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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVIII - n° 9 - novembre 2014 254 254 dossier d d d d do o do d d d d d d d d d d d d ss ss ss s ss ss s ss s s s i i ie ie ie i e ie e r r r Les perturbateurs endocriniens points forts Highlights » Relativement peu de médicaments sont des perturbateurs endocriniens avérés, en dehors des hormones, précisément utilisées pour leurs effets sur le système endocrinien (agonistes et antagonistes des estrogènes, des androgènes et des progestagènes), et de certaines molécules pourvues de propriétés antiandrogéniques, comme la spironolactone. » Le rôle du paracétamol et des anti-inflammatoires non stéroïdiens comme perturbateurs endocriniens a récemment été mis en évidence, mais son importance clinique reste à préciser. » Des perturbateurs endocriniens se cachent dans de très nombreuses spécialités, qui utilisent des parabènes ou des phtalates comme excipient. » L’exposition de l’homme aux médicaments perturbateurs endocriniens n’est pas le seul fait de l’utilisation thérapeutique ; beaucoup de molécules, comme les contraceptifs oraux, sont omniprésentes dans l’environnement, contaminant l’eau et les aliments. Mots-clés : Hormones – Antalgiques – Parabènes – Phtalates – Écopharmacovigilance. Relatively few drugs have been proven endocrine disruptors, except hormones themselves, which are used for their effect on the endocrine system (e.g., estrogens, androgens, progestagens), and some molecules with anti-androgen properties, such as spironolactone. More recently has been evidenced that acetaminophen and non-steroidal anti-inflammatory drugs can act as endocrine disruptors, but the clinical significance still has to be evaluated. Many pharmaceutical specialities hide endocrine disruptors, when they contain parabens or phtalates as excipients. Not only the therapeutic use of drugs exposes human populations to their endocrine disrupting effect, but also the consumption of food and water polluted by the many molecules that are released in the environment, such as oral contraceptives. Keywords: Hormones – Analgesics – Parabens – Phtalates – Ecopharmacovigilance. S i, en matière de perturbateurs endocriniens (PE), les molécules de synthèse issues des rejets indus- triels ou de produits manufacturés occupent le devant de la scène, certains médicaments sont également impliqués. On pense immédiatement aux hormones elles-mêmes, largement utilisées en thérapeutique, ne serait-ce qu’au travers des contraceptifs oraux. Mais d’autres classes thérapeutiques, comme les antalgiques, ont été mises en cause récemment, auxquelles viennent s’ajouter des médicaments contenant des excipients notoirement PE, comme les parabènes et les phtalates. Les médicaments hormonaux au premier plan Au premier rang des médicaments PE, il est logique de trouver les hormones, synthétiques ou naturelles, et les médicaments ayant pour cible un système hor- monal. L’objectif de leur utilisation en thérapeutique est précisément qu’ils agissent en PE, soit en mimant, soit en inhibant l’action des hormones endogènes. Cependant, cet effet peut également être responsable d’effets indésirables. Le 17-α-éthinylestradiol, ou EE2, est l’estrogène syn- thétique le plus utilisé dans les pilules contracep- tives. C’est aussi le plus fréquemment retrouvé dans l’environnement, avec ses métabolites, dont l’estrone, qui est aussi un estrogène naturel. Tous les 2 sont impliqués dans l’augmentation du risque de cancer du sein et d’accident thromboembolique (ATE) chez la femme. Le tamoxifène et les molécules apparentées (torémi- fène) sont très utilisés dans le cancer du sein, où ils agissent directement sur les récepteurs aux estrogènes. Ils augmentent le risque d’ATE, mais aussi de trans- formation maligne de l’endomètre (1). D’autres effets possibles, plus rares, sont une diminution de la densité Médicaments perturbateurs endocriniens Drugs as endocrine disruptors Guillaume Decocq* * Unité fonctionnelle “Prévention des Risques Induits par les Médicaments et Autres Xénobiotiques” (PRiMAX), service de pharmacologie clinique, CHU d’Amiens, et unité EDYSAN (FRE 3498 CNRS), université de Picardie Jules-Verne, Amiens.

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Les perturbateurs endocriniens

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» Relativement peu de médicaments sont des perturbateurs endocriniens avérés, en dehors des hormones, précisément utilisées pour leurs eff ets sur le système endocrinien (agonistes et antagonistes des estrogènes, des androgènes et des progestagènes), et de certaines molécules pourvues de propriétés antiandrogéniques, comme la spironolactone.

» Le rôle du paracétamol et des anti-infl ammatoires non stéroïdiens comme perturbateurs endocriniens a récemment été mis en évidence, mais son importance clinique reste à préciser.

» Des perturbateurs endocriniens se cachent dans de très nombreuses spécialités, qui utilisent des parabènes ou des phtalates comme excipient.

» L’exposition de l’homme aux médicaments perturbateurs endocriniens n’est pas le seul fait de l’utilisation thérapeutique ; beaucoup de molécules, comme les contraceptifs oraux, sont omniprésentes dans l’environnement, contaminant l’eau et les aliments.

Mots-clés : Hormones – Antalgiques – Parabènes – Phtalates – Écopharmacovigilance.

Relatively few drugs have been proven endocrine disruptors, except hormones themselves, which are used for their eff ect on the endocrine system (e.g., estrogens, androgens, progestagens), and some molecules with anti-androgen properties, such as spironolactone.

More recently has been evidenced that acetaminophen and non-steroidal anti-inflammatory drugs can act as endocrine disruptors, but the clinical signifi cance still has to be evaluated.

Many pharmaceutical specialities hide endocrine disruptors, when they contain parabens or phtalates as excipients.

Not only the therapeutic use of drugs exposes human populations to their endocrine disrupting eff ect, but also the consumption of food and water polluted by the many molecules that are released in the environment, such as oral contraceptives.

Keywords: Hormones – Analgesics – Parabens – Phtalates – Ecopharmacovigilance.

S i, en matière de perturbateurs endocriniens (PE), les molécules de synthèse issues des rejets indus-triels ou de produits manufacturés occupent le

devant de la scène, certains médicaments sont également impliqués. On pense immédiatement aux hormones elles-mêmes, largement utilisées en thérapeutique, ne serait-ce qu’au travers des contraceptifs oraux. Mais d’autres classes thérapeutiques, comme les antalgiques, ont été mises en cause récemment, auxquelles viennent s’ajouter des médicaments contenant des excipients notoirement PE, comme les parabènes et les phtalates.

Les médicaments hormonaux au premier plan

Au premier rang des médicaments PE, il est logique de trouver les hormones, synthétiques ou naturelles, et les médicaments ayant pour cible un système hor-

monal. L’objectif de leur utilisation en thérapeutique est précisément qu’ils agissent en PE, soit en mimant, soit en inhibant l’action des hormones endogènes. Cependant, cet eff et peut également être responsable d’eff ets indésirables.Le 17-α-éthinylestradiol, ou EE2, est l’estrogène syn-thétique le plus utilisé dans les pilules contracep-tives. C’est aussi le plus fréquemment retrouvé dans l’environnement, avec ses métabolites, dont l’estrone, qui est aussi un estrogène naturel. Tous les 2 sont impliqués dans l’augmentation du risque de cancer du sein et d’accident thromboembolique (ATE) chez la femme.Le tamoxifène et les molécules apparentées (torémi-fène) sont très utilisés dans le cancer du sein, où ils agissent directement sur les récepteurs aux estrogènes. Ils augmentent le risque d’ATE, mais aussi de trans-formation maligne de l’endomètre (1). D’autres eff ets possibles, plus rares, sont une diminution de la densité

Médicaments perturbateurs endocriniensDrugs as endocrine disruptorsGuillaume Decocq*

* Unité fonctionnelle “ Prévention

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et Autres Xénobiotiques” (PRiMAX), service de

pharmacologie clinique, CHU d’Amiens,

et unité EDYSAN (FRE 3498 CNRS),

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Médicaments perturbateurs endocriniens

osseuse chez les femmes préménopausées et une légère augmentation du risque de kyste ovarien bénin (2). Il se pourrait également que le clomifène augmente le risque de cancer de l’ovaire.Les inhibiteurs non stéroïdiens de l’aromatase (létro-zole, anastrozole, exémestane) sont des antiandrogènes qui inhibent l’enzyme responsable de la conversion en estrogènes des androgènes, principalement d’origine surrénalienne chez la femme ; ils sont indiqués dans le cancer du sein. Peu d’eff ets indésirables hormonodé-pendants ont été rapportés jusqu’ici, mais le recul est plus faible qu’avec les molécules précédentes.L’acétate de cyprotérone est un progestatif de syn-thèse antigonadotrope et inhibiteur des récepteurs à la testostérone largement utilisé dans le cancer de la prostate. Un risque non confi rmé de carcinome hépa-tocellulaire a été associé à ce médicament. Ses eff ets sur la fertilité sont bien documentés : diminution du volume de l’éjaculat et du nombre de spermatozoïdes pouvant aller jusqu’à l’azoospermie. La cyprotérone peut être associée à l’éthinylestradiol ou à l’estradiol dans le traitement de l’acné et de l’hirsutisme majeur chez la femme. Des ATE à l’issue fatale ont conduit à la suspension de l’AMM de certaines de ces spécialités en 2013. Les autres antiandrogènes (fl utamide, nilutamide, bicalutamide), indiqués dans le cancer de la prostate métastatique, sont responsables de gynécomasties et d’une baisse de la fertilité.Les agonistes de la GnRH (leuproréline, triptoréline, goséréline, nafaréline, buséréline) sont des médica-ments de nature peptidique, analogues de la gona-doréline, l’hormone naturelle qui stimule la libération des gonadotrophines à partir de l’hypothalamus, qui elles-mêmes régulent la synthèse et la libération de la LH (hormone lutéinisante) et de la FSH (hormone folliculostimulante) par l’hypophyse. Ils peuvent être res-ponsables d’une gynécomastie ou d’une diminution de la taille des testicules chez l’homme, d’une diminution du volume des seins chez la femme, d’une impuissance, d’une baisse de la libido ou d’une ostéoporose. Parmi les progestagènes, les pilules “du lendemain” (lévonorgestrel) et “du surlendemain” (ulipristal) sont utilisées ponctuellement en contraception d’urgence ; elles sont donc théoriquement dépourvues d’eff et chro-nique, tout comme la mifépristone, l’antiprogestérone utilisé comme abortif. Le lévonorgestrel est également le progestatif le plus souvent associé à l’éthinylestradiol dans les pilules contraceptives connues pour augmenter le risque d’ATE. Des cas de carcinome hépatocellulaire et de tumeur hépatique bénigne ont également été rapportés. Les estroprogestatifs provoquent égale-ment fréquemment des douleurs ou des gonfl ements

des glandes mammaires, des dysménorrhées ou une aménorrhée, et une modifi cation des sécrétions vagi-nales. Les pilules dites “de troisième génération”, qui ne contiennent qu’un progestatif (lévonorgestrel ou désogestrel) sans estrogène associé, sont supposées ne pas présenter les inconvénients des pilules combinées, notamment les risques d’ATE. Mais le recul est encore insuffi sant pour statuer défi nitivement.

Le diéthylstilbestrol : un cas d’école

Parmi les médicaments à activité estrogénique, le diéthylstilbestrol (DES) occupe une place privilégiée, off rant un remarquable exemple de PE à eff ets trans-générationnels. Le DES – développé dans les années 1930 en même temps que le bisphénol A ! – fut mis sur le marché français en 1948 et prescrit aux femmes enceintes afi n de prévenir le risque d’avortement. Il fut utilisé en France jusqu’en 1977 : 200 000 femmes ayant donné naissance à 160 000 enfants (20 % de mortalité périnatale) en ont reçu à la dose de 25 mg/j pendant quelques semaines. Dans le même temps, le DES était utilisé en élevage : c’est lui qui fut au cœur du scandale du veau aux hormones dans les années 1980 ! Le risque d’infertilité des femmes traitées par le DES est multiplié par 2,4 ; le risque de fausse couche spontanée, par 1,6 ; le risque d’accouchement préma-turé, par 4,7 ; le risque de ménopause précoce, par 2,4 ; le risque de naissance d’enfant mort-né, par 2,5 ; le risque de cancer du sein après 40 ans, par 1,8, et le risque d’anomalies néoplasiques de l’épithélium vagi-nal, par 2,3. Chez les enfants nés d’une mère traitée par le DES, le risque de cancer du vagin et de cancer du sein est aussi considérablement augmenté (3). Chez les petits-enfants de grands-mères traitées par le DES, le taux d’hypospadias varie de 2 à 8,2 %, contre 0,1 % dans la population témoin (4, 5). Ces eff ets trans-générationnels du DES reposent sur un mécanisme épigénétique : le DES induit des méthylations de gènes impliqués dans les cancers utérin et vaginal, une modifi cation qui persiste lors de la gamétogenèse et qui est donc transmise à la descendance. Le DES conserve aujourd’hui une indication dans le cancer de la prostate métastatique.

D’autres médicaments au banc des accusés

Plusieurs classes de médicaments sont impliquées dans la survenue de troubles endocriniens et de la repro-duction, souvent à cause d'une structure chimique

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Les perturbateurs endocriniens

proche de celle des hormones. C’est notamment le cas de la spironolactone et des autres diurétiques à action antialdostérone, des digitaliques, de certains neuroleptiques ou encore de la cimétidine : leurs eff ets antiandrogéniques et estrogéniques peuvent être à l’origine d’une gynécomastie, d’une impuissance érec-tile, d’une infertilité, voire, pour la spironolactone, d’un cancer du sein (6).Plusieurs études épidémiologiques ont récemment montré une association signifi cative entre la prise de paracétamol pendant la grossesse, seul ou associé à des anti-infl ammatoires non stéroïdiens, et la survenue de cryptorchidies chez les nouveau-nés, ce qui suggère un eff et PE (7, 8). Par ailleurs, les antalgiques développent des eff ets antiandrogéniques chez le fœtus de rat in utero et in vitro (7). Ces données récentes viennent confi rmer des résultats plus anciens mais similaires, obtenus chez le rat et la souris. Une étude expérimen-tale in vitro concernant les eff ets de l’exposition de cel-lules testiculaires humaines au paracétamol, à l’aspirine et à l’indométacine a récemment mis en évidence des eff ets antiandrogéniques et antiprostaglandiniques dose-dépendants, confi rmant le rôle de PE des molé-cules testées (9). L’importance clinique de leurs eff ets reste à évaluer.

Des perturbateurs endocriniens cachés

Le principe actif n’est pas forcément la seule molé-cule “active” d’un médicament ; la formulation de ces derniers fait appel à de nombreux excipients qui ne sont pas toujours dénués d’eff et. Ainsi, 2 familles de composés bien connus pour être des PE peuvent se cacher dans diverses formules : les parabènes et les phtalates.Les parabènes sont des molécules aromatiques de synthèse largement utilisées comme conservateurs dans les aliments, les produits cosmétiques et… les médicaments. En 2010, l’utilisation des parabènes a été remise en cause en raison de leur capacité à activer les récepteurs aux estrogènes, qui induit des eff ets sur la fertilité et le développement de tumeurs estrogéno-dépendantes, comme le cancer du sein. Toutefois, les études disponibles restent contradictoires. Dans son édition du 23 mai 2011, le journal Le Monde a publié une liste de 400 produits pharmaceutiques contenant des parabènes. On y trouve des spécialités très connues, comme la crème Biafi ne® (trolamine), de nombreux sirops contre la toux, des pansements gastriques, des antibiotiques, des neuroleptiques, des antiépileptiques, et même le diéthylstilbestrol !

Cinq phtalates sont utilisés comme excipients dans des médicaments, comme plastifi ant pour les enrobages de comprimés gastrorésistants ou à libération prolongée. L’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a publié une liste de 150 spécialités qui en contiennent et a demandé aux laboratoires pharmaceutiques de reformuler 4 médicaments qui présentaient des quan-tités de phtalate de dibutyle (DBP) supérieures à celles recommandées par l’Agence européenne des médica-ments : Acadione® (tiopronine : traitement de la poly-arthrite rhumatoïde), Atrican® (ténonitrozole : traitement des trichomonases urogénitales ; commercialisation interrompue en 2012), Prokinyl® (métoclopramide : traitement des nausées et vomissements) et Rowasa® (mésalazine : traitement de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn). Les phtalates sont aussi utilisés comme plastifi ant dans les dispositifs médicaux en PVC. Le phtalate de di-2-éthylhexyle (DEHP), qui est le plus répandu, est notoirement reprotoxique. Il entre actuellement pour plus de 50 % dans la composition des plastiques à usage médical. Très stable et liposoluble, il peut migrer facilement hors de la structure plastique des poches, a fortiori dans des produits riches en lipides comme les mélanges nutritifs, les médicaments lipo-philes et le sang. Le risque le plus élevé concerne le nouveau-né du fait de sa petite taille, de sa vulnérabilité physique et des nombreux soins qu’il reçoit utilisant des dispositifs médicaux contenant du DEHP. Dans ce cas, les doses reçues peuvent atteindre 20 fois la dose journalière tolérable, soit 3 mg/kg/j pour un enfant de 4 kg. Une étude chez le rat a récemment montré que l'eff et du DEHP et du DBP se transmet jusqu’à la troisième génération, selon un mécanisme similaire à celui décrit pour le DES (10).

Conclusion

Cette courte synthèse ne prétend pas être exhaustive. Les données de la pharmacovigilance laissent penser que d’autres médicaments pourraient se comporter en PE ; par exemple, les antagonistes calciques, l’oméprazole ou le métoclopramide. De plus, l’homme n’est pas exposé uniquement aux eff ets des médicaments qu’il utilise pour se soigner. Chaque année, des milliers de tonnes de substances pharmacologiquement actives sont rejetées dans l’environnement. Cela concerne des molécules d’origine industrielle et agricole, mais aussi des médicaments issus de rejets humains et animaux. Certains, comme les estroprogestatifs, ne sont quasiment pas éliminés par les stations d’épuration. Une fois rejetés dans l’environnement, ils vont pouvoir

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Médicaments perturbateurs endocriniens

s’accumuler au sein des réseaux trophiques et atteindre des concentrations biologiquement actives, conduisant à des eff ets endocriniens sur la faune et l’homme. Ce dernier se retrouve alors potentiellement exposé à des cocktails de PE via l’eau de boisson et l’alimentation.

Cette pollution de l’environnement par les médicaments devient un réel problème de santé publique dont on commence seulement à prendre conscience, donnant naissance à un nouveau champ disciplinaire : l’écopharmacovigilance. ■

1. Bergman L, Beelen ML, Gallee MP et al. Risk and prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer. Lancet 2000;356(9233):881-7.

2. Shapiro CL, Recht A. Side eff ects of adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2001;344(26):1997-2008.

3. Hoover RN, Hyer M, Pfeiff er RM et al. Adverse health out-comes in women exposed in utero to diethylstilbestrol. N Engl J Med 2011;365(14):1304-14.

4. Klip H, Verloop J, Van Gool JD et al. Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study. Lancet 2002;359(9312):1102-7.

5. Kalfa N, Paris F, Soyer-Gobillard MO et al. Prevalence of hypospadias in grandsons of women exposed to diethylstil-bestrol during pregnancy: a multigenerational national cohort study. Fertil Steril 2011;95(8):2574-7.

6. Mackenzie IS, Macdonald TM, Thompson A et al. Spironolactone and risk of incident breast cancer in women older than 55 years: retrospective, matched cohort study. Brit Med J 2012;345:e4447.

7. Kristensen DM, Hass U, Lesné L et al. Intrauterine expo-sure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat. Hum Reprod 2011;26(1):235-44.

8. Snijder CA, Kortenkamp A, Steegers EA et al. Intrauterine exposure to mild analgesics during pregnancy and the occur-rence of cryptorchidism and hypospadia in the off spring: the Generation R Study. Hum Reprod 2012;27(4):1191-201.

9. Albert O, Desdoits-Lethimonier C, Lesné L et al. Paracetamol, aspirin and indomethacin display endocrine disrupting properties in the adult human testis in vitro. Hum Reprod 2013;28(7):1890-8.

10. Manikkam M, Tracey R, Guerrero-Bosagna C, Skinner MK. Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations. PLoS ONE 8(1):e55387.

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L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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