Mécanismes de l’atrophie du muscle2h

Université de Montpellier 1

Anthony SANCHEZsancheza@supagro.inra.fr

anthony.sanchez@univ-montp1.fr

Master 1ère année

09 Mars 2011

Plan du cours

1. Le muscle squelettique – généralités1. 0. Sujet d’examen

1.1. Quelques bases de biologie cellulaire1.2. L’antagonisme Hypertrophie/Atrophie

2. Les atteintes musculaires2.1. Les différentes atteintes musculaires - Immobiliser le muscle ?2.2. Les mécanismes cellulaires activées au cours de l’immobilisation

2.2.1. Inhibition de la synthèse protéique (new + AB)2.2.2. Activation du système ubiquitine-protéasome (new)2.2.3. Activation de l’autophagie (new)2.2.4. Activation des calpaines (new)2.2.5. Activation de la myostatine (révision cours AB + FF)

4. En pratique: comment prévenir les phénomènes de protéolyse en situation pathologique?

3. L’entraînement sportif: une compétition entre anabolisme et catabolisme voies signalétiques + effets de compléments alimentaires

1. Le muscle squelettique – généralités

"la plasticité du muscle est la capacité du muscle à s'étirer après une détente verticale"

Sujet: Monsieur Prot, cycliste de haut niveau, fait une chute et se retrouve avec la jambe droite immobilisée pendant 3 semaines. Après lui avoir expliqué les mécanismes impliqués dans la protéolyse secondaire à son immobilisation, détailler quelques conseils pratiques qui pourraient lui être donnés afin de limiter l’atrophie. Discuter la différence qu’on peut faire avec la protéolyse induite par l’exercice

Les kinases sont des enzymes catalysant les réactions de phosphorylation par l'ajout d'un ion phosphate à une molécule cible. La molécule cible, appelée le substrat, peut-être :

AMPkP TSC2

Protéine phosphorylée

hyperactivité hypoactivité

Ex :

Clivage d’une protéine : rupture de la protéine dansle but d’atteindre ou pas une fonction spécifique LC3

LC3 I LC3 II

Nouvelle fonction

Deux bases de biologie cellulaire

637 muscles chez l’homme 40% du poids corporel chez l’homme

Synthèse Dégradation

Homéostasie

Immobilization, cancer, diabète …

Entraînement, Nutriments, Hormones de croissance…

Turnover protéique

HYPERTROPHY ATROPHY

L’antagonisme atrophie / hypertrophie

2. Les atteintes musculaires

CrampeContractureElongationClaquageDéchirure

BUTS

Les comprendre, les différencier

Savoir quoi faire

Lesquels nécessitent une immobilisation ?

Mécanismes cellulaires de l’atrophie / comment les limiter ?

« L'atrophie induit un recrutement des fibres rapides, c'est donc avantageux pour les sprinters »

La crampe / la contracture

Situation où le muscle ne retrouve pas sa longueur initiale. Conséquence d'une activité anormale ou exagérée du muscle. Il n'y a pas de lésion. La contracture n'arrive pas pendant l'entraînement mais une heure ou

deux après ou le lendemain matin. Une contracture est souvent le résultat d'une crampe persistante.

Traitement: Chaleur + massage (soulagent la douleur) + ----

Donald M. Bers. Nature. 2002; 415, 198-205

Myofilaments

Matières minérales

en mg/l

Sodium en mg/l

Groupe 1 : eaux très peu minéralisées - plates : Evian Volvic - gazeuses : Perrier

300100450

58

14

Groupe 2 : eaux sulfatées calciques Contrexéville Pavillon Vittel grande source Vittel Hepar

190010002700

105

15

Groupe 3 : eaux bicarbonatées sodiques Vichy Célestins Badoit Vichy Saint-Yorre

360016006400

1330130

1800

Déchets azotés

Claquage

- lésion d'un certain nombre de fibres musculaires. Il y a dégâts anatomiques. - Diagnostic: apparition brutale en plein effort (interruption immédiate).- Le claquage touche le plus souvent les ischio-jambiers mais peut survenir sur

n'importe quel muscle, notamment le quadriceps crural et les jumeaux

Traitement

Compression et Élévation : pour limiter le gonflement et l'accumulation de fluide autour de la zone blessée.

Chaleur et massage sont formellement proscrits. Why ?

http://www.akelys.com/exercices/exercices_par_muscle/ishios.html

= arrêterez l’hémorragie dans le muscle

Le massage (et même la palpation) risque d'exagérer la douleur, d'aggraver les lésions et de provoquer une hémorragie.

cryothérapie (utilisation de coussins thermiques – glace) Légère compression (pas trop pour ne pas stopper la circulation sanguine) Proscrire toute manipulation et faire un examen très sérieux par un médecin

du sport. Opération parfois.

BUT = arrêterez le saignement

La Déchirure

Rupture totale du muscle due à un dépassement des possibilités physiologiques du muscle. > un geste incorrect > amplitude trop élevée > ex: cas du sprinter qui va "tracter" et être en lordose lombaire ; il y a alors une charge de travail trop importante incombant aux ischio-jambiers.

Elongation

survient au cours de l'exercice douleur pas très importante: impression d'étirement du muscle qui n'implique pas l'arrêt de l'effortC'est l'inverse de la contracture, le muscle a été au-delà de ses possibilités d'étirement

Question: comment on peut, par conséquent reconnaître immédiatement une élongation ?

Traitement: repos, pas de massage, glace, et faire, dès que possible, de la physiothérapie. La guérison intervient entre 4 et 7 jours.

Question: différence entre le claquage et la déchirure ?

douloureux sur toute sa longueur

Signal d'alarme qu'il est indispensable de respecter car évolution vers un claquage possible

« le muscle est un tissu plastique, c’est à dire que quand on force trop dessus, il peut s’étirer, se dénaturer et s’agrandir »

Quels blessures (musculaire ou autre) peuvent conduire à une immobilisation ?

Les mécanismes que l’on va voir se mettent en place progressivement dès 1 jour d’immobilisation

Discussions

Gravité de la blessure

contracture

Elongation Claquage Déchirure

crampe

HYPERTROPHY ATROPHY

Homéostasie

Immobilisation, Myopathies, Atteinte secondaires (cancer, diabète …)

Nutriments, Hormones, exercise…

Anabolisme Catabolisme

Turnover protéique

Régulation de la masse musculaire : les voies signalétiques

La voie IGF-1/PI3K/AKT/mTORLe Système ubiquitine protéasome

L’autophagie

Les calpaines

L’apoptose

La Myostatine

La voie IGF-1/PI3K/AKT/mTOR

Exercice, hormones

Immobilisation (plâtre, dénervation)

P

P

P

Le Système ubiquitine protéasome

- L’ubiquitination des protéines dépend de 3 enzymes : E1, E2 et E3 (ubiquitine ligases)- Chaîne de réaction, 1 ubiquitine (petit peptide) se lie à une protéine spécifique, puis 2ème

ubiquitine ..- Le substrat (la protéine) se retrouve dans une structure appelée protéasome, qui va le dégrader en petits peptides

ATP dépendant

Le Système ubiquitine protéasome

file://localhost/Users/anthonysanchez/Documents/These/Cours/Master-recherche-2010/VidéosM1/Protéasome.avi

Vidéo

Taillandier et al. 2003 et 1996 ; Bodine et al. 2001 ; Ikemoto et al. 2001

MAFbx et MuRF1 sont 2 ubiquitines ligases musculaires augmentées dans le cas d’une immobilisation

L’autophagie

lyse des composants intracellulaires endommagés recyclage d’acides aminés = rôle physio dans le remodelage cellulaire plusieurs étapes nécessaires à la formation des autolysosomes :

Adapté de Alicia Meléndez et al., 2009

Atgs

Le Système fait intervenir 2 vésicules qui vont fusionner: - les autophagosomes formés grâce aux protéines autophagiques (Atgs)- les lysosomes constitués d’hydrolases

peptides

L’autophagie

recyclage d’acides aminés nécessaires à la survie de la cellule

Augmentation des gènes autophagiques au cours de l’atrophieIdentification d’un nouveau système

Zhao et al., 2007

FoxO1: MAFbx + MuRF1

FoxO3: MAFbx + Autophagie

FoxO

Noyaux

MAFbx + MuRF1Atgs

Dégradation protéique

Fluck, M. J Exp Biol 2006;209:2239-2248

Comment ces protéines sont-elles régulées ?

Les calpaines

Jackman et Kandarian, 2004

Les calpaines agissent par l’intermédiaire du calcium. Ce sont des protéines impliquées dans le désassemblage des myofibrilles

Activées lors de l’atrophie de type immobilisation ou de maladies neuromusculaires

Interaction avec le système ubiquitine-protéasome pour dégrader les protéines myofibrillaires

La Myostatine

•Inhibe la prolifération et la différenciation de cellules musculaires•L’inhibition de la myostatine entraîne une hypertrophie et une hyperplasie musculaire

Régulateur négatif de la croissance musculaire

Taylor et al. 2001; McFarlane et al. 2006, Sandri et al, 2008

FoxO

Noyaux

MAFbxMuRF1

ProteinDegradation

ProteinSynthesis

Mst

AKT/TSC2/mTOR

Inactivité physique

SystèmeUbiquitin-protéasome

Synthèse protéiqueDégradation protéique

FoxOAKT

TSC1

TSC2

RhebNoyaux

MAFbxMuRF1Atgs

P PPI3K

IGFR

Calpaines

Autophagy

FoxO1

Autophagosome

FoxO3

mTOR

mTOR-raptor eiF3F

eIF3-f degradati

on

Immobilisation

P

P

P

IRS1

P P P P

IGF/Ins

Atgs

BILAN

MAFbx

MuRF1

Protéasome

S6K1 4EBP1P

P

3. L’entraînement sportif: une compétition entre anabolisme et catabolisme

1 2 3

Dégradation Récupération Reconstruction

Exercice Recup Remodelage

FoxO1,3

MAFbx (ARN)

MuRF1 (ARN)

MAFbx

MuRF1

Substrat

Ub

Ub

Ub

Ubpeptides

mTOR

Atgs (ARN)

Atgs

Supplémentations alimentaires

InsulineAcides aminés branchés

Combaret et al, 2010

Atgsvps34

peptides

Leucine IsoleucineValine (essentiels)

Combaret et al, 2010

P

Les compléments utilisent un ratio 2 : 1 : 1- Leucine 300 mg - Isoleucine 150 mg - Valine 150 mg

5-10 min suffisent pour qu'ils soient absorbés et arrivent vers les muscles.

dans une boisson: en boire la moitié 30 min avant l'entraînement et le reste pendant la séance

Conseils Pratiques

L'efficacité de la prise d'acides aminés branchés enrichis en leucine est conditionnée par plusieurs éléments, puisque pris trop loin de l'exercice, l'effet

sera atténué, alors que celui sera augmenté avec la prise d'une boisson sucrée dans la demi heure post exercice, l'insuline ayant un effet permissif et

additionnel sur la synthèse protéique.

Supplémentations alimentaires

.

.

- Efforts de longue durée: - moindre dégradation protéique (substrats)- Moindre utilisation des stocks en glycogène- Diminution de la fatigue centrale

Blomstrand et al. : l’ingestion de ces AA pendant un marathon permettait d’améliorer la performance d’environ 3% chez les coureurs bouclant les 42,195 km en plus de 3h05.

= 5 et 6 minutes

= gain de 300 places

(1 gramme par heure pour obtenir un effet)

Conclusion: les AAB augmentent la croissance du muscle et l’endurance

+ amélioration du fonctionnement du foie

Supplémentations alimentaires

Autres effets de ces AAB

Boire suffisamment !!!- Déchets azotés : riens + foie + tendinites

- Equilibre acido-basique changé (fruits + légumes)

L’entraînement en force :

- activation de l’autophagie et du sytème ub-protéasome pour recréer un pool d’acides aminés + rôle des calpaines- activation de la voie PI3K-AKT-mTOR pour resynthétiser - inhibition de la myostatine - effet de la chaleur chez le rat (41°C, Kobayashi et al, 2005)

Favorise la synthèse de ce que vous savez déjà:

En résumé :

L’entraînement en endurance :

- activation de l’autophagie et du sytème ub-protéasome pour recréer un pool d’acides aminés + rôle des calpaines- activation de la voie PI3K-AKT-mTOR pour resynthétiser - inhibition de la myostatine

Favorise la synthèse de ce que vous saviez déjà:

+ AAB, mTOR et autophagie

Besoin d ’une contraction rapide et intense mais qui fatigue vite : +

de fibres blanches

Besoin d ’une contraction lente qui résiste à la fatigue : + de

fibres rouges

Entraînement en endurance

Entraînement en force

Sports intermédiaires

AU FINAL

4. En pratique: comment prévenir les phénomènes de protéolyse en situation pathologique ?

Merci pour votre

attention !!!

Sujet: Monsieur Prot, cycliste de haut niveau, fait une chute et se retrouve avec la jambe droite immobilisée pendant 3 semaines. Après lui avoir expliqué les mécanismes impliqués dans la protéolyse secondaire à son immobilisation, détailler quelques conseils pratiques qui pourraient lui être donnés afin de limiter l’atrophie. Discuter la différence qu’on peut faire avec la protéolyse induite par l’exercice

« l'ATP rentre dans la cellule, se transforme en calcium puis sort des fibres pour faire des protéines »

Au cours d'efforts intenses, il a été rapporté une diminution des concentrations plasmatiques en acides aminés branchés (AAB). Une des

conséquences de cette diminution des AAB est l’augmentation de la pénétration du tryptophane au travers de la barrière hémato-

encéphalique. Il existe en effet une compétition entre les AAB et le tryptophane pour pénétrer au sein du système nerveux central. Ces

acides aminés utilisent en effet le même transporteur.

Le rapport des concentrations des tryptophanes libres/AAB participe donc au contrôle de l’entrée du Trp ou des AAB dans le système nerveux

central.

Une augmentation des valeurs de ce rapport, soit par augmentation de Trp libre, soit par diminution des AAB dans le plasma, favorise l’entrée du Trp dans le système nerveux central. Le tryptophane étant un précurseur

métabolique de la sérotonine, son augmentation dans le système nerveux central se traduit par une élévation de sérotonine, un

neuromédiateur fortement impliqué dans la survenue de la fatigue.

Un apport en AAB au cours de l'exercice intense a donc des chances de diminuer la fatigue nerveuse centrale