M©canismes daction des vaccins Pr Dominique Salmon Avril 2008

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  • Mcanismes daction des vaccins Pr Dominique Salmon Avril 2008
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  • Points abords Historique Mcanismes immunologiques Mmoire immunitaire, dure de la protection Rle des adjuvants Immunit collective
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  • Observation empirique : une infection gurie protge de la maladie Dcouverte de limmunologie AC, CTL.. Vaccination Mimer une infection Approche initiale empirique : de la vaccination limmunologie
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  • Plus de 210 ans dhistoire Premier vaccin virus animal (vaccine) Jenner, 1795
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  • Vaccins vivants Virus animal (vaccine) Attnuation physique (rage) Passage sur animal, ufs, in vitro (BCG..) Passage sur culture cellulaire Vaccins adapts sur culture cellulaire (rougeole, OPV, varicelle, oreillons..) Vaccins adapts aux basses temprature (rubole) Jenner, 1795 Pasteur, 1885 20 e sicle, 1921 1935
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  • Vaccins inactivs Polysaccharides ( pneumococcique) Fragments (grippe, rage) Organismes entiers tus (typhoide, cholra, hpatite A, coquelucheux germes entiers, IPV ) Anatoxines (1923) (diphtrie, ttanos) Protines (hp B, coquelucheux acellulaire) Peptides (mlanome) Polysaccharides conjugus (1985 ) (Hib, pneumo, mningo)
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  • De limmunologie la vaccination Immunologie Corrlats de protection contre ag identifis Induction deffecteurs Injection dag identifis AC neutrs CD4+/ CD8+ CTL I muqueuse Protection
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  • Stratgies nouvelles Rassortiments de segments de gnomes dADN Mutations gntiques (ex VRS) Particules dfectives Plasmide ADN Agents rplicants recombins avec des gnes de pathognes Gntique inverse
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  • Passage 25C en prsence dantisrum spcifique du MDV PB2 PB1 PA NP M NS PB2 PB1 PA NP M NS Production du Vaccin grippe attnu par rassortiment Virus sauvage recommand Souche attnue Master Donor 1) Co-Infection 2) Slection Virus vivant attnu (6:2) rassortant portant lHA et NA recommands
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  • Rponse primaire une infection Charge virale Cellules cytotoxiques CD8+ AC neutralisants
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  • Rponse secondaire Charge virale CTL CD8+ AC neutralisants
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  • HLA de classe II +peptide AgHBs peptides Ag HBs Cellule dendritique ou macrophage 2-transport de lAg Ganglion afferent B7- CD28 HLA de classe I +peptide 1Capture de lAg Que se passe-t-il aprs linjection vaccinale? Migration des cellules dendritiquesAg : - Vaccins non vivants : vers les ganglions de drainage - Vaccins vivants : diffusion par voie vasculaire rplication, dissmination
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  • Cellule T CD4+ Cellule T CD8+ CMH de classe II +peptide AgHBs peptides Ag HBs Macrophage ou Cellule dendritique 2-transport de lAg Ganglion affrent B7- CD28 CMH de classe I +peptide 1Capture de lAg 3- activation et prolifration lymphocytes T et B Cellule B Que se passe-t-il aprs linjection vaccinale?
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  • Cellule T CD4+ Cellule T CD8+ CMH de classe II +peptide Cellule B Lyse des hpatocytes infects et contrle de la rplication virale TNF et IFN AgHBs Anticorps Th1: IL-2 et IFN peptides Ag HBs ou HBV Macrophage ou Cellule dendritique 4-Fonctions effectrices Scretion cytokines Activation et multiplication des cellules B 5-migration T CD8+ effectrices Ganglion affrent Th2: IL-4, IL-5, IL-6 B7- CD28 CMH de classe I +peptide HBV Ensemble maturation-migration-diffrenciation: 10-21 jours Plasmocytes
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  • Cas particuliers Vaccins vivants (rougeole, rubole..) diffusion par voie vasculaire, Rplication Induction des rponses immunes dans lensemble des ganglions Vaccins polysaccharidiques (pneumo, mningo) Activent directement et uniquement les lymphos B Rponse AC non soutenue par les CD4+ Pas de mmoire
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  • Protection vaccinale Anticorps +++ limination des germes extracellulaires, rduction de la charge bactrienne Cellules cytotoxiques CD8+ limination des germes intracelluaires Cellules CD4+ Soutien aux cellules B mmoire Cytokines
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  • Mcanismes protecteurs selon le type de vaccins Type de vaccinsVaccinsMcanismes protecteurs VivantsPolio oral, ROR, f. jaune Varicelle BCG AC neutralisants + lymphos CD4+ et CD8+ Lymphocytes CD4+ InactivsCoqueluche Vaccin polio entier Hpatite A AC neutralisants + lymphos CD4+ AC neutralisants ToxoidesTtanos et diphtrieAC neutralisants Sous-unitsHpatite B Coqueluche acellulaire Grippe AC neutralisants + lymphos mmoire AC neutralisants + lymphos CD4+ AC neutralisants + lymphos CD4+ effecteurs PolysaccharidesPneumocoque Mningocoque AC opsonisants anti capsule GlycoconjugusHib conjugu Pneumo conjugu Mningo conjugu AC opsonisants + mmoire AC opsoniants + mmoire C A Siegrist, Immunologie des vaccinations, Vaccinations,2008
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  • Principales fonctions des anticorps Opsonisation Neutralisation cellule NK : ADCC neutralisation cytotoxicit lyse Neutralisation intra-cellualire : IgAS
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  • Fonction des cellules cytotoxiques Lymphocytes T CD8+: Effecteurs majeurs de la Rponse anti- virale
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  • Lintensit de la rponse anticorps primaire Est fonction de : Du type de vaccins De lge : les nourrissons et personnes ges sont plus difficiles vacciner Du nombre dinjections, De lespacement des doses De ltat immunitaire
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  • La dure de la rponse primaire Elle est mdie par les plasmocytes de la molle osseuse Production dAC durant des mois ou des annes Nombre de cellules ne se multiplie pas mais se maintient
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  • Rponse AC chez le nourrisson Les cellules dendritiques ne sont pas matures Les AC maternels gnent la rponse AC de novo Les cellules B ne rpondent contre les polysaccharides avant lge de 2 ans Plus on commence tt plus, il faut de doses Ex HIB : 2 mois : 4 doses 12-14 mois : 2 doses > 2ans : 1 dose
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  • Rponse AC chez le sujet g Chez la personne ge, les capacits opsonisantes deviennent moindres Les caractristiques fonctionnelles des AC sont aussi importantes que leur quantit
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  • Mmoire immunitaire Mdie par les cellules B mmoire (et les cellules CD4+) Rsident dans les ganglions priphriques pendant des dizaines dannes Sont ractives en quelques jours en cas de contact avec lAg ou de rappel
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  • Lintrt des rappels MGT des anticorps aprs dose 3 un rappel 4 Exemple de la vaccination anti mningocoque B chez ladolescent en Norvge Schma vaccinal: - 3 doses 6 semaines dintervalle - rappel 1 an plus tard Feiring B, Clin Vaccine Immunol 2006; 113: 790-6
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  • Limmunit collective ou herd immunity Augmente lefficacit sur le terrain Cas des vaccins qui diminuent le portage chez les vaccins Rduction de la transmission Rduction annuelle des infections invasives pneumocoques de 1998 2005 Enfant 35 ans
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  • Nombre de cas confirms de mningites dues N. meningitis du srogroupe C Impact du programme de vaccination contre le mningocoque C en Angleterre Trotter et al. Lancet 2004 28
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  • Adjuvants ad juvare Substance immunostimulante capable de damliorer lintensit, la dure et/ou la maturation de la rponse immune Utiliss depuis 1926 (Ramon, anatoxines) Mode daction : effet dpt : lent relarguage de lag au point dinjection Induction dun environnement proinflammatoire (recrute les CPA) Oriente vers une rponse humorale et/ou cellulaire Indispensables pour les vaccins inertes
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  • Adjuvants Alum, hydroxide ou phospate daluminium Principal dadjuvant en vaccinologie humaine Mais : Seulement efficace sur la rponse humorale et polarisation vers rponse Th2 Non biodgradable Nouveaux adjuvants ncessaires CPG : stimule les toll like recepteurs
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  • Conclusion La connaissance de limmunologie a permis de comprendre ce qui soutient ou limite lefficacit vaccinale et doptimiser les nouveaux vaccins De nombreux dfis persistent ! Comment prolonger la mmoire immunitaire par la vaccination ? Centrale Effectrice Comment pallier limmaturit et au vieillissement du systme immunitaire ? Comment protger contre des infections chroniques ? Comment produire des antignes conservs pour pallier la variabilit de certains agents (VIH, grippe..) ?