J.P. Cristol, T. Sutra, M. Moréna, M. Rouanet,F. Michel

EA 4188, Nutrition Humaine, Biodisponibilité, Athérogénese

Marqueurs du Stress Oxydant et syndromemétabolique :

Les marqueurs du Stress Oxydant

Existe-t-il des marqueurs de production d’oxydant ?.Peut-on apprécier les mécanismes de défense ?Existe-t-il des marqueurs de déséquilibre ?

Antioxydants:SOD, GPx,

Catalase, GSH,Vitamines E et C,

●NO,Caroténoides

Oxydants:O2● -, OH●,

1O2, H2O2, ●NO, ONOO-,HOCl, ROO●,

ROOH

Production de radicaux libres :Production de radicaux libres :Un coproduit du métabolisme énergétiqueUn coproduit du métabolisme énergétique

O2°-

Antioxydants Prooxydants

Concept du Stress Oxydant :Concept du Stress Oxydant :rupture drupture d’é’équilibre et toxicitéquilibre et toxicité

O2°-

Activation

phagocytaireMétabolisme

énergétique

O2O2

°-

NADPHOxydase

Antioxydants

Prooxydants

(Ray et Shah 2005)

La NAD(P)H oxydase : une famille enzymatique

Pancreasgp91phox

Neurospora crassa

Humain

(Bengtsson et al., 2005)

Stress Oxydant : Evolution du concept

Bactéricidie

Cytotoxicité / Nécrose(foyer inflammatoire)

Proapoptotique(CMLV)Facteur de transcription

(NFkB, AP-1, PPARs …)

Transdifférenciation(CMLV, EC, Mph)

Prolifération(CMLV)

Sensor

Hypoxie Glucose Cisaillement

Stress Oxydant : Evolution du concept

Bactéricidie

Cytotoxicité / NécroseProapoptotiqueFacteur de transcription

Transdifférenciation

Prolifération

Hypoxie Glucose Cisaillement

ROS

CytotoxicitéInformatif/inflammationSensor

CYTOKINES

LIPID NETWORK

FRO

+

+Agressioncellulaire

Stress oxydant : un amplificateur du signal

+NADPHOxydase

PhénotypesCMLV

+

+

Dysfonctionmitochondriale

AO

NFKB

AP-1+

NADPH oxydase et protéines contractiles sontNADPH oxydase et protéines contractiles sontinversement expriméesinversement exprimées

(Itoh; circulation 2002)

p22phoxSM2A-SM actin

SMC a actin

p22 phox

Smoothelin

(West; ATVB 2001)

Stress Oxydant et syndrome métabolique:I) Le Concept du Stress Oxydant : un rôle d’amplificateur

- La production d’oxydants est multifactorielle. Le Système NADPH Oxydase/NOX joue un rôle déterminant dans la surproduction

- Le stress Oxydant a des actions toxiques, informatives et un rôle de sensor

- Les fonctions d’amplification jouent un rôle clé dans l’athérogénèse (> rôle toxique)

II) Le Stress Oxydant et Syndrome métabolique :

Le stress oxydant : un acteur du syndromemétabolique ?

Insulino

-résista

nce

HTA

Coagulation

Dyslipidémie

Obésitéviscérale

Inflammation

Micro-inflammation

Insulino-résistance

Stress oxydant

LL ’ ’IR est associée à une surproduction dIR est associée à une surproduction d ’ ’OO22°-°-cardiaquecardiaque

p22 phox

CT HF

HF/HS12 semaines

00,050,1

0,150,2

0,250,3

0,350,4

0,45

Act

ivité

spéc

ifique

(VG

)(m

v /

VG m

g)

CTRL HF

*

CTRL0

5000

10000

15000

20000

25000

coup

,mg

prot

éine

-1

HF/HSCT(Delbosc et al.; Atherosclerosis 2005) (T. Sutra, C. Coudray et al.,)

Les polyphénols préviennent l’expression de laNADPH oxydase et l’hypertrophie VG

* P<0,05 HF vs C** P<0,05 traités vs HF

00,050,1

0,150,2

0,250,3

0,350,4

0,45

Act

ivité

spéc

ifique

(VG

)(m

v /

VG m

g)

C HF HF+ANT

*

**

IMC

2,5

2,6

2,7

2,8

2,9

3

3,1

3,2

C HF

*

HF+ANT

**

050100150200250300350400

Inte

nsité

de l ’ex

pres

sion *

C HF

**

HF+ANT

Al-Awwadi NA et al. J Ag ric Food Chem .2 0 0 5

L’inflammation et stress oxydant : intrication avecle syndrome métabolique

00.20.40.60.81

1.21.41.61.8

0 1 2 3 4 5Number of metabolic disorders

Mean value of log CRP

(Dupuy et al., gerontology 2007)

150

170

190

210

230

250Superoxide anion Production

(% activation)

POLA, n= 2434

0 1 2 3 4 5Number of metabolic disorders

RAVE, n= 492

(Collaboration Ventura Durant)

La restriction calorique module la production de formesréactives de l’oxygène

Dandona et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001 .

Restriction1000 Cal/j

Restriction1000 Cal/j

Stress Oxydant et syndrome métabolique:I) Le Concept du Stress Oxydant : vers un rôle d’amplificateur

- La production d’oxydants est multifactorielle. Le Système NADPH Oxydase/NOX joue un rôle déterminant dans la surproduction

- Le stress Oxydant a des actions toxiques, informatives et un rôle de sensor

- Les fonctions d’amplification jouent un rôle clé dans l’athérogénèse (> rôle toxique)

II) Le Stress Oxydant et Syndrome métabolique :- Le système NADPH Oxydase / NOX est impliqué dans le syndrome métabolique

- L’activité du système NADPH Oxydase/NOX est cliniquement modulable.

III) Des marqueurs en clinique quotidienne ?

StressOxydant

Protéines Glucides Lipides Facteurs deTranscription

AOPP AGEsFacteurs de

Transcription activés

IsoprostanesMDA

Stress Oxydant : cibles moléculaires

Marqueurs de toxicité cellulaire Marqueurs durôle informatif ?

ADN

Basesmodifiées

Le Stress Oxydant et équilibre glycémique

Monnier et al, JAMA, Avril 2006.

1 5 F2 t- Isop pg /m g créat inine

0

2 0 0

4 0 0

6 0 0

8 0 0

DS II Contrô les

* p= 0 .0 0 0 1

Christian K. et al., J Appl Physiol 100: 1657-1665, 2006.

Le Stress Oxydant es modulable par les mesureshygiéno-diétetiques chez le Syndrome métabolique

Régime etactivité physique

Régime etactivité physique

Sola S et al., Circulation, 2005.

Modulation pharmacologique du stress oxydant etde l’inflammation au cours du Syndrome

métabolique

Exploration du stress oxydant et syndromemétabolique

VS

CRP

Hs-CRPIL-6

Panel Cytokines

AOPPAGEs MDA

oxLDL

NADPH OxydaseNOX

MPO …

Marqueurs informatifs

IsoP

Marqueurs detoxicité

I/R

Glycémie

GlycationsProtéines

Adipokines