mois) de poids, glycémie à jeun, Tg, cholestérol ++ si:cholestérol ++ si:– Origine africaineOrigine africaine– Prédisposition familialePrédisposition familiale– Patient âgéPatient âgé– Clozapine ou olanzapineClozapine ou olanzapine

Si diabète, hyperlipidémie ou prise de poidsSi diabète, hyperlipidémie ou prise de poids– Pré-existant: préférer un autre neuroleptiquePré-existant: préférer un autre neuroleptique– Sous traitement: envisager changement ou Sous traitement: envisager changement ou

réduction des dosesréduction des doses– Conseils diététiques, activité physiqueConseils diététiques, activité physique– Traitement spécifiqueTraitement spécifique

Neuroleptiques Neuroleptiques atypiques et AVCatypiques et AVC

Essais de 6-12 sem., patients âgés(> 65 ans) Essais de 6-12 sem., patients âgés(> 65 ans) atteints de démence avec troubles du atteints de démence avec troubles du comportementcomportement

Olanzapine (mars 2004, analyse post-hoc)Olanzapine (mars 2004, analyse post-hoc)– 5 essais randomisés, 1656 patients5 essais randomisés, 1656 patients– AVC: 1,3% versus 0,4% (x3)AVC: 1,3% versus 0,4% (x3)– Décès: 3,5% versus 1,5% (x2)Décès: 3,5% versus 1,5% (x2)– Pas d’efficacité démontrée dans cette indicationPas d’efficacité démontrée dans cette indication– Pas de corrélation avec dose ou duréePas de corrélation avec dose ou durée– Facteurs prédisposants: > 75 ans et démence vasculaire ou Facteurs prédisposants: > 75 ans et démence vasculaire ou

mixtemixte

Rispéridone (octobre 2002)Rispéridone (octobre 2002)– 4 essais randomisés, 1567 patients4 essais randomisés, 1567 patients– AVC: 4,7% versus 1,6% (x3)AVC: 4,7% versus 1,6% (x3)– Décès: 4 versus 1Décès: 4 versus 1

Y a-t-il du nouveau Y a-t-il du nouveau depuis ?depuis ?DDeux étude de cohorte eux étude de cohorte publiéespubliées Pas de démonstration d’une augmentation de Pas de démonstration d’une augmentation de

risque versus neuroleptiques conventionnels risque versus neuroleptiques conventionnels après ajustement sur les facteurs confondantsaprès ajustement sur les facteurs confondants

Risque possible avec tous les neuroleptiques en Risque possible avec tous les neuroleptiques en cas de démencecas de démence

Quelles que soient l’âge et l’indication, prudence Quelles que soient l’âge et l’indication, prudence si: si: – Facteur de risque CVFacteur de risque CV– DéshydratationDéshydratation– HypotensionHypotension– Maladie cardiovasculaire connueMaladie cardiovasculaire connue– Antécédent d’AIT ou d’AVCAntécédent d’AIT ou d’AVC– Anomalie de la conduction cardiaqueAnomalie de la conduction cardiaque

Neuroleptiques et QTNeuroleptiques et QT

A surveiller avec phénothiazines, A surveiller avec phénothiazines, benzamides, butyrophénones, pimozide, benzamides, butyrophénones, pimozide, rispéridonerispéridone

Attention en cas d’association avecAttention en cas d’association avec– Hypokaliémiants et bradycardisantsHypokaliémiants et bradycardisants– Médicament donnant des torsades de Médicament donnant des torsades de

pointespointes

Anti-inflammatoiresAnti-inflammatoiresnon stéroïdiensnon stéroïdiens

Effets indésirables fréquents Effets indésirables fréquents et interactionset interactions

16% des hospitalisations dues à un effet indésirable

17 000 hospitalisationspar an

Phospholipides membranairesPhospholipides membranaires

Acide arachidoniqueAcide arachidonique

COX-1COX-1 COX-2COX-2

Rôle physiologiqueRôle physiologiqueMuqueuse digestive (PGEMuqueuse digestive (PGE22, PGI, PGI22))

Rein (PGERein (PGE22, PGI, PGI22))

Endothélium (PGIEndothélium (PGI22))

Plaquettes (TXAPlaquettes (TXA22))

Rôle dans l’inflammation (++PGERôle dans l’inflammation (++PGE22))Macrophages, synoviocytes, Macrophages, synoviocytes, chondrocytes, ostéoblasteschondrocytes, ostéoblastes

cellules endothélialescellules endothéliales

AINS classiquesAINS classiques

InhibiteursInhibiteurssélectif sélectif de COX-2de COX-2

Endotoxines Cytokines (TNF, IL-1)Mitogènes

CorticoïdesCorticoïdesPhospholipases A2Phospholipases A2

Forme constitutive Forme constitutive Forme inductibleForme inductible

Mais:Mais:

La COX-2 a La COX-2 a aussiaussi un rôle physiologique dans: un rôle physiologique dans:

* la mitogénèse et la croissance, * la mitogénèse et la croissance,

* la régulation des fonctions de reproduction * la régulation des fonctions de reproduction

féminine, féminine,

* * la formation de l'osla formation de l'os, ,

* la fonction rénale,* la fonction rénale,

* la régulation du métabolisme hydrosodé, * la régulation du métabolisme hydrosodé,

* la cicactrisation de la muqueuse gastrique* la cicactrisation de la muqueuse gastrique

Nature des effets Nature des effets secondairessecondaires

Liés à l’activité pharmacologiqueLiés à l’activité pharmacologique Toxicité gastro-intestinaleToxicité gastro-intestinale Intolérance ou hypersensibilitéIntolérance ou hypersensibilité Néphrotoxicité et HTANéphrotoxicité et HTA Interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses

Non liés à l’activité Non liés à l’activité pharmacologiquepharmacologique

Toxicité hépatique ou hématologique (rare)Toxicité hépatique ou hématologique (rare) Allergie vraie (exceptionnelle)Allergie vraie (exceptionnelle) Neurotoxicité (++ indoliques)Neurotoxicité (++ indoliques)

Toxicité digestiveToxicité digestive

Fréquence élevée des signes mineurs Fréquence élevée des signes mineurs ou des érosions de la muqueuse ou des érosions de la muqueuse (>20%)(>20%)

Prévalence des ulcères x par 3-15Prévalence des ulcères x par 3-15

Complications sévères possibles (PUS)Complications sévères possibles (PUS) 13/1000 dans la polyarthrite13/1000 dans la polyarthrite 7,3/1000 dans l’arthrose7,3/1000 dans l’arthrose 0,22% de mortalité (>16 000 décès/an aux USA)0,22% de mortalité (>16 000 décès/an aux USA)

Facteurs de risque Facteurs de risque digestifs démontrésdigestifs démontrés

Age (Age ( linéaire du risque) linéaire du risque)

Antécédent d’ulcèreAntécédent d’ulcère

Utilisation conjointe de corticoïdesUtilisation conjointe de corticoïdes

Fortes doses ou association d’AINS Fortes doses ou association d’AINS

Association à un anticoagulantAssociation à un anticoagulant

Des AINS mieux Des AINS mieux tolérés sur le plan tolérés sur le plan

digestif ?digestif ?Molécule Risque relatif

Ibuprofène 0,7 à 6,6

Diclofénac 1,7 à 20,9

Kétoprofène 2,4 à 33,2

Indométhacine 2,5 à 13,9

Piroxicam 4,8 à 58,7

Une prévention Une prévention possiblepossible

Identifier les facteurs de risqueIdentifier les facteurs de risque

Ne pas associer les AINS entre euxNe pas associer les AINS entre eux

Prise au moment des repasPrise au moment des repas

Prophylaxie si facteurs de risqueProphylaxie si facteurs de risque pas d’intérêt des anti-H2 ou du sucralfatepas d’intérêt des anti-H2 ou du sucralfate intérêt des IPP (critères endoscopiques)intérêt des IPP (critères endoscopiques) intérêt du misoprostol (critères cliniques)intérêt du misoprostol (critères cliniques)

Complications rénalesComplications rénalesIRA fonctionnelle à craindre IRA fonctionnelle à craindre

sisi Patient âgéPatient âgé

AthéroscléroseAthérosclérose

Risque d’hypovolémie/hypoperfusion Risque d’hypovolémie/hypoperfusion rénalerénale

Déplétion sodée, association à diurétiquesDéplétion sodée, association à diurétiques Ascite, cirrhose, syndrome néphrotique, ICAscite, cirrhose, syndrome néphrotique, IC HypoalbuminémieHypoalbuminémie

Fonction rénale préalablement altéréeFonction rénale préalablement altérée

AINS et risque AINS et risque cardiovasculairecardiovasculaire

Un débat qui n’en finit pasUn débat qui n’en finit pas

HTAaggravation IC,

effet proagrégant ?

Interaction avec les antihypertenseurs

Majoration du risque de complications cardiovasculaires

Principales contre-Principales contre-indications des AINS…indications des AINS…

Ulcères digestifs évolutifsUlcères digestifs évolutifs

Insuffisance rénale, hépatique ou Insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque sévèrecardiaque sévère

Hypersensibilité à l’aspirine et aux Hypersensibilité à l’aspirine et aux AINSAINS

Maladies ou terrain hémorragiqueMaladies ou terrain hémorragique

Grossesse après 26°SAGrossesse après 26°SA

...et précautions ...et précautions d’emploid’emploi

Si risque d’hypovolémieSi risque d’hypovolémie surveiller diurèse et fonction rénale surveiller diurèse et fonction rénale

Infection sous jacente ou risque Infection sous jacente ou risque infectieuxinfectieux

Antécédent digestif ou hématologiqueAntécédent digestif ou hématologique

Si asthme associé à rhinite chronique, Si asthme associé à rhinite chronique, sinusite chronique, polypose nasalesinusite chronique, polypose nasale

Principales interactionsPrincipales interactions

Associations déconseilléesAssociations déconseillées AINS entre eux et fortes doses d’AASAINS entre eux et fortes doses d’AAS AVKAVK HBPM HBPM si traitement curatifsi traitement curatif

si > 65 ans quelle que soit si > 65 ans quelle que soit la dosela dose

lithium et méthotrexatelithium et méthotrexate Précautions d’emploiPrécautions d’emploi

IEC, sartans, diurétiquesIEC, sartans, diurétiques– IR chez patient à risque (âge, hypovolémie)IR chez patient à risque (âge, hypovolémie)– réduction de l ’effet antihypertenseurréduction de l ’effet antihypertenseur

HBPM en prophylaxie (sauf sujets âgés)HBPM en prophylaxie (sauf sujets âgés)

AINS topiqueAINS topiquePPrévention du risquerévention du risque

Limiter le risque de sensibilisationLimiter le risque de sensibilisation éviter les expositions répétéeséviter les expositions répétées pas de pansement occlusifpas de pansement occlusif lavage de mains et/ou ports de gantslavage de mains et/ou ports de gants protéger du soleil (pendant et 2 semaines après)protéger du soleil (pendant et 2 semaines après)

Risque de réaction croiséeRisque de réaction croisée kétoprofène, acide tiaprofénique, fénofibratekétoprofène, acide tiaprofénique, fénofibrate produits solaire, parfums (oxybenzone)produits solaire, parfums (oxybenzone)

Intérêt des tests cutanés pourIntérêt des tests cutanés pour prouver le rôle du topiqueprouver le rôle du topique déterminer le responsable (++ kétoprofène)déterminer le responsable (++ kétoprofène) rechercher des sensibilisations croiséesrechercher des sensibilisations croisées

Protéger les zones traitées par le port d’un vêtement afinProtéger les zones traitées par le port d’un vêtement afinde ne pas les exposer au soleil (même voilé) ou aux UVAde ne pas les exposer au soleil (même voilé) ou aux UVA

Spécialités topiques contenant du kétoprofène

Médicaments du Médicaments du diabètediabète

MetformineMetformine Sensibilité ++ à la fonction rénaleSensibilité ++ à la fonction rénale

Surveillance Surveillance trèstrès régulière de la clairance régulière de la clairance CI si clairance < 40 ml/minCI si clairance < 40 ml/min Associations à risque Associations à risque

(diurétiques, AINS, IEC, sartans, PdC iodés)(diurétiques, AINS, IEC, sartans, PdC iodés)

Risque d’acidose lactique majoré Risque d’acidose lactique majoré sisi

Hypoxie d’origine respiratoire/cardiaqueHypoxie d’origine respiratoire/cardiaque Déshydratation, de fièvre, d’infectionDéshydratation, de fièvre, d’infection Alcoolisation aiguë, dénutrition, jeûneAlcoolisation aiguë, dénutrition, jeûne

Médicaments du diabèteMédicaments du diabèteSulfamides Sulfamides

hypoglycémiantshypoglycémiants Anticiper le risque d’hypoglycémieAnticiper le risque d’hypoglycémie

Facteurs de risqueFacteurs de risque– Âge > 65 ans et clairance < 60 ml/minÂge > 65 ans et clairance < 60 ml/min– Jeûne, alcool, hépatopathie, exercice physique inhabituelJeûne, alcool, hépatopathie, exercice physique inhabituel– Augmentation rapide des dosesAugmentation rapide des doses

Proscrire les substancesProscrire les substances – à ½ vie longue (Diabinèseà ½ vie longue (Diabinèse))– à libération prolongée (Ozidia à libération prolongée (Ozidia ))

Se méfier du glibenclamide, préférer le Se méfier du glibenclamide, préférer le gliclazidegliclazide

Se méfier de certaines associationsSe méfier de certaines associations Béta-bloquants, IECBéta-bloquants, IEC Miconazole, phénybutazone, alcool, Miconazole, phénybutazone, alcool,

fluconazolefluconazole

2 cas/10 000 par anRisque x 2-10 si > 60 ans

10% de mortalité

Médicaments de la Médicaments de la démencedémence

Attention au risque de bradycardieAttention au risque de bradycardie

Risque avec les atropiniquesRisque avec les atropiniques– Réduction d’efficacité des anticholinestérasiquesRéduction d’efficacité des anticholinestérasiques– Effet cholinergique rebond l’arrêt des Effet cholinergique rebond l’arrêt des

atropiniquesatropiniques

+ solifénacine (Vésicare), toltérodine (Détrusitol)