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Matriaux de comblement :techniques et effets indsirables

A. Pons-Guiraud

Rsum. Des matriaux de comblement dgradables ou non dgradables sont de plus en plusfrquemment injects pour obtenir attnuation ou mme effacement des rides et dpressions, ou remodelagede certaines parties du visage. Les produits dgradables sont essentiellement le collagne bovin et lacidehyaluronique, accessoirement lacide polylactique. Il existe parfois des ractions secondaires : immdiates etmineures : hmatomes punctiformes, rythme ou lger dme avec disparition en 48 72 heures ; semi-retardes : dme inflammatoire sensible, plus ou moins important, persistant de 2 7 jours avant dedisparatre sans squelle locale ; une pigmentation lacide hyaluronique peut sobserver notamment ausillon nasognien et disparatre lentement en 3 6 mois ; retardes : rythmes et surtout granulomesrythmatoviolacs, plus ou moins indurs, exceptionnellement pseudokystiques et/ou purulents typedabcs apparaissant 1 4 semaines aprs linjection, parfois mme aprs un laps de temps plus long, oumme aprs plusieurs sances dinjections. Les ractions immdiates ou semi-retardes sont minimes et decourte dure. Les effets secondaires retards, de type granulomateux, traits rapidement, disparaissent enquelques semaines sans aucune squelle cutane. Deux tests intradermiques 15 jours dintervalle avantlinjection permettent de prvenir les ractions dhypersensibilit au collagne. Dans certains cas spcifiques(antcdents de pathologies auto-immunes, de maladies allergiques ou de raction au collagne bovin), ilssont galement pratiqus avant linjection dacide hyaluronique. Par rapport aux produits de comblementnon dgradables, lorigine deffets secondaires importants, ces produits biodgradables semblentsatisfaisants la fois sur le plan esthtique et mdical. 2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : Collagne bovin ; Acide hyaluronique ; Acide polylactique ; Ractions secondaires

Introduction

Face une qute permanente de l ternelle jeunesse , la demandede comblement des rides est de plus en plus forte. Prludantsouvent des techniques chirurgicales plus radicales (dermabrasion,lifting, resurfacing), des matriaux sont trs frquemment injectspour obtenir attnuation ou effacement des rides et dpressions, etpour le remodelage de certaines parties du visage.

Lgislation

RGLEMENTATION

Prcdant souvent des interventions esthtiques plus radicales surdes signes de vieillissement cutan (dermabrasion, lifting,resurfaing), des matriaux de comblement, toujours plus nombreux,sont trs frquemment injects en vue dobtenir attnuation oueffacement des rides et dpressions ou remodelage de certainesparties du visage.Les produits de comblement antirides sont classs dans la catgorie dispositifs mdicaux implantables et relvent de la Directiveeuropenne 93/42/CEE du 14 juin 1993. Les produits dgradablesou dorigine animale sont en classe III (rgle 8 de lannexe 10), alorsque les produits non dgradables sont en classe IIb.

Depuis le 15 juin 1998, tous les dispositifs mdicaux implantablesdoivent avoir ce marquage CE. (Art. R. 665 CSP) qui traduit laconformit aux nouvelles directives europennes et permet la librecirculation de ces dispositifs dans lensemble de la CEE.

Ces dispositifs doivent tre conus et fabriqus de telle manire queleur utilisation ne compromette ni ltat clinique ni la sant despatients :

ils ne doivent pas prsenter de risques pour ceux qui lesmanipulent ;

ils doivent atteindre les performances fixes par le fabricant ;

leurs caractristiques et leurs performances ne doivent pas trealtres par le stockage ;

les principaux risques dcoulant de leur utilisation doivent trelimins ou minimiss.

travers ce texte, on comprend que, si ce marquage est obligatoireet garantit une scurit sanitaire du produit, il nassure ni sonefficacit ni sa tolrance in situ court et long terme, ce qui enrevanche est tudi pour lobtention de lautorisation de mise sur lemarch dun mdicament (AMM).

Les produits dorigine humaine ou leurs drivs, y compris lesproduits autologues, ne sont pas concerns par la directive93/42/CEE.

MATRIOVIGILANCE

La directive 93/42/CEE impose lexistence dune Commission dematriovigilance, institue auprs du Ministre de la Sant.

A. Pons-Guiraud (Dermatologue)Adresse e-mail: [email protected], boulevard Malesherbes, 75008 Paris, France.

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Selon la loi du 18 janvier 1994, les mdecins sont dans lobligationde signaler tout incident survenu avec des dispositifs mdicaux,sous peine damende et/ou demprisonnement.Depuis le 31 mai 1997, lutilisation de la silicone fluide est interdite.Toute injection et dtention de ce produit est dornavant illicite.

INFORMATION ET CONSENTEMENT

Avant tout traitement de comblement de rides, le patient doit treexamin attentivement et son pass mdical prcis aussicompltement que possible (atopie, allergies de contact, herps labialrcurrent, pathologies auto-immunes, prise mdicamenteuse). Parailleurs, en cas dinjections pralables dans les sites qui doivent tre nouveau traits, il est indispensable de connatre les produitsinjects antrieurement.De plus, toutes les techniques doivent tre exposes aux patients,leurs avantages, inconvnients et limites defficacit dtaills. Undevis tablissant le cot du traitement par sance et le nombre desances prvisible doit lui tre remis.Un dlai de rflexion de 15 jours doit tre laiss aux patients avantle premier traitement.

Diffrents matriaux de comblement

Il existe deux types de produits injectables ayant obtenu lemarquage CE (Tableau 1) : biodgradables rsorption cutaneprogressive et complte ; non biodgradables persistant dans la peaupendant plusieurs annes ou mme indfiniment.Leur mcanisme daction, leur mode de placement, la quantitinjecte dans la peau, le devenir du produit in situ et les ventuelseffets secondaires sont trs diffrents.Le choix se fait en gnral, non seulement en fonction de la demandede lintress(e), mais aussi selon lavis, lexprience, la technicit etla qualit de linterrogatoire du praticien. En effet, lors de lapremire consultation du patient, avant toute dcision de traitementde comblement, afin de limiter au maximum les ventuels effetssecondaires (cf. infra), un examen gnral et un interrogatoireminutieux doivent tre pratiqus la recherche dantcdentsallergiques et atopiques, de pathologies auto-immunes, de prisesmdicamenteuses concomitantes ou dun herps rcurrent, tousrenseignements qui vont orienter le choix du type de produit. Enoutre, il est indispensable de sinformer dventuelles injectionspratiques antrieurement sur les sites concerns, du type deproduits utiliss, de lvolution et des rsultats obtenus,ventuellement des ractions dintolrance ou tiquetes telles.

Produits biodgradables

COURT TERME (DE 6 8 MOIS)

Ces produits biodgradables utiliss pour biorevitalisation, nonrticuls, sont rapidement limins du derme et ne correspondentpas au sujet de cet article.

MOYEN TERME

Collagnes [12, 13, 14]

Collagne animal

Zydermt, Zyplastt (AMM en 1987/1988, marquage CE en 1995) :purifi aprs hydrolyse slective des terminaisons tlopeptidiquesde la molcule, fractions les plus antigniques, ce collagneamricain injectable, extrait du derme de buf, est prsent endispersion dans du solut physiologique.Il existe trois formes commercialises : Zydermt I (35 mg/ml decollagne), Zydermt II (65 mg/ml de collagne) et Zyplastt(35 mg/ml de collagne rticul grce un traitement par laglutaraldhyde).Les trois produits contiennent 0,3 % de lidocane. Indications.Zydermt I : il est indiqu pour les corrections lgres etsuperficielles des rides priorbitaires, des rides pribuccales sur peaufine, de toutes les autres rides sur peau fine et notamment jugales.Zydermt I, 0,5 ml, est prsent avec des aiguilles extrafines 32G quipermettent dinjecter trs prudemment et trs superficiellement lesfines ridules sous-palpbrales.Zydermt II : il est utilis principalement pour les rides profondesdes peaux grasses et paisses, notamment pour les sillonsnasogniens, les sillons intersourciliers, les rides jugales, les rideshorizontales du front et les cicatrices dacn.Zyplastt : il est rserv aux rides profondes et aux dpressionsmarques : sillons nasogniens et plis damertume, rides jugales,contours angulomaxillaires, sillon sous-mentonnier.Ce produit est galement utilis aux lvres pour redessiner lecontour des lvres chez la femme vieillissante, paissir des lvrestrop fines ou crer des lvres plus pulpeuses.Les injections complmentaires des rides verticales des lvrespeuvent tre faites, en fonction de lpaisseur de la peau et de laprofondeur des rides, avec Zydermt I, II ou Zyplastt. Encomplment, il est parfois utile de napper, avec Zyplastt et enprofondeur, toute la partie cutane de la lvre suprieure qui, aveclge, a tendance saffaisser et samincir.

Tableau 1. Les diffrents produits de comblement (exhaustif au 01/07/2003).

Biodgradables Non biodgradables

Moyen terme (6-18 mois) Long terme (3-4 ans)

Collagnes Acide hyaluronique Polymthylmtacrylateorigine animale origine non animale (+ collagne)Zydermt, Zyplastt Matridext ArtecolltRsoplastt Acide polylactique Hydrogels acryliquesorigine humaine New-Fillt (+ acide hyaluronique)Cosmoderm t DermalivetCosmoplastt DermadeeptAcides hyaluroniques Gel de polyacrylamide Gels de polyacrylamideorigine animale Outlinet EvolutiontHylaformt, laform-Plust, AquamidtHylaform FLt AlkylamidesMac Dermolt R Bio-alcamidtorigine non animale DimthylsiloxaneRestylanet, Restylane FLt, Perlanet BioplastiquetHyaludermtJuvedermt1824HV 30MatridurtHydrafill 1-2-3Graisse autologue

50-330-A-10 Matriaux de comblement : techniques et effets indsirables Cosmtologie

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Lusage de Zyplastt est dconseill dans le sillon intersourcilier :cette zone cutane, fortement vascularise, dont les pores sontsouvent dilats, est frquemment marque dun ou deux sillonsprofonds, difficiles injecter. La tentation de placer profondmentZyplastt peut entraner, par effraction ou compression vasculaires,une ncrose locale dont la cicatrisation est toujours difficile et parfoissuivie dune cicatrice indlbile.Zydermt I, Zydermt II, Zyplastt peuvent tre utiliss seuls ou encomplmentarit dans une mme zone traiter : Zyplastt injectdans le derme moyen et profond forme une sorte de matelas dermique, tandis que Zydermt (I ou II) occupe alors le dermesuperficiel, terminant la correction en effaant la trace de la ride.Ces injections peuvent tre ralises, soit au cours dune mmesance, Zyplastt et Zydermt I ou II, soit en deux sances espacesde 2 4 semaines, Zyplastt la premire sance, Zydermt I ou IIlors de la deuxime sance. Contre-indications.Un interrogatoire minutieux et un examen gnral du patientdoivent tre systmatiques avant de pratiquer les tests pralables tout traitement par le collagne.Limplant est contre-indiqu chez les patients ayant des antcdentsde maladies auto-immunes, en cas de ractions anaphylactiques oude maladies allergiques en phase aigu, de grossesse oudallaitement, de traitement immunosuppresseur, de ractioncutane antrieure dhypersensibilit retarde au collagne, deraction allergique, trs rare, la lidocane. Techniques dinjection.Avant dinjecter, il est prfrable de dessiner les contours desdpressions combler sur la personne en position assise, aprs luiavoir demand de forcer les mimiques dexpression. Il est conseillde lui donner un miroir afin que les sites injecter soientcommunment dcids par la patiente et le mdecin.Grce une loupe, on visualise mieux lemplacement correct delaiguille introduite dans le derme, tangentiellement au plan cutanou en formant un angle de 15 environ. Une petite quantit deproduit est alors dpose, soit en micropunctures, soit en injectionstraantes le long de la ride. Les micropunctures sont rptes tousles 4 mm, les injections traantes sont courtes et ne dpassent pas10 mm.Zydermt I est inject dans le derme superficiel et le blanchimentlger de la peau tmoigne du bon placement de limplant. Un blancnacr visible tmoigne dune trop grande superficialit de limplant.Zydermt II est inject dans le derme moyen et le blanchiment est peine visible.Zyplastt est inject dans le derme moyen et profond, sansblanchiment, en quantit suffisante pour obtenir un comblementpratiquement complet.Immdiatement aprs linjection et mme au cours du traitement,aprs injection de chaque demi-site, il est indispensable de pratiquerun massage ferme mais non brutal de chaque ride injecte afindobtenir une meilleure dispersion du produit.La technique doit tre adapte la zone traite.Aux sillons nasogniens, lutilisation conjointe de Zyplastt inject enprofondeur et Zydermt I inject plus superficiellement peutfavoriser lobtention dun meilleur rsultat. On complte trsfrquemment par une injection en triangle de la zoneparanarinaire, souvent trs profonde, obtenant ainsi une mise platde la dpression nasojugale.Pour les rides frontales, les multi-injections punctiformes ou lesinjections traantes pratiques avec Zydermt ou Zyplastt, choisisselon le type de peau et la profondeur des rides, doivent aboutir la formation dune ligne rgulire, sans surcorrection.Il existe parfois un saignottement ainsi quune impression deremplissage incomplet qui ne doit cependant pas inciter unenouvelle injection immdiate.Pour les rides intersourcilires, Zydermt II est inject en tendant lapeau au maximum pour limiter lextrusion du produit par les poresdilats.

la lvre suprieure, lourlet labial doit tre inject avec Zyplastt. Lepatient semi-assis, on introduit laiguille la limite suprieure de lalvre rouge. On dpose par la technique traante, antrograde ourtrograde, une quantit rgulire de produit en rptant loprationde proche en proche jusquau milieu de la lvre, en augmentantventuellement la dose au philtrum. Il est indispensable de masserdoucement entre pouce et index lourlet de la lvre suprieure afinde le modeler et dassurer luniformit du cordon. la lvre infrieure, la technique est la mme, mais il semble plusesthtique dinjecter uniquement ou prfrentiellement le tiersmdian de la lvre.Pour terminer le traitement des lvres, on injecte la rgioncommissurale en remontant lgrement vers la lvre suprieure, liftant ainsi les coins de la bouche.Les rides labiales verticales frquentes, profondes en cas dlastosesolaire, peuvent tre traites selon leur profondeur par Zydermt Iou II ou Zyplastt. Aprs un dessin minutieux des rides, les injectionsse font obliquement par rapport la ride par micro-injections (2 mm)ou ventuellement par injections traantes rtrogrades. Si les ridessont trop profondes et le tissu trs lastosique, lamlioration nestque trs partielle car le produit se dpose sur les berges des rides enles accentuant.Si les ridules sont trs fines et trs nombreuses, il est plus simple depratiquer un nappage de la rgion sus-labiale plutt quuntraitement de chacune des ridules.Les rides priorbitaires sont traites, de prfrence, par Zydermt I,par injections traantes pri- et sous-orbitaires, laide de trs petitesaiguilles. Rsultats et rythme des injections.La premire sance est pratique 6 semaines au minimum aprs lepremier test. Les rsultats sont bons ou trs bons. Deux outrois sances faites 1 mois dintervalle sont en gnral ncessaires lobtention de lamlioration souhaite.Quant aux retouches, le rythme varie avec limportance, le nombreet la profondeur des rides. En gnral, une retouche est ncessairetous les 6 12 mois.

Collagne humain (commercialis aux tats-Unis)

Autoris par la Food and Drug Administration depuis le 12 mars2003, ce collagne est obtenu par culture cellulaire dun fibroblastehumain. Il existe deux spcialits : Cosmedermt, non rticul,indiqu dans les rides superficielles, et Cosmoplastt, rticul,destin aux rides plus profondes. Les deux contiennent de lalidocane 0,3 %.

Collagne autologue

Le collagne autologue congel peut tre extrait du tissu adipeuxdu patient, prlev par lipoaspiration et concentr avant dtreinject. Ces oprations doivent se faire dans un laboratoire spcialiset permettent lobtention dun certain nombre de seringues de 1 mlde collagne autologue prtes tre utilises et conserves auconglateur.Cette technique demande une quantit de tissu adipeux relativementimportante pour lobtention de plusieurs seringues de collagneautologue. En revanche, les patients ayant eu des ractionsdhypersensibilit retarde lies au collagne bovin ou les patientsatopiques peuvent alors tre injects sans risque de ractiondhypersensibilit retarde.

Acides hyaluroniquesPrsent dans la matrice intercellulaire de la majorit des tissushumains et animaux, notamment dans la peau, sans spcificitdespce ou de tissu, lacide hyaluronique est unglycosaminoglycane dont les proprits viscolastiques justifientdepuis de nombreuses annes son emploi en ophtalmologie et enrhumatologie. [1, 2, 7, 16]

Cette molcule, dont le pouvoir hydrophile est considrable,diminue avec lge, entranant une moindre fixation deau dans lestissus et donc une moins bonne tonicit cutan. [16]

Cosmtologie Matriaux de comblement : techniques et effets indsirables 50-330-A-10

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Prsentation

Il en existe plusieurs produits. [25]

Hylaformt (marquage CE en dcembre 1995) : forme rticuledacide hyaluronique, extrait des crtes de coq, contenant 5,5 mg dehyaluronane ou de hylan B et prsent en seringues de 0,5 et 1 ml ;il existe, en fonction de la grosseur des perles, trois formesinjectables : Hylaformt Plus, Hylaformt, Hylaformt Fine Line.Restylanet (marquage CE en septembre 1996) : cest un implantdacide hyaluronique stabilis, obtenu par un procd defermentation gntique, donc dorigine non animale, contenant20 mg/ml dacide hyaluronique et prsent en seringues de 0,5 mlet 1 ml ; en fonction de la grosseur des perles de gel NASHA (nonanimal stabilized hyaluronic acid), il existe trois produits : RestylaneFine Linest, Restylanet et Perlanet, dont le choix est dtermin parla profondeur et le site des rides. [23, 24]

Hyaludermt : hyaluronate de sodium 2 % non rticul forteviscosit, ce qui permettrait sa persistance in situ par opposition lanon-rticulation.Juvedermt 18, 24HV, 30HV : acide hyaluronique 24 % rticul,avec les mmes indications dinjection que les autres acideshyaluroniques.Matridurt : hyaluronate de sodium 25 % rticul + hypromellosedans une solution dacide lactique. Cet implant permet dinjectertoutes les rides du visage.

Indications

Toutes les rides ou dpressions peuvent tre traites par lacidehyaluronique :

les sillons nasogniens plus ou moins profonds ;

les rides jugales, surtout profondes, car le frip superficiel surpeau fine nest pas vraiment une bonne indication ;

les sillons et dpressions labiomentonniers, condition que laptose ne soit pas trop importante, complts, pour un meilleurrsultat, par linjection de la rgion angulomaxillaire ;

la rgion intersourcilire, en vitant dinjecter trop profondmentcar la pntration dans un vaisseau peut entraner une ncroselocale ;

les rides frontales, en prenant la prcaution dinjecter en trspetites quantits afin dviter la formation dun chapelet ;

le pourtour buccal, pour mieux dfinir le dessin dune bouchevieillissante, rendre les lvres plus boudeuses ou plus pulpeuses eninjectant plus profondment dans la partie rouge et mdiane desdeux lvres ;

les petites rides verticales sus- et sous-labiales, condition quilnexiste pas une lastose solaire trop importante ;

enfin, les rides de la rgion priorbitaire ; elles ne doivent tretraites que si la peau est relativement paisse ; en cas de peau fineou de simples ridules, il risque dy avoir une surcorrectioninesthtique, relativement durable.

Prcautions

Hylaformt : tant donn les rsidus aviaires contenus dans leproduit, il est bon de senqurir de lexistence dune ventuelleallergie au poulet ou luf de poule.Restylanet : les infections streptococciques rcidivantes ou desantcdents de rhumatisme articulaire aigu doivent inciter laprudence avant dinjecter ce produit driv dune protinestreptococcique.Dans tous les cas, quel que soit lacide hyaluronique choisi, il estncessaire de se renseigner sur les implants prcdemment injectsdans les sites que lon doit traiter : mme plusieurs mois ou annesaprs leur implantation, les produits non biodgradables oucertains produits de composition inconnue peuvent, aprs injectiondacide hyaluronique sur le mme site, favoriser lapparition duneraction inflammatoire parfois trs aigu.

De plus, les patientes atteintes dherps labial rcidivant sont misessous traitement daciclovir local et mme parfois oralimmdiatement aprs le traitement de la rgion labiale et ce durant4 jours.

Technique

Les injections se font dans le derme moyen ou profond parmicropunctures ou injections traantes courtes, lentes et rgulires.Sur tous les sites traits, la surcorrection est compltementdconseille car la quantit injecte ne diminue pas durant les jourssuivant linjection. Il est donc parfois prfrable de sous-corriger et de contrler les rsultats obtenus 15 jours 3 semaines aprs lapremire injection, une deuxime injection complmentairepermettant dobtenir une correction totale de la ride ou de ladpression.Aprs avoir t inject, chaque site doit tre mass intensment pourharmoniser sa surface avec les tissus environnants. En casdhypercorrection indsirable, il faut craser assez longuement, entredeux doigts, le produit inject. Toutefois, avec le Perlanet, cemassage doit tre plus lger.Enfin, immdiatement aprs linjection, lapplication dun glaonpermet dviter ou de diminuer un ventuel hmatome, de soulagerla patiente et de prvenir une petite raction inflammatoire.Par ailleurs, lanesthsie tronculaire peut entraner une asymtrie aumoment de limplantation. Le mdecin doit se soucier davantage desa propre technique et de la dose injecte que du rsultatimmdiatement visible, renonant donc corriger plusieurs fois cequi lui parat asymtrique. Pour cette raison, il est prfrable, si lapatiente nest pas pusillanime, de choisir lanesthsie par la crmeEMLAt.Les lvres peuvent galement prsenter un aspect un peu irrgulierimmdiatement aprs linjection. Il faut donc prvenir la patienteque le rsultat nest dfinitif quaprs 48 heures au minimum.

Rsultats

En fonction du site, ils sont bons ou trs bons dans les sillonsnasogniens, la rgion intersourcilire, les rides des joues et toute largion labiale (lvres, pourtour et commissures). Toutefois, en casdlastose solaire importante, le produit inject a tendance sedisposer sur les berges des rides, accusant laspect creus pluttque lattnuant et il vaut mieux, dans ce cas prcis, ne pas injecter.La dpression labiomentonnire est en gnral bien comble grce des injections en nappage pratiques dans la dpression et dans lazone triangulaire situe en avant de cette dpression, permettantd horizontaliser la dpression.Lovale du visage, notamment la rgion angulomaxillaire, peut trecorrig par lacide hyaluronique, recrant larrondi du visage etmasquant laspect de fanons dbutants.Les rsultats des injections de la zone priorbitaire, dont lpidermeest mince et fragile, risquent dtre dcevants en cas dapparition depetites boules rsiduelles lies, soit une surcorrection, soit une non-absorption du produit. Il est donc prfrable, sur ce site,dinjecter des produits dont les perles sont plus petites (HylaformtFL, Restylanet FL).La dure du produit in situ est variable et se situe entre 2 et 18 mois,la moyenne tant de 6 10 mois.

LONG TERME

Acide hyaluronique et dextran : Matridext mme composition queMatridurt laquelle on a ajout du dextranomre, forme rticuledu dextran. Ce produit, plus pais, doit tre inject plusprofondment. Il faut donc prvenir la patiente que le rsultat nestdfinitif quaprs 48 heures au minimum.Acide polylactique : New-Fillt (marquage CE 1999). Nouveauproduit de comblement des rides et des dpressions, New-Fillt estun hydrogel dacide polylactique, polymre synthtique


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biodgradable, biocompatible, immunologiquement inactif (a priori),employ depuis de nombreuses annes comme matriel de suture,dans les implants osseux et comme vecteur pour la librationretarde des mdicaments. Il doit tre inject dans le derme profondet mme en sous-cutan afin dviter la formation de granulomesvisibles et inesthtiques. Il est dconseill de linjecter de faonsuperficielle dans les zones priorbitaires.Gel de polyacrylamide : Outlinet. Daprs le laboratoire, ce produitserait dgradable long terme grce la petite taille de ses chanesde polyacrylamide. Ces rsultats sont confirmer.

RACTIONS SECONDAIRES APRS INJECTIONSDE PRODUITS DGRADABLES (Tableau 2)

Immdiates et mineures

Elles sont souvent lies la non-observance des recommandations :hmatomes punctiformes que lon peut viter par lapplication devitamine K avant et/ou immdiatement aprs les injections;rythme ou lger dme le long du trajet inject. Ces ractions,frquentes et transitoires, disparaissent dans les 48 72 heuressuivant le traitement.

Semi-retardes

Aprs une injection trop superficielle de collagne bovin, notammentZydermt I ou II, on peut observer une ligne blanche visible qui nedisparat quavec la dgradation du produit.Dans quelques cas, et notamment aprs implant dacidehyaluronique aux lvres, il peut apparatre 12 24 heures aprslinjection un dme inflammatoire, sensible, parfois important,persistant 2 7 jours et justifiant lapplication dun corticostrodelocal. Il disparat toujours sans squelle et ne doit pas tre confonduavec une raction dintolrance de type hypersensibilit retarde. [10,11]

Par ailleurs, on observe parfois avec lacide hyaluronique(Restylanet), dans la rgion labiomentonnire et le sillon nasognien(Fig. 1), une pigmentation bleute filiforme plus ou moins intense,seffaant lentement en 3 6 mois, contre-indiquant toute nouvelleinjection sur le mme site avant sa disparition complte.En ce qui concerne les produits lentement dgradables, ledextranomre adjoint lacide hyaluronique donne des ractionsinflammatoires dmateuses, parfois importantes, durant plus de8 jours.

Retardes

Le collagne bovin [3, 4, 5, 6, 19, 26] (Fig. 2) et les acides hyaluroniques [7,18] (Fig. 1, 3) peuvent parfois entraner, aux sites dinjection, desrythmes plus ou moins intenses ou des granulomes,rythmatoviolacs et indurs, exceptionnellement pseudokystiqueset/ou purulents type dabcs. Ils apparaissent en gnral 1

Figure 1 Granulomesaprs injection dacide hya-luronique.

Figure 2 Granulomesaprs injection de collagne.

Tableau 2. Produits biodgradables : effets secondaires et traitements.

Ractions Effets secondaires Dure Traitement volution

Ractions immdiates :1 jour 1 semaine

hmatomes } 8 jours Non systmatique,parfois vitamine Kou corticostrodes locaux

Rsolution spontane sans squelle rythme dme

Ractions semi-retardes :1 3 semaines

pigmentation (acide hyaluronique) 1 6 mois Aucun Disparition progressive inflammation non spcifique # 3 mois ventuellement topiques cortisons Disparition

Ractions retardes :3 24 mois

Allergie : Local et gnral par corticostrodes (1 3 semaines) Restitution ad integrum rythme } 1 mois 1 an granulomes++ abcsNcrose (erreur technique) variable Cicatrisation dirige Cicatrice minimeGranulomes : Corticostrodes intralsionnels + ou 5 FU Diminution ou persistance ? acide polylactique ? + chirurgie ? polyacrylamide Laser ?


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4 semaines aprs linjection, parfois aprs plusieurs mois ou, pour lecollagne, aprs plusieurs sances dinjections.Le traitement de ces lsions granulomateuses lies au collagne et lacide hyaluronique doit tre instaur le plus vite possible. Dslapparition dun rythme au site inject, mme lger, il fautprescrire un corticode local et le plus souvent oral pendant 15 jours.En rgle gnrale, la rsorption est rapide en 2 3 semaines, parfoisplus longue (quelques mois) mais la restitution ad integrum esttoujours totale.Lacide polylactique (Fig. 4) et le gel de polyacrylamide (Fig. 5)(Outlinet), lentement dgradables (???) peuvent tre loriginedeffets secondaires dapparition tardive : des granulomes violacs,trs indurs, parfois trs tendus peuvent apparatre 6 12 moisaprs les injections. [2, 20] Ils sont particulirement intenses dans les

rgions o la peau est mince et fine, et le produit injectsuperficiellement trs mal rsorb. Ces produits sont donctotalement dconseills dans les zones priorbitaires et pribuccales ;il est mme prfrable dviter les injections des rides jugales lorsquelpiderme est mince et la peau plisse .

Le traitement de ces granulomes, tant local que gnral, parcorticostrodes apporte peu damlioration et les traitements parinjections intralsionnelles de 5 fluorouracile (5 FU) ne semblent pasconfirmer les espoirs attendus. On peut galement prescrire, endbut de traitement du chlorhydrate dhydroxychloroquine(Plaquenilt) raison de 2 comprims par jour pendant 2 mois, cetraitement apportant souvent une diminution de la ractioninflammatoire.

Les ractions locales retardes concernent en fait tous les produitsde comblement cits ci-dessus et peuvent impliquer plusieursmcanismes immunologiques :

des ractions dhypersensibilit retarde mdies par les lymphocytesT (21-22) spcifiques de lantigne prsent dans la prparation ; lesproduits injectables comportent en effet diffrentes protinespouvant induire une rponse immunitaire spcifique (collagne,rsidu aviaire, bactrie, impuret, etc.) ; aprs injectionintradermique du produit, les protines sont prises en charge parles cellules dentritiques prsentatrices dantignes (cellules deLangerhans) et/ou macrophagiques qui vont pouvoir induire chezles patients prdisposs une immunisation avec production delymphocytes T spcifiques ; ces lymphocytes T peuvent alors migrerdans la peau, tre activs et dterminer ainsi une ractiondhypersensibilit retarde classique ; [15]

les ractions locales type de granulomes corps tranger ; laprparation injecte active des cellules phagocytaires, productricesde cytokines inflammatoires qui assurent le recrutement de linfiltratentourant limplant.

des ractions inflammatoires non spcifiques ; des tudesexprimentales ont en effet montr que lacide hyaluroniquefragment peut stimuler la production, par les cellules pithlialesrnales, de chimiokines, ce qui pourrait induire le recrutement duninfiltrat inflammatoire local. On peut aussi supposer que lesmolcules de rticulation ou de stabilisation, des rsidus oucontaminants, peuvent induire une raction inflammatoireaspcifique.

Produits non dgradables

MATRIAUX DISPONIBLES

Polymtacrylate [11]

Artecollt : poudre de microsphres de mthylmtacrylate ensuspension dans du collagne bovin contenant par ailleurs 0,3 % delidocane. Ce produit est inject dans les rides et dpressions parmicropunctures intradermiques profondes et/ou hypodermiques,sans surcorrection. Aprs une raction inflammatoire frquente (3 4 jours), les rsultats sont satisfaisants, la dure defficacit est deplusieurs annes (moyenne de 3 4 ans) et des retouches peuventtre faites en fonction des rsultats. [17]

Hydrogels acryliques

Dermalivet : hydrogel acrylique (particules de 60 m dispersesdans un gel dacide hyaluronique).

Dermadeept : hydrogel acrylique pratiquement identique Dermalivet mais dont les particules sont de 90 m.

Tous deux doivent tre injects dans le derme moyen et profond enpetites doses, sans aucune surcorrection.

Figure 3 Granulomes aprs injection dacide hyaluroniquet.

Figure 4 Granulomes aprs injection dacide polylactiquet.

Figure 5 Granulomes aprs injection de polyacrylamidet.


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Polyacrylamides

Evolutiont : microsphres polyvinyliques en suspension dans un gelrticul.

Aquamidt : gel de polyacrylamide rticul en solution aqueuse (CEavril 2001) recommand par les chirurgiens esthtiques pourredessiner les pommettes et lovale du visage.

Alkylamides

Bio Alcamidt : alkylamides dorigine synthtique.

Dimthylsiloxane

Bioplastiquet : pratiquement analogue la silicone fluide (encoreinterdite en France dans lindication comblement des rides ). [33, 35]

RACTIONS SECONDAIRES APRS INJECTIONSDE MATRIAUX NON BIODGRADABLES

Les matriaux non biodgradables sont responsables de ractionssecondaires, la fois immdiates et trs retardes [9, 29, 30] (Tableau 3).

Ractions immdiates

Elles peuvent tre trs inflammatoires, papulonodulaires,rythmato-violaces. Elles sont transitoires et disparaissent enquelques jours quelques semaines.

Ractions retardes

Le polymthylmtacrylate (Fig. 6) (Artecollt) peut occasionner desgranulomes dapparition tardive aprs injections (de 6 mois 2 ans),rythmatoviolacs, sattnuant peu ou pas spontanment et plusou moins amliors par les injections intranodulaires decorticostrodes.

Les hydrogels acryliques (Dermalivet, Dermadeept) (Fig. 7), trslargement utiliss depuis 3 ans, sont lorigine de trop frquentesractions granulomateuses : les nodules, trs indurs, de consistance

pierreuse, sont recouverts dun tgument normal ou rythmateux.Ils sont souvent trs visibles, notamment aux lvres, et peuvent treisols entre deux doigts. Trs inesthtiques, ils entranent chez lespatientes concernes un tat dpressif souvent trs marqu.Du fait de leur non-dgradabilit, ces nodules ne sattnuent passpontanment ou trs peu. Les traitements sont dcevants.Les injections intralsionnelles de dermocorticoides nentranentquune amlioration minime, incomplte, malgr leur rptition, etsouvent de courte dure : les nodules peuvent nouveau augmenterde volume larrt des corticodes qui ne peuvent pas trepoursuivis indfiniment.Les injections intranodulaires dun mlange de corticodes et de5 FU, ou de 5 FU seul, donnent des rsultats dcevants. De plus, le5 FU semble favoriser lapparition dune teinte violaceprinodulaire et sous-nodulaire.De ce fait, les patients souhaitent des exrses chirurgicales dont lersultat immdiat est satisfaisant mais parfois source de cicatricesindlbiles inesthtiques. Par ailleurs, aprs quelques semaines, onpeut voir rapparatre des nodules en priphrie de lexrse. Est-celi une exrse incomplte ou la migration possible de particulesacryliques au moment de lintervention ?

Figure 6 Granulomes aprs injection de PMMA.

Tableau 3. Produits non biodgradables : effets secondaires et traitements.

Ractions Effets secondaires Dure Traitement volution

Ractions immdiates :1 jour 1 semaine

hmatomes 1 semaine 1 mois corticostrodes : Rsolution spontane sans squelle rythme locaux dme gnraux

Ractions retardes :6 mois 3 ans

granulomes : variable : antibiothrapie (cyclines) Variable : trs indurs plusieurs mois antipaludens de synthse diminution des lsions par extrusion spontane visibles plusieurs annes corticostrodes par voie orale et intra-lsionnelle persistance des granulomes violacs dfinitive 5 fluorouracile disparition ponctuelle aprs chirurgie

chirurgie rapparition aprs chirurgie laser

Figure 7 Granulomesaprs injection dhydrogelacrylique.


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Rcemment, certains mdecins ont pratiqu des exrses aux lasersCO2 ou lErbium long pulse qui semblent donner des rsultats assezsatisfaisants condition toutefois quil ny ait pas de ractioninflammatoire ou ncrosante aprs lintervention.

Dans certains cas, rares, aprs que les nodules aient t le sigedune raction inflammatoire, pseudokystique et purulente, leproduit de comblement peut tre limin partiellement (ou peut-tre totalement ?) par extrusion spontane.

tant donn le nombre de ractions secondaires dues au Dermalivet,la fabrication de ce produit est suspendue en France et en Suisse.

Les gels de polyacrylamide (Evolutiont, Aquamidt) et les alkylamides(Bio Alcamidt) sont commercialiss depuis peu de temps.Lapparition secondaire de granulomes pour ces produits nondgradables, si elle survient, sera forcment tardive. Il est doncdifficile de prsumer de leur tolrance long terme. Cependant, ona dj constat des granulomes trs indurs, bien limits, avecOutlinet et, avec Aquamidt des abcs amicrobiens voluant vers lagurison en 4 8 semaine. Dans ce cas, en fonction du site, lexrsechirurgicale peut peut-tre tre envisageable demble.

Le dimthylsiloxane (Bioplastiquet) a une formule presque identique la silicone fluide, actuellement interdite en France dans lecomblement des rides, et a donn lieu quelques ractionsnodulaires.

Identification des granulomesDepuis quelques annes, ltude de coupes histologiques desgranulomes permet de diffrencier [29, 30] et didentifier les diffrentsproduits non dgradables de comblement des rides. Ainsi peut trefait le diagnostic rtrospectif du produit inject.Trs rcemment, des tudes histologiques plus approfondies [34](Fig. 8) (Tableau 4) associant la lecture des six colorations spcialeset un examen en lumire polarise ont permis dapporter desrenseignements complmentaires trs fiables, la fois sur lastructure des granulomes, immunogniques ou nonimmunogniques, et sur le type de produit inject, dgradable ounon dgradable. Cette double information apporte un renseignementessentiel sur le plan mdicolgal en permettant de faon certainelidentification du produit inject, parfois diffrent de celui dclarpar le mdecin injecteur.Ainsi, que le montre le Tableau 4, les diffrentes colorations,lexamen en lumire polarise et lobservation des formes desparticules, permettent de connatre de faon prcise le produitinject.Les granulomes inflammatoires sont de type immunognique dansle cas de lacide hyaluronique, avec prsence de diversespopulations lymphocytaires et dhistiocytes, sans ractiongranulomateuse cellules gantes. Pour tous les autres matriauxcits, les ractions observes sont de type granulome nonimmunognique gigantocellulaire.

Tableau 4. Histopathologie des granulomes tardifs conscutifs aux injections de produits de comblement pour rides (colorations spciales)(daprs Tennstedt et Lachapelle [34]).

Acide hyaluronique Acide polylactique Hydrogel acrylique Polymthylmtacrylate Dimthylsiloxane(Hylaformt, Restylanet) (New-Fillt) (Dermalivet, Dermadeept) (Artecollt) (Bioplastiquet)

Bleu alcian + + _ _ _Bleu de toluidine Mtachromasie _ Mtachromasie _ _Giemsa Mtachromasie _ Mtachromasie _ _PAS + _ _ _ _Mucicarmin + _ _ _ _Polarisation _ + + + + _ _Formes des particules Flaques acres acres rondes acres

igure 8 Coupes histologiques de granulomes avec diffrents produits de comble-ment injectables.

A. Acide hyaluronique : flaques dacide hyaluronique.B. Hydrogel acryliquet : particules acres, mtachromasie.C. Acide polylactiquet : particules acres, pas de mtachromasie.


8

Prvention des ractions secondaires :place des tests intradermiquespralables au traitement

Dans une optique de minimisation des ractions secondaires cesdiffrents types de traitement, dont la vise, rappelons-le, nestquesthtique, quelle est la place et la justification des testsintradermiques pralablement aux injections ? Ces tests ne peuventpas dtecter des ractions trs retardes. Ds lors, sont-ils utiles,pourquoi, quand, comment, avec quels produits ? [3, 8, 27, 28, 31, 32]

POURQUOI ?

Pour dtecter, avant linjection du produit choisi, un risque deraction locale qui ne se produirait quaprs la premire ou laseconde injection. Toutefois, il ne faut pas mconnatre la possibilitdune sensibilisation apparaissant aprs plus de deux sances etdonc non rvle mme par les deux tests pralables aux injections.Pour rpondre mdicalement un ventuel procs intent en cas deraction cutane secondaire des injections de produits decomblement dgradables.Enfin, pour tudier la matriovigilance dun produit avant la misesur le march. Actuellement, les laboratoires ne pratiquent pas detests pralablement lemploi de nouveaux produits, prcaution quidevrait pourtant tre envisage.

QUAND ET AVEC QUELS PRODUITS (Tableau 5) ?

Produits biodgradables

Le double test intradermique avec le collagne bovin estindispensable et indiscut depuis 1991, assurant ainsi une grandescurit demploi et un nombre infime de ractions secondaires.En ce qui concerne les acides hyaluroniques, les tests intradermiquesavant injections ne doivent pas tre systmatiques. Toutefois, desractions secondaires observes aprs injections dacidehyaluronique, bien que peu frquentes, incitent les pratiquer dansdes cas prcis dfinis par linterrogatoire.Ainsi, on doit tenir compte des antcdents mdicaux, esthtiqueset psychologiques.Antcdents mdicaux : les pathologies auto-immunes, les maladiesallergiques volutives doivent tre prises en considration (asthme,

dermatite atopique) et peut-tre considres comme des contre-indications, au mme titre que dans les cas dinjections avec lecollagne bovin. En effet, les ractions granulomateuses secondairesaux injections dacide hyaluronique ont t constatesessentiellement chez les patients atteints soit de pathologies auto-immunes (rectocolite hmorragique, maladie de Crohn, polyarthriterhumatode, diabte, dysthyrodies, etc.), mconnues au moment desinjections et rvles par un interrogatoire postrieur aux injections,soit de maladie atopique encore volutive.

Antcdents esthtiques : en cas de ractions secondaires aprsinjections dun des produits biodgradables (collagne ou acidehyaluronique), il est prfrable de pratiquer les testsintradermiques avec lautre produit, mme si lallergie nest pasobserve systmatiquement de faon concomitante dans les deuxcas.

Antcdents psychologiques : chez certaines patientes particulirementanxieuses, refusant linjection de collagne bovin en raison delencphalite spongiforme bovine, ou facilement inquites des effetssecondaires de tout produit inject, il est prfrable et mmerecommand de pratiquer les tests avant les injections.

Ces prcautions et ces indications des tests ne peuvent passappliquer lacide polylactique, produit dit dgradation lente.Vu le dlai dapparition des ractions secondaires (plusieurs mois),il est inutile de pratiquer pralablement un double test car il resteraitngatif et naurait pas de signification prdictive.

Produits non dgradables

Sil sagit de produits mixtes, cest--dire de produits nonbiodgradables vhiculs par un produit dgradable(polymthylmtacrylate et collagne, particules acryliques etacide hyaluronique), les tests nont aucune valeur prdictivedune ventuelle raction trs retarde la fraction nondgradable du produit inject. Toutefois, il peut exister uneraction au collagne, vhicule du polymthylmtacrylate danslArtecollt ou lacide hyaluronique, vecteur des particulesacryliques en cas dexistence des pathologies numres ci-dessus. Cest pourquoi, il faut pratiquer les tests intradermiquesdans ces deux cas de figure.

Sil sagit de produits non dgradables purs, les tests sont inutilescar les ractions (de type ractions corps tranger) sont troptardives (plusieurs mois ou annes).

Tableau 5. Indications des tests intrademiques pralablement au traitement des rides.

Biodgradables Tests Non biodgradables Tests

Collagne Polymthylmtacrylateoui (en raison du collagne)origine animale (+ collagne)

Zydermt, Zyplastt oui ArtecolltRsoplastt oui Hydrogels acryliques en fonction de linterrogatoire pour lAH

(inutile pour les billes acryliques)Autologue non (+ acide hyaluronique)Humain ? Dermalivet

DermadeeptAcide hyaluronique

} dcids en fonction de linterrogatoirePolyacrylamides

} nonorigine animale EvolutiontHylaformt, Hylaform plust AquamidtHylaform FLt Alkylamides non

Bio Alcamidtorigine non animale Dimthylsiloxane nonRestylanet, Restylane FLt BioplastiquetPerlanetJuvedermt 18 24HV - 30HyaludermtMatridurtMatridextAcide polylactique non ?New-FilltPolyacrylamide nonOutlinet


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COMMENT ?

Le protocole est toujours identique : deux tests intradermiquespratiqus 15 jours dintervalle sur la face antrieure de chaqueavant-bras, avec lecture faite par le praticien injecteur 3 joursaprs chaque injection et 6 semaines environ aprs le premier test(encadr 1).

Seule la constatation des deux tests ngatifs permet linjection auniveau des rides, accompagne de certaines recommandations(encadr 2).

Par ailleurs, il semble justifi aprs un laps de temps de 2 ans sansinjection de collagne de refaire un test intradermique de scurit.

VALEUR DES TESTS

Cutans Valeur rtrospective : un test positif lavant-bras pratiqu aprs laconstatation dune raction secondaire permet de confirmerlimputabilit du produit inject dans la raction constate au niveaudes sites injects.

Valeur prdictive : lintrt des tests pralablement aux injectionsest incontestable. Cependant, la prdictivit est imparfaite car, dansde rares cas, les ractions au niveau des tests apparaissent troptardivement pour viter la premire sance dinjection. Enfin, il peutapparatre une sensibilisation aprs plusieurs sancesdinjections, notamment en cas de pathologie intercurrente.

SanguinsLa prsence danticorps anticollagne bovin nest pas prdictivedune raction locale aprs injections. Cet examen sanguin nest

simplement quun indice permettant de craindre une plus forteractivit ( 6). Si les tests cutans sont ngatifs, la positivit duntest sanguin au collagne bovin natif nest donc pas une contre-indication linjection. [21]

Toutefois, une mise en garde du patient et une surveillance trsattentive du moindre indice dune raction dhypersensibilitretarde sont indispensables.

En ce qui concerne les autres produits dgradables, les recherchessont encore trop balbutiantes pour parler prcisment danticorpsanti-acide hyaluronique. Cependant, des examens sanguinspratiqus chez des malades ayant prsent des ractions auRestylanet ou lHylaformt ont permis de mettre en vidence desanticorps ces acides hyaluroniques. [22] Des tudes complmentairespratiques systmatiquement aprs constatation de ractionssecondaires avec les implants suspects pourront nous permettre unprotocole plus scientifique et une minimisation optimale desractions locales.

Commentaires

Lassociation de produits dgradables et de produits nondgradables, sur le mme site, semble favoriser les ractionsgranulomateuses. Il est donc dconseill dinjecter des produitsdgradables sur un site pralablement inject avec un produit nondgradable ou inconnu, mme plusieurs mois ou annes auparavant. Uneraction inflammatoire risquerait dapparatre, raction dontlimputabilit serait difficile prciser.

Par ailleurs, les implants inconnus contenant de multiplescomposants et non officiellement rpertoris sont galement lorigine de ractions inflammatoires ou granulomateuses en casdinjection dun autre produit sur ces mmes sites.

Le marquage CE garantit la scurit du produit au niveaufabrication et matriau, mais labsence de dossiers cliniques nepermet pas de prsumer de sa tolrance in situ court et/ou longterme. Il faudrait ventuellement envisager, nouveau, un dossierdAMM.

Chaque effet secondaire doit tre dclar par le mdecin aulaboratoire fabriquant, lAgence franaise de scurit sanitaire desproduits de sant, dpartement matriovigilance et au groupeVigilance Peeling Injections Lasers (VIGIPIL) afin que lon connaissede faon plus prcise les effets dltres de chaque type de produit,leurs aspects cliniques et leur volution dans le temps.

Conclusion

Une bonne connaissance pharmacologique et chimique des matriauxinjectables permet chacun des praticiens concerns de choisir, enfonction de chaque patient, des implants satisfaisants.Les effets secondaires dus aux produits de comblement des rides sontcertes peu nombreux eu gard au nombre de patients traits. Toutefois,les produits dgradables peuvent entraner des ractions secondaires,transitoires et rversibles, qui peuvent tre prvenues par uninterrogatoire minutieux et slectif des patients et/ou, selon le produitchoisi, par des tests pratiqus pralablement au traitement. Les produitsnon dgradables peuvent dterminer lapparition trs tardive degranulomes de trs longue dure ou mme parfois dfinitifs, source degne physique et morale considrable, et non prvisibles par les testsintradermiques. Pour cette raison, il semble justifi de prfrerlutilisation de produits dgradables, qui, malgr leur relative courtedure in situ, apportent aux patients scurit, satisfaction physique etpsychologique.

Encadr 1 Technique du double test Le premier test est effectu la face antrieure de lavant-brasgauche, formant une papule qui doit se rsorber dans les24 heures et ne laisser quun relief minime et blanchtrecorrespondant au collagne mis en place. Ce premier test doittre contrl par le mdecin au troisime jour. La survenue dune modification du contour de limplantoriginal, dun rythme avec ou sans prurit local, dun lgerdme et/ou dune hypersensibilit locale, exceptionnellementdune raction nodulaire inflammatoire ou kystique, fait poserle diagnostic de raction positive au collagne et interdire letraitement. Si le premier test est ngatif, le second test intradermique estpratiqu 2 3 semaines plus tard, sur la face antrieure delavant-bras droit et contrl 3 jours aprs. Les deux tests sont revus en mme temps, 4 6 semaines aprs lesecond. Sil nexiste ce moment aucun rythme ni aucuneinduration, on peut pratiquer la premire sance dinjections.

Encadr 2 Recommandations avant toute injection Les 48 heures prcdant linjection, ne prendre ni anti-inflammatoires (aspirine et autres mdicaments anti-inflammatoires), ni vitamine C. Les heures prcdant linjection, ne pas boire dalcool et ne passexposer au soleil. Les 4 heures suivant linjection, ne pas faire de mimiquesexagres (rires), parler peu, ne pas ingrer dalcool et neprendre aucun anti-inflammatoire. Durant une semaine : viter les nettoyages de peau et lesinterventions dentaires.


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