MANUEL D'AIDE AUX PHARMACIENS

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ANXITSTRESS

TROUBLES DU SOMMEIL

MANUEL DAIDEAUX PHARMACIENS

CAMPAGNE FDRALE POUR LUSAGERATIONNEL DES BENZODIAZPINES 2005

Kaft FR 21-04-2006 09:41 Pagina 1

Mme. S. Anthierens (Ugent), Dr. B. Boone (Ugent), Prof Phn. J. Burton (UCL), Phn. A. Chaspierre (SSPF), Prof. Dr. T. Christiaens (Ugent), Prof. Dr. P. Corten (ULB), Prof. Dr. Em. M. De Meyere (Ugent), Phn. I. De Wulf (Service Projets Scientifiques / CWOA-CDSP), Phn. H. Deneyer (CWOA-CDSP), Phn. N. Duquet (Service Projets Scientifiques / CWOA-CDSP),Phn. Ch. Elsen (APB), Mme. H. Habraken (Project FARMAKA), Phn. M. Libert (SSPF), Prof. Dr. I. Pelc (ULB), M. K. Puttemans (Service Projets Scientifiques / CWOA-CDSP), M. R. Rogiers (Ugent), Phn. M. Rocour (SSPF), Mme. P. Steinberg (ULB), Dr. Y. Van Driette (ULB), Phn. K. Verbeke (IPSA), Phn. J. Vervaeren (Service Projets Scientifiques / CWOA-CDSP), Phn. L. Zwaenepoel (IPSA).

Ce dossier a t rdig et valid par le groupe de travail ci-aprs :

Kaft FR 21-04-2006 09:41 Pagina 2

Mise en page & impression: drukkerij Van Daele, DeinzeCopyright: SPF Sant Publique, Scurit de la Chane Alimentaire et Environnement Ed. resp.: D. Cuypers, Place Victor Horta 40, B 1060 BruxellesNumro dpt: D/2014/2196/15

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TROUBLES DU SOMMEIL

Handboek FR 27-04-2006 13:42 Pagina 1

- 3 -Manuel daide aux pharmaciens

SOMMAIRE

Anxit, stress et troubles du sommeil : choisissezvotre solution

CAMPAGNE FDRALE POUR LUSAGE RATIONNEL DESBENZODIAZPINES 2005

MANUEL DAIDE AUX PHARMACIENS

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 5

Chapitre 1 : Rappel des notions cliniques et dfinitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 7

Chapitre 2 : Prise en charge mdicamenteuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 19

Chapitre 3 : Benzodiazpines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 33

Chapitre 4 : Sevrage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 49

Chapitre 5 : Soins pharmaceutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 57

Chapitre 6 : Annexes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 71

Chapitre 7 : Rfrences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 83


Prambule - Campagne benzodiazpines 2005

La Belgique partage avec la France le privilgedtre le pays europen le plus grand consom-mateur de BZD (anxiolytiques et hypnotiques).Les consquences dune mauvaise utilisationsont connues : somnolence pendant la journe,accidents de roulage, chute chez les personnesges, etc... Les phnomnes daccoutumanceet / ou de dpendance qui peuvent se manifes-ter, dj aprs une semaine de traitement, sontbeaucoup plus inquitants. 10 % de la popula-tion belge utilise des benzodiazpines pendantune priode prolonge. Les femmes en utilisentnettement plus que les hommes. Dans les mai-sons de repos et de soins, ce chiffre peut mmeatteindre 20 30%.

On observe un lien (sans tablir de causalit)entre le mauvais tat psychique, la consomma-tion de psychotropes et la mauvaise sant sub-jective, la consommation de tabac et dalcool.

Il y a lieu de tenir compte du contexte sanitaireet psychosocial pour interprter correctementles chiffres de consommation.

Dans notre socit de consommation et de per-formance immdiate, le mdicament psycho-trope est devenu un facteur dapaisement destensions. De plus, contrairement aux droguesillicites, les psychotropes sont des drogues de socialisation et de performance qui permet-tent lindividu de sauto - assister et daccepterles contraintes sociales pour travailler et mieuxgrer ses relations autrui.

Le problme de la souffrance psychique est malaccept entranant discrdit moral, dvalorisa-tion et stigmatisation ; elle est souvent attribue une faiblesse de la personnalit. Cest ainsiquune prise en charge mdicamenteuse estsouvent considre comme une incapacit surmonter soi-mme sa souffrance.

La reconnaissance dune souffrance psychiquencessite de la part de lindividu des capacitsdintrospection suffisantes et lhabitude dappro-cher les difficults selon un mode de rsolutiondes problmes. Ceci explique, par exemple, queplus la scolarit est faible et plus les conditionssociales sont prcaires, plus le recours aux mdi-caments, plutt quaux autres formes de priseen charge, est important.

Lefficacit des benzodiazpines est bien tabliedans certaines situations aux doses minimales etpendant la priode la plus courte possible.

Par contre, dans les situations de mal-tre chro-nique, le risque de dpendance et dhabituationest majeur, constituant un frein la mise enplace de mcanismes dadaptation et de gestionde lanxit et du stress.

Leffet sdatif des benzodiazpines peut tregnant voire dangereux.

Les benzodiazpines utilises comme hypnoti-ques peuvent avoir un effet rsiduel (hang-over) qui peut durer plusieurs heures. Unesdation prolonge et exagre peut survenir des doses leves, chez les personnes ges,avec risque de chutes et damnsie rtrograde,


INTRODUCTION


en cas daffection hpatique ou lors de lutilisa-tion dautres mdicaments effet dpresseur oudalcool.

Des ractions paradoxales ont t dcrites avecaggravation de linsomnie, de lanxit accom-pagne parfois dagressivit.

Aprs quelques semaines, une dpendance psy-chique et physique se manifeste. Un arrt brutaldu traitement peut entraner des manifestationsde sevrage.

Quelle place pour le pharmacien danscette campagne?

Le pharmacien occupe une place privilgiedans les soins de sant grce laccs ais de lapharmacie, la confiance dont bnficie le phar-macien auprs de ses patients et la collaborationpossible avec dautres prestataires de soins. Lepharmacien a ds lors un rle indniable jouerdans cette campagne de sensibilisation.

Les informations contenues dans ce syllabus luipermettront :

> davoir une bonne connaissance des notionscliniques pour orienter le patient vers sonmdecin ou appuyer les dcisions thrapeuti-ques du mdecin auprs du patient ;

> dinformer les patients qui les benzodiazpi-nes sont dlivres pour la premire fois ou quise plaignent dangoisses, de stress et/ou deproblmes dinsomnie, du risque daccoutu-mance et des effets secondaires, en particulierchez les personnes ges ;

> de motiver les personnes abusant des benzo-diazpines ou chez qui lon souponne unabus consulter un mdecin afin de rduireprogressivement cette consommation ; de lesrassurer en les informant sur les alternatives ;

> daider les patients en les suivant pendant lesevrage instaur par le mdecin et de crer lapossibilit de parler ouvertement de cetteexprience.

Tout ceci doit videmment se raliser dans uneapproche qui mette le patient en confiance etdonc garantir une certaine intimit. Le rle dupharmacien tant de mettre le patient en phasepar rapport son traitement (conditionnementdu patient, effet placebo ).

Cette action importante du point de vue de lasant publique ncessite une collaboration ren-force des prestataires de soin ; la coordinationavec le mdecin en est un aspect important etlaction du pharmacien doit sinscrire strictementdans ce cadre.

- 6 - Manuel daide aux pharmaciens


- 7 -Manuel daide aux pharmaciens NO

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chapitre 1

RAPPEL DES NOTIONSCLINIQUES


- 9 -

CHAPITRE 1

RAPPEL DES NOTIONSCLINIQUES

1.1. LANXIT

Introduction

Il est important de rappeler que lanxit estavant tout une raction naturelle et nor-male. Etre excessivement dtendu devant unesituation prsentant un certain risque, signe plu-tt un tat pathologique comme, par exemple,un tat maniaque, un tat de dtriorationmentale comme un dbut dAlzheimer, le signedimprgnation certaines substances ouencore un tat confusionnel, .

Lanxit est lie lanticipation. Dunemanire gnrale quand quelquun anticipeune action, trois issues sont possibles : la rus-site, lchec ou lincertitude.

> Premire hypothse : quand quelquun sesent bien, il parie pour la russite. En ce

sens, ltre humain est un animal fondamen-talement optimiste. Mais dans certaines situa-tions, loptimisme nest pas de rigueur.

> Deuxime hypothse : lchec assur.Gnralement, elle suscite soit des sentimentsde colre contre les autres, soit une colreretourne contre soi-mme et alors la person-ne dprime.

> Troisime hypothse : tout nest pas jou etcest lincertitude. Lincertitude est ce quil y ade plus difficile supporter parce quelle veil-le en nous de lanxit et que lanxit a ten-dance nous paralyser, alors que lon sait trsbien que la meilleure rponse serait dtre aumaximum de ractivit.

Dune manire gnrale, nous utilisons tous lesstratagmes pour rduire ce degr dincerti-tude, en acqurant de lexprience, en analy-sant mieux la situation, en tant plus dtendudans la vie ou parfois en optant demble pourlchec.

Manuel daide aux pharmaciens

Anticipation

Influence de l'humeur :Optimisme, dcontraction

Influence des cognitions :Exprience, analyse cognitive

Russite :OK

Incertitude :AnxitParalysie

Echec :Colre

Dpression

Figure 1 : Lanxit lie lanticipation


Les symptmes

Il est trs frquent que le patient nait pasconscience de son anxit et mette en vi-dence des troubles somatiques dont les pluscourants sont : oppressions thoraciques, gorgenoue , spasmes abdominaux, tachycardie,douleurs rtrosternales, picotements des extr-mits ou de la bouche, tremblements, mainsmoites, bouffes de chaleur, mais aussi troublesgastro-intestinaux divers comme des gnes, descrampes ou des douleurs abdominales, des diar-rhes, du pyrosis, des nauses, des vomisse-ments mais galement des besoins frquentsduriner, des maux de tte, des maux de dos.Parfois, la symptomatologie somatique est extr-mement bruyante faisant penser des infarctuscomme dans lattaque de panique ou des cri-ses dasthme lors de crises dhyperventilation.

Ces symptmes physiques sont souvent accom-pagns de troubles de lendormissement et detroubles de la concentration et de la mmoireimmdiate.

Toutes ces manifestations physiques,quand elles nont pas comme origine unepathologie somatique, sont dites sympto-mes dangoisse.

Lorsque le patient est conscient quil sagitdanxit, il peut videmment utiliser dautrestermes pour la dcrire. Ainsi un patient qui se prsente en disant Jesuis stress depuis toujours nest probablementpas un stress mais un anxieux.

Lanxit ordinaire ou tatpathologique?

On saccorde pour dire actuellement que lonconsidre un problme psychologique commepathologique lorsque les trois critres suivantssont rencontrs :

> Une souffrance importante, disproporti-onne ;

> De longue dure (ici tout dpend de lasource de lanxit : si elle est due un v-nement spcifique, on prendra en compte lenombre dheures o elle envahit lesprit ; sielle est due un contexte diffus ou sil ny apas dvnement spcifique, une anxit per-sistante de plus de 15 jours daffile peut tresignificative) ;

> Qui affecte dfavorablement le fonc-tionnement social, relationnel et / ouphysiologique.

Ainsi une phobie des araignes ou des souris,ne sera pas considre comme pathologique sielle nempche pas deffectuer les tches usuel-les, et lanxit de ltudiant en priode dexa-men sera considre comme un trouble passa-ger, prendre en compte, mais non pathologi-que.

Une fois ltat anxieux pathologique dtermin,diffrentes formes peuvent tre distingues :

> Ltat anxieux (quil soit motiv ou non) sur-vient essentiellement en dehors desmoments o le sujet est confront la situa-tion (anticipations ou ruminations) et cet tata tendance envahir tous les instants de savie. On parlera alors dAnxit Gnralise.

> Ltat anxieux napparat quen prsencedun objet ou dune situation et cette rac-tion est soit dmesure soit non motive. Celapeut concerner par exemple un ascenseur,une foule. Il peut aussi se manifester par unetimidit excessive face des inconnus, unepeur du regard ou du jugement de lautre.On parlera alors de Phobies.

> Ltat anxieux se manifeste plutt par desides obsdantes qui surviennent contre lavolont de lindividu et dont il peroit fortbien le caractre absurde (par exemple lacrainte dtrangler son enfant). Ces idesobsdantes peuvent tre accompagnesdactes strotyps et rptitifs (compulsions)que le sujet ne peut sempcher de raliser(par ex : se laver les mains). Dans ce cas, onparlera de Troubles ObsessionnelsCompulsifs ou TOC.

> Un tat anxieux peut galement se manifestersuite un traumatisme, notamment le



TSPT ou Trouble de Stress Post-Traumatique, mais galement dans le stressaigu ou chronique.

> Enfin, ltat anxieux peut apparatre sous desformes fulgurantes et paroxystiquescomme un coup de tonnerre dans un cielbleu. Trs souvent, il se prsente sous la formedangoisses somatises (oppressions thoraci-ques intenses faisant penser un infarctus).Ces tats disparaissent spontanment au boutde quelques heures. On parlera alorsdAttaque de Panique.

Lanxit secondaire dautrespathologies

> Pathologies somatiques

Quelques maladies peuvent entraner destats anxieux chroniques comme lhyperthy-rodie ou les troubles des surrnales. Certainstats aigus peuvent tre en relation avec unedcompensation cardiaque.Il ne faut donc pas stonner que le mdecindemande une analyse sanguine en premireintention.

> Affections psychiatriques

1. Stress pathologique (y compris cons-quences du harclement moral)

2. DpressionLanxit et langoisse accompagnent fr-quemment la dpression.Ces plaintes anxieuses peuvent masquerune dpression.Un syndrome dpressif se caractrise par :- La dysphorie : il sagit souvent dun tatde tristesse mais elle peut galement semanifester par un sentiment de mal trediffus ou de lirritabilit.- Lanhdonie : elle consiste en une pertedintrt et de plaisir dans les activits pro-curant habituellement du plaisir.

3. PsychosesDes tats anxieux sont frquents au dbutde linstallation dune psychose ou lors dela recrudescence de ces tats. Ils corres-pondent un tat de malaise ressenti parlindividu qui peroit la perte de son int-grit psychique (morcellement). Les psy-choses se caractrisent souvent au dbutpar : de la bizarrerie (dans la schizophr-nie), un retrait, de la mfiance excessive,une anxit avec parfois des actes vio-lents. Les hallucinations et le dlire ne sontpas toujours perceptibles lors de la phasedinstallation et ne sont pas la rgle.

4. Usage et abus de certaines substancesNombre de substances courantes ou dedrogues peuvent augmenter lanxit deleurs usagers. Le tabac et le caf sont despsycho-stimulants. Le cannabis consommau excs peut exacerber des tats anxieuxsous-jacents, de mme que lalcool. Enfin,les amphtamines et lecstasy peuventdclencher de vritables attaques de pani-que.

5. SevrageUn sevrage insuffisamment assist sac-compagne souvent dun tat anxieux res-senti comme trs dsagrable et qui estsouvent la source mme de lchec de latentative de sevrage. Lanxit apparat tant dans larrt tabagi-que que dans les dsintoxications alcool-iques ou de drogues (cannabis), ainsi quedans larrt de somnifres et de calmants(benzodiazpines). Le pharmacien peutassister le mdecin dans la mise en placedu plan de sevrage comme lors des traite-ments de substitution chez les usagersdopiacs.



1.2. LE STRESS

Introduction

Il est parfois difficile de distinguer le stress delanxit, dans la mesure o toutes les person-nes stresses prsentent galement une anxitsignificative. Cependant linverse nest pas vrai.D ailleurs, il sagit de processus neurophysiologi-ques totalement diffrents.

Enfin, il faut rappeler que si tout le monde estsoumis des stress divers, tout le monde ne vapas dvelopper un stress pathologique. Il y adonc lieu de distinguer raction de stress et pro-cessus (pathologique) de stress.

La raction de stress est au dpart unerponse physiologique normale. Devant undanger imminent, un animal, et donc aussilhomme, va dclencher une raction massive,globale et non modulable qui vise lui assurerla survie, cest la raction orthosympathique.Cette raction le prpare attaquer ou fuir enaugmentant le rythme cardiaque et respiratoire,en fermant les sphincters et en crant un affluxde sang vers les muscles, etc.. Si lanimal a la viesauve, sensuit normalement la raction inverse,dite parasympathique : les rythmes cardiaqueet respiratoire se ralentissent, les sphincters serelchent, le sang afflue nouveau vers lestguments et une rection est possible. Cemcanisme nest, en lui-mme, pas du tout nocifpour autant que la raction orthosympathiquesoit toujours suivie dune raction parasympathi-que complte.

Le processus de stress senclenche, lorsqueaprs une phase dalerte qui dclenche la rac-tion orthosympathique, il ny a pas de rponse(adquate) possible. Lanimal ne peut ni atta-quer, ni fuir. Dans cette situation, lortho- et leparasympathique fonctionnent simultanment(et non successivement) pour prvenir unemballement du rythme cardiaque, une hyper-tension artrielle, un blocage rnal, etc...

Comme la raction orthosympathique est jugu-le, lanimal sy adapte ; cest pourquoi Selyeparle de Syndrome Gnral dAdaptation. Legrand mrite de H. Selye ft de montrer com-ment une surcharge dclenche un mcanismephysiologique de dfense destin lorigine mettre lorganisme en tat de ragir rapidementet efficacement une menace subite. Pendantun certain temps, lorganisme rsistera. Puis arri-vera fatalement lpuisement, avec pour cons-quence une dficience de la dfense vis--visdes maladies. Ce syndrome gnral dadapta-tion peut finalement conduire une dcompen-sation brusque, massive, comme un infarctus,une hmorragie mninge, un ulcre gastrique,un accident de voiture ou un suicide.Le stress doit donc tre pris trs au srieux.

Les symptmes du stress patho-logique

Le stress pathologique peut tre aigu ou chro-nique.

> Stress aigu et stress post-traumatique(TSPT)

Les stress aigus et les stress post-traumatiquessurviennent suite une situation grave o lin-tgrit de la personne a t, ou aurait pu (nefut ce quen imagination), tre en danger.Lexemple le plus spectaculaire est un attentatou un hold-up. Mais, de plus en plus, les clini-ciens saccordent pour estimer que latteinte delintgrit morale peut causer les mmes dgts.Cest le cas, par exemple, du harclement moral.

Le stress aigu se caractrise par le fait que :1.Pendant lvnement traumatique (ou peu

aprs) lindividu ait, soit un sentiment de tor-peur, soit une rduction de la conscience deson environnement, soit une impression dedralisation ou de dpersonnalisation, soitencore une amnsie dissociative ;

2.Lindividu revit constamment lvnement ;



3. Il vite les situations rappelant le traumatisme ;4. Il prsente des symptmes anxieux persistants

ou des manifestations neurovgtatives ;5. Il est limit dans son activit de manire signi-

ficative ;6.Le trouble dure entre au minimum 2 jours et

au maximum 4 semaines et se manifeste dansles 4 semaines aprs lexprience traumati-que.

Ltat de stress post-traumatique se caractriseessentiellement par le caractre chronique dutrouble :1.Revcu intense et rptitif de lvnement

traumatique (souvenirs, rves, impressions decomme si, etc.) ;

2.Evitement persistant des stimuli associs autraumatisme ;

3.Emoussement de la ractivit gnrale ;4.Prsence de symptmes persistants traduisant

une activation neurovgtative ; 5.Limitation significative de lactivit ; 6.Le trouble persiste plus dun mois.

> Stress pathologique chronique

Ltat de stress pathologique chronique se carac-trise par une extrme fatigue (97 % des plain-tes) et des troubles du sommeil avec veilsprcoces vers 4 heures du matin (90 % descas)(mais cela peut aussi tre le cas lors dun tatdpressif majeur). Outre la fatigue persistantemalgr le repos et le rveil matinal prcoce, lessymptmes les plus frquents sont : bruxisme1,douleur au niveau de la nuque ou des mchoi-res (et moins au niveau du dos ) accompagneparfois de cphales, de pyrosis, de diarrhesou de selles molles, de sudations profuses aurveil, damaigrissement rcent sans rgime, demodifications de la libido.

Les personnes stresses demandent rarement leur mdecin de les dclarer en incapacit detravail (si ce nest pour une trs courte dure, dequoi souffler) et cest un paradoxe.

Trs rapidement, la personne stresse mettra enavant plan une cause situationnelle (souventle travail) et se dcrira comme quelquun quinest pas particulirement anxieux mais pluttperfectionniste.

Gnralement, la personne stresse aime sontravail et est (ou a t) estime de sa hirarchie.Mais, suivant la dfinition de la loi du Bien-Etreau travail, il prsente les symptmes suivants : 1.un tat de tension persistante, peru nga-

tivement (on liminera donc les tats transi-toires ou les vcus positifs) ;

2. lindividu est ou se sent incapable (ou pluscapable) de rpondre adquatement auxexigences de la tche ;

3.cette inadquation peut avoir des cons-quences significatives ;

4.et qui saccompagnent de dysfonctionne-ments au niveau physique, psychique et soci-al.

Le Burn-out est une forme particulire de stresspathologique. Il apparat souvent chez des tra-vailleurs qui sont en contact avec du public, quisont obligs duvrer en quipe ou sont res-ponsables dune quipe. Il sagit dun processusde trs longue dure, mais extrmement des-tructeur (certains parlent de mrule motion-nelle ) qui se dveloppe partir de ractionsadaptatives absolument normales mais qui serptent indfiniment et gangrnent peu peutoutes les sphres de lexistence relationnelle etsociale. Il faut noter que le Burn-out touche toutparticulirement le corps mdical et soignant.

Ractions adaptatives :> Etre plus rsistant la souffrance en se prot-

geant des motions ; > Moins simpliquer personnellement ;> Etre plus raliste dans ses ambitions.


1 Habitude de serrer ou de grincer les dents


Si ce mcanisme se rpte cela aboutit unprocessus envahissant :

> Simmuniser contre les motions, y comprisles positives (joie, plaisir) (anhdonie avec per-sistance de lintrt pour les activits pouvantprocurer du plaisir) ;

> Tenir les autres distance en les considrantcomme des pions, devenir cynique ;

> Se msestimer, tre dmotiv.

Comme la personne en Burn-out na pas las-pect dune personne dprime et quaucontraire, elle conserve trs longtemps uneapparence normale voire souriante, il est fr-quent de passer ct du diagnostic.Nanmoins, les spcialistes ont tendance considrer le Burn-out comme une forme dedpression grave cache ou dpression sou-riante.

La mesure durgence pour une personne souf-frant de stress pathologique consiste carter lepatient de la cause de sa pathologie pendant letemps ncessaire.

Le stress secondaire dautrespathologies

> Affections somatiques

Des causes organiques peuvent voquerun syndrome de stress se manifestant soit parde lanxit soit par de la fatigue ; les mala-dies en cause sont : une infection virale basbruit, une anmie, un manque dlectrolytesou de vitamines, des endocrinopathies (dia-bte, thyrode), des pathologies malignes,des insuffisances parenchymateuses, de lafatigue chronique*, de la fibromyalgie, etc.(voir annexe 4)Une analyse de sang par le mdecin (defamille) peut donc tre indique.

La fatigue est une rponse physiologiquenaturelle et rversible un effort spcifique

identifiable. Dans la fatigue simple, la causeest toujours identifiable et explicable physiolo-giquement. De plus, cette raction est rver-sible : il suffit de dormir et se reposer suffisam-ment.

* Le syndrome de fatigue chronique, associsouvent la fibromyalgie, peut tre confonduavec un syndrome de stress pathologiquepuisque les symptmes physiques se superpo-sent (fatigue et douleurs musculaires) et quede plus en plus, on considre le stresscomme un facteur tiognique du syndromede fatigue chronique. Il se diffrencie cepen-dant du stress pathologique par lintensit dela fatigue qui est particulirement invalidanteet souvent par des douleurs musculaires etarticulaires importantes.

> Affections psychiatriques

1. LanxitEn ce qui concerne la diffrence entre lestress pathologique et les diffrents syndro-mes anxieux, on observe que les anxieux ontsouvent une prdisposition pour lanxit(personnalit anxieuse). Leurs plaintes sontsouvent plus localises et en relation avec lasource de leur angoisse et, dans le discours,davantage dincertitude et de crainte delchec sont exprimes ; alors que chez lesstresss, la situation est demble prsentesans issue. Enfin, les personnes anxieuses ontdavantage de troubles dendormissementalors que les personnes stresses sendor-ment bien mais se rveillent vers 4 heures dumatin.

2. La dpression Ce qui diffrencie le stress pathologique de ladpression, cest le maintien dintrt pour lesactivits procurant habituellement du plaisir ;par contre, dans la dpression, on ne prendplus aucun plaisir ce genre dactivits. Enterme de dysphorie, le patient dprim expri-mera assez souvent de la tristesse alors que la



personne stresse mettra laccent sur son irri-tabilit.

3. Les consquences du harclement moralIl existe peu dtudes cliniques sur les cons-quences psychopathologiques du harcle-ment moral. Nanmoins, les premires analy-ses ralises la Clinique du Stress (Belgique2005) semblent montrer leffet extrmementtraumatique dun vcu de harclement moralsur lquilibre mental dun individu.Lincapacit de travail est gnralement delongue dure. Ces patients ne sont souventaptes porter plainte que de trs nombreuxmois aprs le dbut de lincapacit de travail(reviviscence du traumatisme).

Les dcompensations les plus observes sont :> Syndrome aigu danxit gnralise ; > Syndrome dpressif majeur avec idati-

on suicidaire ;> Syndrome de stress post-traumatique

(pour autant que lon accepte la menacegrave de lintgrit morale comme untraumatisme) avec cauchemars et pensesrcurrentes et une vritable phobie sap-procher du lieu de lagression moralevcue ;

> Evolution vers des tats psychotiquesparanodes.

4. Les troubles du sommeil

Voir paragraphe suivant.

1.3. LINSOMNIE

Introduction

Structure du sommeil : Le sommeil normal compte 4 6 cycles. Uncycle comporte quatre phases :

> Phase 1 (la phase dendormissement) :passage de ltat dveil ltat de som-meil. Le dormeur se prpare sendormir.Il sagit en ralit dun degr suprieur dedtente ;

> Phase 2 : aprs environ 15 minutes, onentre dans un sommeil lger ;

> Phases 3 et 4 : le sommeil se fait plus pro-fond, aprs environ 30 minutes : phase desommeil profond. Le dormeur peut diffi-cilement tre rveill. Fonction : utile pourle rtablissement physique.Progressivement, le sommeil devientmoins profond. Le dormeur entre dans lesommeil REM, qui doit son nom auxmouvements oculaires rapides caractristi-ques (Rapid Eye Movements). Egalementappel sommeil paradoxal, il dure environ10 minutes. Cette priode est marquepar une activit intense du cerveau. Onrve, on dort moins profondment et onse rveille quelques instants. En fonctiondu nombre de cycles, il est donc normalde se rveiller plusieurs fois durant sonsommeil. Elle est utile pour le rtablisse-ment psychologique. Au dbut de la nuit,le sommeil est surtout profond et rarementparadoxal. Plus tard, compter du troisi-me cycle, cet quilibre sinverse au profitdu sommeil REM do limportance des 4premires heures de sommeil.

Facteurs qui influencent lesommeil

1. LgeIl existe une influence de lge sur la structu-re du sommeil (les bbs dorment la plusgrande partie de la journe, linverse des



personnes ges).

2. Les diffrences individuellesOn diffrencie des grands et des petits dor-meurs ce qui provoque souvent des erreursquant au nombre dheures de sommeilncessaire.

3. Lactivit diurneLe sommeil est le reflet de la journe : toutepersonne qui reste active tard le soir ne doitpas sattendre sendormir directement. Unepersonne qui passe sa journe se torturerlesprit sans grand rsultat aura probable-ment aussi un sommeil agit.

4. La facult de se dtendreLe sommeil est une phase normale aprs ladtente ( cet gard, il convient de constaterquil est important pour le patient dappren-dre se dtendre, le sommeil vient ensuitenaturellement ; tout est une question dinitierla dtente (physiologique et psychologique)).

5. Les mdicaments et lalcoolCertains mdicaments et lalcool ont deseffets sur le sommeil (par exemple, dans lecas de lalcool, endormissement plus rapidemais dure du sommeil rduite).

Dfinition

Linsomnie est dfinie comme une difficult den-dormissement et / ou une mauvaise qualit desommeil et / ou un sommeil non rparateur,saccompagnant de consquences diurnesngatives.

Le problme peut tre exprim par une difficultdinitiation du sommeil (cest--dire le besoin deplus de 30 minutes pour sendormir), de main-tien du sommeil (dans le cas de rveils frquentspendant la nuit) ou de rveil matinal trop tt. On parle de pseudo-insomnie lorsquun patient

se plaint dinsomnie mais quil ny a pas deconsquences diurnes.

Une insomnie qui dure plus de trois semainesest considre comme de longue dure.

Causes dinsomnie

1. Affections graves1.1 Maladies spcifiques du sommeil :

syndrome dapne, narcolepsie2.Les patients atteints du syndrome dap-nes du sommeil (SAS) ne se plaignentgnralement pas dinsomnie mais sontgns par de la somnolence en journe.Les cphales matinales sont galementfrquentes. Bien souvent, lhtroanam-nse met en vidence le ronflement puis-sant. En outre, le patient a souvent unexcs de poids ou de lhypertension.Le pharmacien orientera le patient versson mdecin.

1.2 Affections psychiatriques Dans le cas de psychose, notamment lorsdes dcompensations maniaques, dans letrouble bipolaire, les besoins en sommeilsont nettement rduits (p. ex. le patientse sent parfaitement repos aprs seule-ment 3 heures de sommeil).

Les troubles du sommeil constituent unfacteur de risque de suicide en cas dedpression. Il convient dy tre attentif etde renvoyer le patient la consultationmdicale en cas de pense suicidaire.

1.3 Affections somatiquesUne hyperthyrodie ou une intoxicationgrave peut entraner de linsomnie.


2 Accs de courte dure (15 min) de sommeil irrpressible, allant de pair avec une diminution de tonus musculaire entra-nant une immobilit passagre


2. Autres affections2.1 Les problmes psychosociaux (deuil,

conflit relationnel, stress, etc.) peu-vent conduire se torturer lesprit, nepas pouvoir se dtendre, avoir peine sendormir.

2.2 Le conditionnement apparat dj aprs2 3 semaines. Par ce mcanisme, le lit estde plus en plus considr comme le lieuo je ne parviens pas fermer lil.Lendormissement de plus en plus difficileconduit le patient accorder beaucoupdattention toutes sortes de signaux quiindiquent, selon lui, quil va rester veilllongtemps cette nuit encore. Cette dyna-mique dbouche sur lanticipation de lan-goisse de ne pas pouvoir dormir. Ces deuxmcanismes crent un cercle vicieux depenses angoissantes et de tension, quiempchera le patient de trouver le som-meil.

2.3 Les affections psychiatriques mineures(troubles de langoisse et de lhumeur,dpression non suicidaire, etc.).

Les troubles du sommeil dans la dpres-sion se caractrisent par un rveil prma-tur. Des troubles de lendormissement,des rveils multiples, des cauchemars(angoissants) et une hypersomnolencepeuvent galement tre observs chez lespatients dpressifs. Bien souvent, ladpression saccompagne dun sommeilREM accru ou dun sommeil REM anticip.Ds lors, les patients se plaignent parfoisdavantage de rves ou de cauchemars.Contrairement la plupart des autres situ-ations dans lesquelles linsomnie survient,la fatigue ressentie par les patients dpres-sifs naugmente pas mais diminue au fil dela journe. Enfin, si linsomnie saccompag-ne dautres plaintes, parfois imprcises, ilconvient galement de penser unedpression masque.

2.4 Toute perturbation du rythmejour/nuit peut avoir une influence nfas-te sur le sommeil (ex. : travail post, dca-lage horaire, hospitalisation, mauvaisehygine du sommeil, etc).

2.5 Les troubles du sommeil peuvent tre cau-ss par des substances psychotropesou des mdicaments (causes iatrognes)- alcool, cafine, thine, nicotine, pro-

duits psychoexcitants , drogues illicites ;- btabloquants (surtout lipophiles),

mdicament stimulant la satit (sibutra-mine), hormones thyrodiennes, bta-mimtiques, diurtiques et corticostro-des, certains antidpresseurs.

2.6 Le syndrome des jambes sans repos (rest-less legs syndrome) et le mouvementinvolontaire des jambes (periodic limbmovement disorder) (sensations dsa-grables dans les jambes, augmentationdes troubles du mouvement au repos,diminution en mouvement, observationdun rythme circadien) sont des sympt-mes spcifiques qui peuvent indiquer desmaladies typiques du sommeil.



- 19 -Manuel daide aux pharmaciens MD

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SEchapitre 2

PRISE EN CHARGEMDICAMENTEUSE


2.1. PRAMBULE

Lorsquun anxiolytique, un sdatif ou un hypnoti-que savre ncessaire, la prfrence est donnele plus souvent une benzodiazpine tantdonn que ces mdicaments sont aussi efficacesque dautres substances tels les barbituriques parexemple, et peu toxiques en cas de surdosage.Ceci nempche que lindication doit tre bientablie, la posologie maintenue aussi basse quepossible et la dure du traitement limite autantque possible une semaine au maximum.Les substances apparentes aux benzodiazpines(zalplone, zolpidem, zopiclone) ne semblent pasplus avantageuses que les benzodiazpines.Afin doptimaliser lusage, la forme galnique et leconditionnement peuvent avoir leur importance.

Conditionnement

Certaines firmes mettent sur le march despetits conditionnements qui ont un intrt nonngligeable pour limiter le risque de dpen-dance. (Voir tableau 1 en annexe)

Forme galnique

Loption des gouttes permet au mdecin et aupatient de mieux grer la prise vers la dose mini-male efficace. Cette forme galnique peut savrerutile pour la diminution progressive de la dose etlorsque les patients ont des difficults de dgluti-tion.

La restriction est cependant dusage chez certainspatients (patients gs, patients ayant des troublesde la vision ou des troubles moteurs, etc.). Il faut

aussi informer le patient de la ncessit du respectscrupuleux de la posologie. Lors de lutilisation de comprims, une bonne sca-bilit est idale. Lutilisation de comprims oblongsscables rend la division plus aise pour le patient.

Intrt de la prparationmagistrale

La prparation magistrale peut, ce stade, treintressante pour le prescripteur (et ventuelle-ment suggre par le pharmacien), elle permeten effet :

> Une souplesse de dosage, avec une possibili-t de dlivrer la dose minimale efficace, et unintrt majeur dans la mise en place et le suividun sevrage (v. ce chapitre).

> Une adaptation personnalise de la dure dutraitement. La prescription dun nombre limitde glules est un frein linduction dunedpendance.

> La prparation magistrale est un mdicamentpersonnalis qui peut viter lautomdicati-on.

> Possibilit de prescrire un placebo (ex : flavo-glules (1) FN VI (non rembours), grisoglu-les(2) FM 3 (rembours)).(1) Flavoglules

Riboflavine 1 mgMannitol qs pf 1 glule dt..

(2) GrisoglulesCharbon adsorbant 5 mgLactose* ad 100 mgqs pf 1 glule dt

(*) le lactose peut tre avantageusement remplac par du

mannitol.


CHAPITRE 2

PRISE EN CHARGEMDICAMENTEUSE


Si lidentification par une couleur savre intres-sante, des glules colores sont sur le marchou un colorant peut tre ajout dans la masse(ex : riboflavine). Les benzodiazpines disponi-bles pour la prparation magistrale sont : bro-mazpam, clorazpate dipotassique, diazpam,lorazpam, lormtazepam, oxazpam et praz-pam.

Benzodiazpines et effet placeboUn placebo est une substance dpourvue deproprits pharmacodynamiques (du latin : pla-cebo : je plairai).Dans un essai double aveugle (ni le mdecin, nile patient ne sont informs de ce qui est relle-ment administr), la substance inactive (souventdu lactose ou du srum physiologique) est pr-sente dans un conditionnement identique celui du produit test et dlivr lun des deuxgroupes de malades qui participent lessai, cegroupe tant dit placebo . Leffet thrapeuti-que observ dans ce groupe est nomm effetplacebo .

Un exemple concret : vous avez mal la tte ,vous prenez un antidouleur et dix minutes plustard, bien que la substance nait pas encore eule temps dagir, vous vous sentez dj mieux.Cest leffet placebo qui sexerce et il ne sagit passimplement dune vue de lesprit.

Il est en effet bien visible en imagerie crbralecomme en tmoigne une tude rcente effec-tue luniversit de Michigan, USA (Wager,2005) o des chocs thermiques ou lectriquesont t administrs des volontaires tout enreprant les zones crbrales mobilises par ladouleur (notamment le thalamus et le cortexsensorimoteur). Les exprimentateurs ontensuite recommenc le reprage de ces zonesaprs avoir enduit le lieu dapplication de la sti-mulation douloureuse dune nouvelle crme cense diminuer la douleur. En fait, une partiedes volontaires a reu une composition totale-ment inerte. Rsultat : dans ce groupe, les zonesde la douleur se rvlaient moins actives que

lors de la premire exprience, leffet placebo dela crme miracle jouant donc sur la perceptionde la douleur.

Selon une explication rcente, cet effet serait li la capacit de lesprit de dclencher un tatpsychosomatique proche de leffet attendudune exprience de mieux tre. Autrement dit,une forte attente se rapportant aux effets duneexprience donne (par exemple la convictionquun mdicament marchera) pourrait modi-fier ltat somatique dune personne par lactiva-tion des traces laisses par une exprience demieux-tre vcue prcdemment. De cettemanire, on peut comprendre comment unepersonne manifeste des signes objectifs de gu-rison et pourquoi dans certains cas, lesprit gu-rit le corps.

Le pharmacien par ses conseils et lapproche dumdicament quil entreprend avec le patientpeut influer sur la conviction que le traitementva russir (conditionnement). Cest galementvrai avec les benzodiazpines o une telleapproche peut vraisemblablement optimaliserleffet thrapeutique et donc, limiter un emploiabusif.



2.2. PRISE EN CHARGEMDICAMENTEUSE DELANXIT

Dans les troubles anxieux, il y a lieu de recher-cher de quel type danxit il sagit : angoissegnralise, phobie ou trouble panique. Dans toutes ces formes dangoisse, la prf-rence doit tre accorde une prise en chargenon mdicamenteuse en raison de lefficacit dutraitement et de labsence deffets indsirables. Ces interventions sont prfrer chez lespatients motivs, tant donn quelles semblentaussi apporter une amlioration long terme. Certains mdecins de famille sont forms pourune prise en charge non mdicamenteuse desformes lgres des troubles ds lanxit.Quand lanxit ou les angoisses sont rcurren-tes, chroniques, laide dun spcialiste est nces-saire.Laccs limit au traitement non mdicamenteuxest un problme en pratique (listes dattentedans les centres de sant mentale, cot chez lesthrapeutes indpendants). Les mdicaments nont quune place limitedans le traitement de lanxit.Cependant, les benzodiazpines restent uneindication majeure des tats anxieux.

Des tudes cliniques correctement condui-tes montrent que les benzodiazpines sontefficaces dans toutes les formes danxit.

Leur grand avantage est que, contrairementaux mdicaments comme les antidpresseursou la buspirone, elles agissent immdiatement.Etant donn que lanxit est le plus souvent unproblme permanent, leffet anxiolytique devraaussi sexercer pendant la journe. Cela signifieque ce seront surtout les effets sdatifs qui pose-ront des problmes, et que la conduite de vhi-cules ou lusage de certaines machines enseront compromis. Le problme le plus impor-tant reste toutefois la dure du traitement. Etantdonn que la plupart des troubles anxieux per-sistent plusieurs mois plusieurs annes malgr

un traitement adquat, les benzodiazpinesseront souvent utilises pendant une priodeprolonge, et une dpendance physique et psy-chique apparatra aprs quelques semaines.

Anxit gnralise

Les mdicaments discuts ont t principale-ment tudis chez des patients souffrant detrouble anxieux gnralis sans dpression asso-cie. Dans bon nombre dtudes, la rponse auplacebo est frappante et peut slever plus dela moiti des patients.

Les benzodiazpines sont efficaces dans letrouble anxieux gnralis. Leffet est rapidemais semble diminuer aprs quelques semaines.Vu les risques deffets indsirables (troubles de lammoire, effets sdatifs avec risque daccident,effet rebond et dpendance), la dure de traite-ment doit tre la plus courte possible, tout auplus une deux semaines. Cependant, tantdonn que la plupart des troubles anxieux per-sistent des mois, voire des annes, les benzodia-zpines sont souvent utilises de faon prolon-ge et sont lorigine dune dpendance psy-chique et physique.En cas de trouble anxieux gnralis, il est pr-frable dutiliser une benzodiazpine avecune dure de demi-vie plus longue en rai-son du risque moindre de symptmes desevrage. Aucune diffrence defficacit na tconstate entre les produits possdant unedure de demi-vie plus longue.

La buspirone est efficace en cas de troubleanxieux gnralis partir dune dose journa-lire de 30 mg. Lefficacit nest perceptiblequaprs 2 3 semaines. La buspirone entraneplus deffets indsirables neurologiques et gas-tro-intestinaux que les benzodiazpines, mais lerisque de sdation et de dpendance est plusfaible.La buspirone agit surtout sur les symptmes psy-chiques de lanxit, tandis que les benzodiaz-pines agissent surtout sur les symptmes psychi-



ques et somatiques. Des tudes comparativesnont pas fourni de preuves convaincantesdune diffrence defficacit entre la buspironeet les benzodiazpines en cas de troubleanxieux gnralis.

Les antidpresseurs : pour certaines formes depathologies anxieuses, comme par exemple lesattaques de panique, certains antidpresseurs(ISRS) se sont rvls tre indiqus. Leur effetnapparat quaprs quelques semaines et leseffets indsirables sont souvent lorigine delarrt du traitement.

Certains -bloquants ( faible dose) peuventattnuer les symptmes somatiques danxit(tremblements et palpitations), mais ils nont past tudis dans le trouble anxieux gnralis.

Certains neuroleptiques ont galement desproprits anxiolytiques mais ils entranent tropdeffets indsirables (effets extrapyramidauxaigus ou dyskinsies tardives) pour tre utilisscomme mdicaments de premire intention.

Lhydroxyzine na pas t suffisamment tu-die pour pouvoir dterminer sa place dans letraitement du trouble anxieux gnralis.

Phobie

En ce qui concerne les phobies, seule lefficacitdu traitement non-mdicamenteux a tdmontre (thrapie comportementale dexpo-sition et thrapie cognitive) et constitue le pre-mier choix.Si lanxit ou la phobie est purement raction-nelle, on sorientera vers un anxiolytique demoyenne dure daction.Les benzodiazpi-nes restent une indication majeure de situationssporadiques ou exceptionnelles telle la phobiede prendre lavion ; toutefois, le traitement defond reste la thrapie cognitivo-comportemen-tale. Les mdicaments les mieux tudis sont les ben-zodiazpines (clonazpam, alprazolam et bro-

mazpam) et les ISRS (paroxtine,fluvoxamine,sertraline et venlafaxine). Il nexistepas dtudes comparatives entre les diffrentesinterventions. Lors du choix du traitement, lesfacteurs pris en compte sont les mmes quepour lanxit gnralise. Lefficacit des antid-presseurs tricycliques et de la buspirone na past suffisamment tudie pour cette indication.Certains -bloquants peuvent avoir un effetfavorable sur le trac en public.

Trouble panique

Dans le trouble panique, la thrapie cogni-tive comportementale et en particulier la th-rapie dexposition et de gestion de la paniqueparaissent efficaces. Les benzodiazpines(alprazolam, clonazpam, diazpam et loraz-pam), les antidpresseurs tricycliques (imipra-mine et clomipramine) et les inhibiteurs slectifsde la recapture de la srotonine (citalopram,esci-talopram, fluoxtine, fluvoxamine, paroxtine,sertraline) sont galement efficaces. Des tudescontrles comparant les diffrents groupes demdicaments font malheureusement dfaut, detelle sorte quil nest pas possible de se pronon-cer sur le traitement le plus efficace. Ici aussi, lemdecin tiendra compte dans le choix du traite-ment des critres mentionns pour lanxitgnralise.

La buspirone et les -bloquants ne sont pas effi-caces dans le trouble panique.Lefficacit de la phytothrapie nest pas suffi-samment taye. Il nexiste pratiquement pasdtude contrle sur lutilisation de neurolepti-ques dans les troubles anxieux, ce qui ne per-met pas de dterminer leur place.La prescription systmatique de mdicamentslors de linstauration dun traitement non mdi-camenteux fait lobjet de discussions. Des indi-ces suggrent plutt un effet nfaste. De mme,lassociation courante de benzodiazpines lorsde linstauration dun traitement par des antid-presseurs nest pas taye et doit donc tre vi-te, chaque fois que possible.



Chez les enfants souffrant de troubles anxieux,la prfrence doit tre accorde au traitementnon mdicamenteux. Exceptionnellement, desmdicaments sont associs au traitement nonmdicamenteux. Ce sont les ISRS qui sont lesplus expriments. Leur utilisation chez lesenfants impose toutefois la plus grande pru-dence et la prescription de ces mdicaments cette tranche dge devrait tre rserve auxpdopsychiatres. En effet, chez les enfantsdpressifs, un risque augment de suicide a tsignal en cas dutilisation dISRS (paroxtine) etde la venlafaxine. Il sensuit que ces mdica-ments ne peuvent tre recommands dans cettetranche dge que sous accompagnement etvaluation continue, en combinaison avec unethrapie cognitive comportementale.

2.3. PRISE EN CHARGEDU STRESS

Stress aigu ou post-traumatique

En urgence (home jacking, car jacking, incen-die, attaques main arme, accident,..) ind-pendamment du dplacement de la victime versun lieu calme et laccompagnement, ladminis-tration de lorazepam (sous forme Expidet) ou dediazepam en IM est indique.Ladministration dune benzodiazpine longuedure daction (diazpam) est recommande demme quune benzodiazpine hypnotique afinde favoriser le sommeil.Lvolution vers un syndrome de stress post-trau-matique (TSPT) doit tre value par le mdecindans les 48 72 h. Si la symptomatologie augmente, la consulta-tion dun psychologue est recommande ainsique le maintien du diazpam et la diminutionde lhypnotique.Si la symptomatologie naugmente pas, larrtprogressif des benzodiazpines par palier de 5jours est recommand (voir chapitre 4).

Stress pathologique chronique,consquences du harclement,TSPT long terme

Lorsque le stress est devenu chronique, les ben-zodiazpines risquent dtre utilises sur unelongue priode ; elles sont viter tant pourlanxit que pour linsomnie. Les troubles dusommeil sont souvent caractriss par un endor-missement facile mais un rveil 4h00 dumatin. Les somnifres sont inadquats dans cecas. La molcule de premier choix est la trazodone, dbuter par une demi-dose dhabituation (50mg). Il ne faut pas sattendre une amliorationsignificative du sommeil avant deux mois.Il est noter que lincapacit de travail dunstress chronique est trs souvent de longuedure et quil est possible que durant les 4 6



premires semaines, le patient se plaigne dhy-persomnie (14 18h/j) (rcupration de la dettenergtique due au stress). Le patient peut seplaindre : > de sudation profuse au rveil due lactivati-

on neurovgtative et aggrave par les ISRS.(rversible par diminution du stress et habitu-ation au ISRS) ;

> de troubles de la concentration et de lammoire (conscutifs lincapacit de travail,apparaissant aprs 6 8 semaines et rversi-ble 100%) ;

> de cauchemars rcurrents (ncessitant unsuivi par un psychothrapeute).

2.4. PRISE EN CHARGEDE LINSOMNIE

La mdication

Le choix de prescrire ou non une mdicationdpend des facteurs suivants :

la cause de linsomnieIl existe de trs nombreuses causes de troublesdu sommeil. Aussi il y a lieu de faire le diagnos-tic sil sagit dun trouble primaire (pas de patho-logie associe responsable du trouble) ou duntrouble secondaire (existence dune pathologieassocie responsable du trouble).

la svrit de linsomnieOu plus pratiquement encore : quelles sont lesrpercussions diurnes (sociale, professionnelle,familiale, personnelle) du manque de sommeilet quel est le niveau de diminution de la qualitde vie du patient ?

la dure de linsomnie :aigu (dure depuis moins de 3 semaines) : mdi-cation uniquement dans les cas aigus et tempo-raires (dcs inattendu, etc) ;chronique (dure depuis plus 3 semaines) :aucune mdication en raison du conditionne-ment et du risque daccoutumance et de dpen-dance.

Avertissement : si loption du traitement mdi-camenteux est envisage, le patient devrait treinform du fait quelle nest pas curative maispalliative.

Lapproche mdicamenteuse requiert desconditions strictes dont le patient doit treexplicitement inform :> il sagit dune solution temporaire de courte

dure ;> un calendrier est tabli pour la dure dutilisa-

tion ;> ds la premire prescription, mdecin et

patient conviennent du moment et de la



manire dont la mdication sera arrte (cefaisant, lon vite le pige dans lequel tombele patient qui, satisfait du rsultat obtenu,demande une nouvelle prescription) ;

> lutilisation quotidienne doit tre vite ;> enfin, la mdication sera remplace par une

approche non mdicamenteuse (conseils enmatire de sommeil, etc).

Mdicaments qui agissent sur le sommeil

Les somnifres ou hypnotiques (benzodiazpi-nes moyenne dure daction et substancesapparentes)

Ils sont trs actifs, permettent un prompt endor-missement et vitent les rveils en cours de nuiten fonction de leur pharmacocintique (demi-vie, absorption, diffusion, limination) ; ils ontdes caractristiques pharmacodynamiques diff-rentes. Le choix de lhypnotique devrait donctre guid par le type de plaintes dinsomnie.

La recherche pour trouver un hypnotique idalcontinue et a abouti au dveloppement de plu-sieurs substances non benzodiazpines. Lazopiclone, une cyclopyrrolone, le zolpidem, uneimidazopyridine, de mme que le zaleplonesont trois exemples rcents.Ltiquette non benzodiazpines constitue unedistinction clinique et non pas pharmacodyna-mique, puisque ces substances agissent gale-ment au niveau des rcepteurs gabaergiques,mais y possdent des sites daction distincts deceux des benzodiazpines. En fait, une nouvelle classification qui regroupelensemble des benzodiazpines et des substan-ces apparentes dans une classe unique dago-nistes des rcepteurs benzodiazpines (ARBs) at propose.

Tous les somnifres et hypnotiques ontcependant des inconvnients :> effet en journe : influence nfaste sur les

capacits de conduite (accidents de la route),> tolrance ou accoutumance apparaissent

aprs deux semaines,> dpendance physique et psychique,> effets indsirables potentiels : chutes, troubles

cognitifs, etc> interaction clinique possible avec dautres

mdicaments et lalcool,> ils rduisent le sommeil profond ondes len-

tes et le sommeil paradoxal.> ils peuvent provoquer de lamnsie rtrogra-

de (v. plus loin),> ils peuvent induire un effet paradoxal (excita-

tion en place de sdation), en particulier chezles personnes ges, les enfants et les usagersde drogue.

Quel produit choisir et pourquoi ?

> dure daction intermdiaire (type lormtaz-pam, loprazolam ou tmazpam), celles courte dure provoquant des rebonds, desractions paradoxales et des manifestationsde sevrage plus frquentes et plus svres ;celles longue dure ayant un effet prolongsur la journe ;

> les substances apparentes (zolpidem,zopiclo-ne,zalplone) ne prsentent pas davantagetrs marqu. Ces substances ainsi que les ben-zodiazpines courte dure daction provo-quent, toutefois, moins de somnolence diur-ne ;

> dosage le moins lev possible ;> pas plus dune semaine ;> le plus petit conditionnement.

Les anxiolytiquesCertains patients ayant des troubles du som-meil ragissent parfois mieux des anxiolyti-ques longue dure daction (type diazpam)qu des hypnotiques.

Les antidpresseursLes antidpresseurs sdatifs comme lamitrip-tyline, la doxpine, le trazodone, la miansri-ne, la maprotiline, prescrits faible dosecomme hypnotique au moment du coucher,peuvent favoriser positivement le sommeil.



Les inconvnients majeurs de ces substancessont les effets secondaires dus leur actionanticholinergique et laggravation des myo-clonies nocturnes.En outre, la plupart diminuent le sommeilREM.Les antidpresseurs sont essentiellement indi-qus chez les patients prsentant des antc-dents de dpression, des dysthymies et cer-tains troubles anxieux (trouble anxieux gn-ralis par exemple). Il y a peu de rechercheconcernant lefficacit des antidpresseurssdatifs dans linsomnie primaire.

Les antipsychotiquesIls nont pas deffets caractristiques sur lesommeil mais la plupart des antipsychotiquesont tendance rduire lveil et augmenterle sommeil.

Les barbituriquesLes barbituriques et leurs drivs (comme lemprobamate) sont exclus (effets secondaireset risque dintoxication).

La mlatonine3

La seule vidence scientifique concerne sonutilit pour le dcalage horaire ; des questionssubsistent quant aux effets et la scurit encas dutilisation prolonge.

Lhydroxyzine et les antihistaminiques effetsdatifAucune de ces substances ne devraient fairelobjet de prescription ou de dlivrance pourcette indication.

Le suivi

Il appartient au mdecin gnraliste et au phar-macien de surveiller lapproche mdicamen-teuse afin dviter toute utilisation chronique :aprs chaque prescription4, le pharmacien doit

orienter le patient vers une consultation de suiviqui devrait tre prvue dans la semaine.Si la situation de crise initiale est passe et/ou sila pression pathologique est matrisable, lacause de linsomnie est traite par une approchenon mdicamenteuse.Si le patient na pas ou peu ragi au traitementmdicamenteux aprs une semaine : renvoichez le mdecin pour rvaluation du diagnos-tic et de lapproche des symptmes + renvoiventuel pour raisons thrapeutiques ou diag-nostiques.

NB :Utilisation abusive par les hronomanesLe flunitrazpam est la benzodiazpine utiliseabusivement par les hronomanes.De fait, et dune faon encore mal explique,cette molcule peut induire chez les usagersdopiacs des effets paradoxaux tels grande agi-tation, crise de violence et dagressivit.

Il existe dautres indications des benzodiazpines(voir annexe 2).


3 Au 1/4/2006, nest pas disponible en Belgique comme mdicament4 Lorsque lusage chronique nest pas indiqu


2.5. LA PHYTOTHRAPIEDANS LANXIT ET LIN-SOMNIE5

CONTEXTE MEDICAMENTS ETPREPARATIONS A BASE DEPLANTES

En Belgique, nous disposons de prparations base de plantes. Une notification commesupplment alimentaire et un enregistrementcomme mdicament sont possibles pour laValeriana officinalis ou la valriane (racine) etla Passiflora incarnata ou passiflore (herbe).La distinction entre un supplment alimen-taire et un mdicament enregistr nest pasclaire premire vue. Tout mdicament doittre enregistr et donc, disposer dun dossierdenregistrement qui garantit la qualit, leffi-cacit et la scurit du mdicament. La pr-sence dune notice officielle constitue unecaractristique importante pour les mdica-ments. Dans cette notice, le patient trouvedes informations valides sur ce qui est connuau sujet de la (les) plante(s) utilise(s). Lesmdicaments enregistrs sont prfrer parrapport aux supplments alimentaires enpharmacie. Les mdicaments suivantscontiennent de la valriane, en combinaisonou non avec dautres plantes : Dormiplant,Natudor, Relaxine, Songha et Valerial. Lapassiflore se retrouve dans Sedanxio etSedinal. Tant la passiflore que la valrianesont prsentes dans Seneuval.Huit autres plantes entrent en ligne decompte pour le traitement de la nervosit etdes troubles du sommeil. Nous nous limite-rons ici la valriane et la passiflore.

TRAITEMENT DE LANXIT

La passiflore sutilise traditionnellement pourle traitement de lagitation et de lanxit.Lactivit est notamment impute aux flavo-

nodes et au maltol. Bien que certaines beta-carbolines prsentent une certaine affinitavec le complexe rcepteur-effecteur benzo-diazpine, elles ne sont plus prsentes dansles extraits utiliss.Les extraits de passiflore entrent nanmoinsen comptition avec le GABA au niveau durcepteur GABAergique. Selon un essai petite chelle, un extrait de passiflore hydro-alcoolique (45 gouttes par jour) a un effetanxiolytique lger moyen. Chez 36 patientssouffrant danxit gnralise, leffet de cetextrait est comparable celui de loxazpam(30 mg/jour). Lactivit de lextrait se manifes-tait plus tardivement que celle de loxazpam.A partir du 7e jour, il ny avait plus de diff-rence significative entre les deux groupestmoins (HAM-A). Au bout dune semaine, lef-ficacit clinique dans les groupes tmoinstait suprieure par rapport la situation ini-tiale. La dure de ltude tait de 28 jours(Akhonzadeh et al. 2001a).Les extraits hydro-alcooliques de la passiflorerenforcent leffet de la clonidine en cas desevrage des personnes dpendantes auxopiacs (n=65). Leffet a t mesur sur leShort Opiate Withdrawal Score (= SOWS)(Akhonzadeh et al. 2001b). Il nest pas excluque ces substances causent de la dpen-dance (par dfaut dtudes compltes sur lesujet). Leur toxicit semble cependant limite faible dose.

TRAITEMENT DE LINSOMNIE

La valriane sutilise traditionnellement pourcalmer lagitation et induire le sommeil. Onna pas dtermin clairement la fractionactive de la valriane. Lacide valrianique estcit comme Leitsubstanz, mais nest certai-nement pas lunique responsable de lactivitbiologique. A lpoque, les valpotriates ontt dsigns comme constituants importants.Les mdicaments enregistrs ne contiennent


5 Nous remercions tout particulirement le Prof. Phn. G. Laekeman (K.U. Leuven) pour la rdaction de la partie La phy-thrapie dans lanxit et linsomnie


pas de quantits dmontrables de valpotria-tes. Ces mtabolites secondaires sont en effettrop instables.Les extraits de valriane sont en mesure den-trer en comptition avec le GABA sur le com-plexe rcepteur-effecteur GABAergique. Ilsallongent la dure du sommeil induite par duthiopental chez les souris.En ce qui concerne les prparations de val-riane, un problme pratique est le grandnombre de diffrences quantitatives et quali-tatives entre les divers produits (Gebu 2005).

De plus, des effets secondaires ont t rap-ports pour la valriane et elle est contre-indi-que pendant la grossesse, lallaitement, etchez les personnes qui ont une mauvaisefonction hpatique (Declerq 2005). Dansquelques rapports isols, cependant sansbase causale mthodologiquement solide, lesprparations de valriane semblent tre car-diotoxiques ou hpatotoxiques. (Gebu 2005)

Divers extraits de valriane hydro-alcooliquesont t tudis avant lan 2000 dans des tu-des de courte dure tant ouvertes que contr-les (maximum 28 jours ; 430 patients). Ladose de la prparation utilise varie de 45 1250 mg par jour. Le nombre de patients partude varie de 8 128. Tant les paramtressubjectifs (qualit du sommeil, dure de len-dormissement et du sommeil mentionnersoi-mme ; utilisation de diffrentes chellesdont la Clinical Global Impression ou CGI parle mdecin-traitant) que des paramtresobjectifs (laboratoire du sommeil, EEG) sontvalus. La valriane sest profile dans cestudes comme un somnifre sr dpourvudeffet hangover significatif. La dure de len-dormissement est plus courte et le sommeilsamliore. Elle ninfluence pas le sommeilREM et la phase du sommeil profond com-mence plus tt dans la nuit. Leffet de la val-riane est, parfois, comparable celui de loxa-zpam en tant que somnifre (Dorn 2000 ;ESCOP 2003).

Cependant, la consultation de la littraturemontre des rsultats contrasts. Une revuecomprenant neuf essais randomiss en dou-ble-aveugle et contre placebo sur lefficacitde la valriane (monoprparations) dans lin-somnie, conclut que la preuve dune telle acti-vit est insuffisante (Stevenson en Ernst2000).

Selon une tude petite chelle, la valrianepeut jouer un rle dans la thrapie de suiviaprs un sevrage aux benzodiazpines. Plus derecherche sont ncessaires pour se prononcerdfinitivement ce sujet. La valriane peut jouerun rle dans la thrapie de suivi aprs unsevrage aux benzodiazpines. En gnral, desextraits hydro-alcooliques sont utiliss.

La standardisation en acide valrianique negarantit pas une efficacit thrapeutique. Lespoints finaux sont le plus souvent bass sur desparamtres subjectifs. Un publication bias (alt-ration) nest pas exclure.

La valriane a fait lobjet dtudes cliniques plustendues que la passiflore. De laccoutumanceou de la dpendance nont pas t recensespour ces deux plantes mais ne peuvent treexclues. Des questions demeurent en ce quiconcerne la scurit et les effets de ces substan-ces long terme.




Rfrence

Poyares et al. (2002)

Cropley et al. (2002)

Mller et al. (2003)

Coxeter et al. (2003)

Diaper & Hindmarch (2004)

Hrastinger (2005)

Jacobs et al. (2005)

Kubisch et al. (2003)

Trevena (2004)

Ziegler (2002)

Stevinson & Ernst (2000)

Glass et al. (2003)Gutierrez et al. (2004)Hallam et al. (2003)

Rsultat

Sevrage- La valriane amliore certains paramtres de la qualit du

sommeil aprs avoir arrt les benzodiazpines.

Activit anxiolytique- La valriane allge le stress mental et diminue la pression

sanguine systolique (et non pas diastolique) en milieuprofessionnel.

- La valriane prsente une plus-value lorsquelle est com-bine lHypericum perforatum en cas danxit et dedpression.

Troubles du sommeil- Pas dinfluence significative sur les paramtres du som-

meil en cas dinsomnie. - Pas deffet de la valriane sur lEEG pendant le sommeil.

Pas de perturbation des tests psychomtriques.- Amlioration quivalente de la qualit du sommeil par

rapport loxazpam.- Un extrait de valriane standardis en acide valrianique

ninfluence ni les insomnies ni lanxit..- Un effet positif dun extrait de houblon combin la valria-

ne sur linduction et sur la qualit du sommeil- Considre la valriane comme une alternative pour les

benzodiazpines.- La valriane amliore la qualit du sommeil de manire

comparable loxazpam.- Review des tudes : non convaincant.

Effets psychomoteurs Pas deffet sur la psychomotricit contrairement aux ben-zodiazpines.

Tableau 1 : aperu des tudes cliniques portant sur la valriane aprs 2001


- 33 -Manuel daide aux pharmaciens BEN

ZO

DIA

ZPIN

ES

chapitre 3

BENZODIAZPINES


3.1. STRUCTURE CHIMI-QUE

Cest en 1960, quest apparue la premire ben-zodiazpine : le chlordiazpoxide ; trois ansplus tard, sera synthtis le diazpam puis en1965, loxazpam et le nitrazpam. Les benzo-diazpines ont remplac trs rapidement lesautres anxiolytiques, sdatifs et anticonvulsivantsdont les barbituriques et le mprobamate. Lesraisons de cette suprmatie rsident dans leurplus grande marge thrapeutique, leur moindretoxicit chronique et aigu et le peu dinductionenzymatique relev. A lheure actuelle, une cin-quantaine de ces drivs sont actuellement surle march mondial.

3.2. PROPRITS PHAR-MACOLOGIQUES

1) Les agonistes

Les benzodiazpines exercent la plupart, si cenest toutes, leurs actions pharmacologiques parune interaction spcifique au niveau des rcep-teurs GABAergiques. Pour rappel, le GABA est le principal neurotrans-metteur inhibiteur du cerveau ; il joue un rleimportant dans le contrle de lhyperactivitneuronale associe entre autres lanxit.Son action rsulte de la stimulation dun rcep-teur pentamrique la surface des neurones,coupl lentre d ions chlorure dans la cellule.Le rcepteur au GABA rsulte de lassociation decinq sous-units parmi un choix dau moins dix-huit protines diffrentes (a1-6, b1-3, g1-3, r1-3,d, e, q). Ces diffrentes sous units semblenttre impliques dans la polarit des benzodiaz-pines. La sous unit a2 semble favoriser leffetanxiolytique. Ceci expliquerait pourquoi le zolpi-dem, qui a une affinit leve pour la sous-unita1 et une faible affinit pour la sous-unit a2,na pas deffet anxiolytique. Les effets sdatifs,amnsiants, ainsi quune partie des effets anti-convulsivants des benzodiazpines seraient dus une affinit particulire des molcules pour lasous-unit a1.3. Des recherches sont actuelle-ment mene sur ces sous units. Le but de cesexpriences est de dvelopper des mdica-ments qui seraient uniquement anxiolytiques,hypnotiques, myorelaxants ou anticonvulsi-vants.Les rcepteurs du GABA sont diviss en deuxclasses (GABA A et GABA B) en fonction de leur


CHAPITRE 3

BENZODIAZPINES

Noyau benzodiazpine


spcificit pour certains agonistes ou antagonis-tes. Le rle du rcepteur GABA A est de rgler lou-verture dun canal ou ionophore chlorique. Lesmodulateurs allostriques positifs de la transmis-sion GABAergique (cest--dire au niveau dunpoint dimpact diffrent du site de liaison auGABA ou au canal chlorique) sont les benzodia-zpines, les barbituriques, les substances appa-rentes aux benzodiazpines (imidazopyridines(zolpidem)), les drivs de la cyclopyrrolone(zopiclone), le zalplone, les hormones sexuelleset lalcool. La buspirone, qui est un driv du groupe desazaspirones, est un anxiolytique effet retardqui possde un autre mcanisme daction, cestun agoniste du rcepteur 5HT type 1A. Loccupation du rcepteur aux BZD par un ago-niste (BZD) favorise laction du rcepteur GABA,ce qui augmente la frquence douverture ducanal chlore et la pntration des ions chlore travers l ionophore ; le neurone ainsi hyperpo-laris devient moins excitable*. En dautres ter-mes, la prise de benzodiazpines contribue ainsi rduire lanxit en potentialisant leffet duGABA.

On a dcouvert, depuis 1980, dautres classesde substances possdant une haute affinitpour les rcepteurs aux benzodiazpines maisqui sen diffrencient nettement du point de vuede la structure chimique.

2) Les antagonistes

Le flumaznil (Anexate) est un antagoniste desbenzodiazpines. Cette substance administreseule na pas daction pharmacologique etnempche pas le GABA endogne dagir. Il estpar exemple indiqu pour le raccourcissementdu temps de sdation dune benzodiazpineaprs une intervention chirurgicale. Il est aussilantagoniste spcifique dans les surdosagesiatrognes ou suicidaires. Bien que lutilisation

de cette molcule dans les intoxications auxBZD, une des intoxications volontaires les plusfrquentes actuellement (afin den antagoniserles effets cliniques, et notamment la dpressionrespiratoire) est un concept sduisant, certainesprcautions sont respecter pour pouvoir utili-ser cet antidote sans risque. Le flumaznil modi-fie le tableau clinique (rveille le patient), maisne modifie pas la dure de lintoxication.

Caractristiques pharmacocintiques etpharmacodynamiques :

Le flumaznil est une molcule hydrosoluble.Sa demie -vie dlimination est de 1 heure, etson mtabolisme est hpatique. La dure dac-tion du flumaznil reste infrieure celle delagoniste, obligeant des rinjections multi-ples, ou une injection continue la seringuelectrique sous peine de voir rapparatre tousles signes cliniques de lintoxication.

Effets cliniques et effets indsirables du flumaznil :

Inject un sujet nayant pas absorb de BZD,le flumaznil nentrane aucun effet clinique.Chez les patients traits au long cours par BZD,linjection de flumaznil peut dclencher un syn-drome de sevrage aigu avec tat dagitation,angoisse, tachycardie, hypertension artrielle etconvulsions.

Prcautions demploi :

Lutilisation du flumaznil peut entraner deseffets dltres lis la leve des effets des BZD.Dans les intoxications poly-mdicamenteusesassociant BZD et anti-dpresseurs, ladministra-tion de flumaznil peut entraner des convul-sions. En effet, les BZD protgent le patient deleffet convulsivant des anti-dpresseurs. En cas dhypothermie, le rveil du patient vaentraner des frissons et une augmentation de la


* Laugmentation de la polarisation membranaire diminue la probabilit de dcharge du neurone.


consommation doxygne. Chez les patients hypertendus, insuffisants car-diaques, coronariens ou insuffisants respiratoi-res, le rveil va correspondre une vritablepreuve deffort qui peut dcompenser lapathologie pr-existante.

Pour information, il existe aussi des ligands desrcepteurs aux benzodiazpines dont le profildaction est diamtralement opposs (anxio-gne, lvation de la vigilance, insomnie, aug-mentation du tonus musculaire, inducteur deconvulsions) ce sont des agonistes inverses, parexemple les esters de lacide -carbolique.

3) En bref

Toutes les benzodiazpines sont des agonistesqui possdent une activit intrinsque positive.Les drivs -carboliques sont des agonistes quipossdent une activit intrinsque ngative et leflumaznil qui ne possde aucune activit intrin-sque (antagoniste).Les benzodiazpines possdent des actionssdatives, hypnotiques, anxiolytiques, myore-laxantes et anticonvulsivantes. Ces diffrentesactions pharmacologiques sont dues la natureubiquitaire du GABA dans le SNC. Ainsi, lesrcepteurs centraux (rgion limbique, amyg-dale, hippocampe) seraient responsables desactivits sdatives, anxiolytiques et anticonvulsi-vantes. Les rcepteurs de la moelle pinireinduiraient les effets myorelaxants.

3.3. CLASSIFICATION

Classification en fonction de leur duredaction

La plupart des benzodiazpines sont compltementabsorbes partir du tractus gastro-intestinal ;cependant, il existe de grande diffrence devitesse dabsorption (exemples : absorption lentepour loxazpam, le prazpam, le tmazpam etabsorption rapide pour le diazpam et le cloraz-pate). La concentration de la fraction libre de la molculeou de son mtabolite, la capacit pntrer tra-vers la barrire hmato-encphalique et diffuserdans les tissus extracrbraux sont dterminantespour la concentration du principe actif au niveaudu rcepteur. Tous ces facteurs font que la dter-mination de la dure daction ne peut reposer uni-quement sur la seule demi-vie dlimination maisquil faut tenir compte avant tout du processusdterminant quest la distribution.

On classe gnralement les benzodiazpines de lamanire suivante :

Benzodiazpines dure daction courte(Demi-vie infrieure 4h)triazolam, midazolam par voie i.v.

Benzodiazpines dure daction interm-diairealprazolam, bromazpam, brotizolam, clotiaz-pam, loprazolam, lorazpam, lormtazepam, oxa-zpam et tmazpam.

Benzodiazpines dure daction longue(Demi-vie suprieure 24 h)clobazam, clonazpam, clorazpate, cloxazolam,diazpam, flunitrazpam, flurazpam, ktazolam,loflazpate dthyle, nitrazpam, nordazpam,prazpam et ttrazpam.

Cette dure daction est lie au temps de demi-vieplasmatique ainsi qu la prsence ventuelle demtabolites actifs (par exemple : diazpam, flura-



zpam, nordazpam,prazpam, ) et aux para-mtres de distribution.

La bonne matrise de ces dures daction permet-tra au praticien de choisir avec circonspection lamolcule adapte aux diffrents cas cliniques ainsiquau sevrage.

Classification en fonction de leur affinitavec leur rcepteur

Laffinit des diffrentes BZD pour le rcepteurGABA dtermine leur puissance.Affinit leve : par exemple alprazolam, flunitra-zpam.Affinit faible : par exemple oxazpam.

Classification en fonction des indications

Il est difficile de faire une distinction nette entre lesdiffrentes proprits car dans la majorit des cas,elles sont lies la dose administre et leurdure daction. Intrinsquement les benzodia-zpines les possdent toutes. On peut distin-guer leffet :

1- Anxiolytique au niveau psychique etsomatiqueChez lhomme, les effets anxiolytiques des BZDsont clairement dmontrs. Cependant, laphysiopathologie de lanxit est mal connueet il nest pas prouv quelle rsulte dun dys-fonctionnement du systme GABA-ergique.Les anxiolytiques doivent tre considrscomme des mdicaments symptomatiques,utiliss pour soulager le malade et favoriserson adaptation une situation difficile. Lesbenzodiazpines ont lavantage dtre effica-ces trs rapidement et ds la premire prise(suivant le mode dadministration) et sont sur-tout efficaces lorsquelles sont prises durantune courte priode. Leffet tranquillisant peut masquer une dpres-sion dbutante ce qui ncessite un diagnosticdiffrentiel correct.

2- Sdatif-hypnotiqueLeffet sdatif des benzodiazpines est reconnu ;elles favorisent lendormissement et en gnralprolongent la dure du sommeil. Lors duneutilisation prolonge, leur effet hypnotiquesattnue. On observe, lors dune administrati-on chronique, une perturbation de larchitec-ture du sommeil et une rduction de la duredu sommeil lent profond (stades III et IV). Uneutilisation prolonge entrane une dpen-dance rendant leur arrt difficile. De plus, laqualit dun hypnotique ne se juge pas seule-ment sur le sommeil, mais surtout sur lveil(tat du sujet au rveil et durant la journe,somnolence ou non etc.), et sur la survenueventuelle deffets indsirables dus lhypnoti-que. Les benzodiazpines hypnotiques sontdes inducteurs du sommeil, elles ne sont dslors que trs peu indiques pour les insomniesde milieu et de fin de nuit (cfr snescence) ;elles ne sont donc un traitement de premireintention que pour les insomnies dendormis-sement sur une courte priode.Trois mdicaments, largement utiliss commehypnotiques, ont une action benzodiazpini-que sans en avoir la structure chimique. Cesont le zopiclone, le zolpidem et le zalplone.Ils ont un effet hypnotique et agissent sur lesmmes sites daction au niveau du systmenerveux central. Il nest pas prouv que cesmolcules soient plus efficaces que les benzo-diazpines. En outre, leur profil deffets indsi-rables est comparable celui des benzodiaz-pines, y compris en ce qui concerne la tolran-ce et la dpendance. Ces mdicaments nap-portent rien de neuf.

3- MyorelaxantLes benzodiazpines dont les proprits myo-relaxantes ont t mises en avant par les fabri-cants sont le diazpam et le ttrazepam. Leffetmyorelaxant des benzodiazpines est un ris-que majeur de fracture de la hanche et dupoignet pour les personnes ges.



4- Anti-pileptiqueLe clonazpam est une benzodiazpine et en ales proprits gnrales, avec un effet anticon-vulsivant prdominant. Il est utilis par voie buc-cale dans le traitement de certaines pilepsiesrebelles aux autres mdicaments et dans celuides encphalopathies pileptiques de lenfant,dsignes le plus souvent sous les termes desyndrome de Lennox-Gastaut et syndrome deWest. Il est utilis par voie injectable dans le trai-tement des tats de mal convulsif. Le diazpaminjectable est galement utilis dans la prise encharge des tats de mal pileptique.

Autres indications des BZD (v. annexe 2).

Utilisation en anesthsieLe midazolam est une benzodiazpine indiquecomme inducteur de la narcose en anesthsiegnrale. Son effet amnsiant est utile dans cetteindication. Contrairement au diazpam qui peuttre utilis dans la mme indication, le midazolamest soluble dans leau. Sa caractristique essentielleest davoir un effet instantan et de courte dure. Le midazolam peut entraner une apne, traiterpar ventilation artificielle suivie ou non de ladmi-nistration de flumaznil. Il faut souligner que les benzodiazpines anxiolyti-ques sont aussi souvent prescrites avant les inter-ventions chirurgicales.


Benzo- Demi-vie Indications reprises quivalencediazpines (en h) dans la notice approximative

[Mtabolite actif] scientifique* Doses orales en (mg)de diazepam

Alprazolam 6 - 12 a 0,5 - 1(Xanax et autres)

Bromazpam 10 - 20 a 4,5 - 9(Lexotan etautres)

Brotizolam 3 - 6 h 0,25 - 0,5(Lendormin)

Clobazam 12 - 60 a (h) 10 - 30(Frisium)

Clonazpam 18 - 50 e 2 - 4(Rivotril)

Clorazpate [36 - 200] a 10 - 30(Tranxne)

TABLEAU RECAPITULATIF des benzodiazpines prsentes sur le march belge avec leurdemi-vie dlimination, leurs indications principales* et lquivalence approximative desdoses orales de diazpam**

a = anxiolytique, h = hypnotique, (h) = troubles du sommeil dorigine anxieuse, e = anticonvulsivant, m =myorelaxant, s = sdation dans le cadre dexamens mdicaux ou dune anesthsie.





Clotiazpam 3 - 4 [3 - 18] a (h) 5 - 10(Clozan)

Cloxazolam 66 - 76 a (h) 1 - 2(Akton)

Diazpam 20 - 100 [36 - 200] a, m, e, s 10(Valium et autres)

Flunitrazpam 18 - 26 [36 - 200] h 0,5 - 2(Rohypnol et autres)

Flurazpam [7 60] h (h) 15 - 60(Staurodorm)

Ktazolam 2 [52] a 15 - 75(Solatran)

Loflazolate [75] a, (h) 1 - 3dthyle (Victan)

Loprazolam 6 - 12 h 0,5 - 2(Dormonoct)

Lorazpam 10 - 20 a, (h) 2 - 8(Temesta etautres)

Lormtazepam 10 - 12 h 1 - 2(Loramet etautres)

Midazolam 1,5 - 2,5 s 7,5 - 15(Dormicum)

Nitrazpam 15 - 38 h, e 5 - 10(Mogadon etautres)



* Indications qui sont rpertories dans le Compendium (Pharma.be) et qui ont t enregistres enBelgique (NB : ne tient compte que des indications des spcialits de rfrence, lorsquil y a un ouplusieurs gnriques).** La liste dquivalence a t publie sur le site du CBIP, lexception des substances apparentes(www.benzo.org.uk) ; elle peut tre utilise dans le sevrage. Comme lindique le CBIP, des donnesrigoureuses font toutefois dfaut et ces donnes ne sont qu'approximatives.



Nordazpam 36 - 200 a 2,5 - 10(Calmday)

Oxazpam 4 - 15 a 15 - 100(Seresta etautres)

Prazpam [36 - 200] a, (h) 30 - 60(Lysanxia)

Tetrazpam 18 - 26 m 25-100(Epsipam,Myolastan)

Triazolam 2 h (h) 0,5(Halcion)

Substances apparentes aux benzodiazpines

Zalplone 2 h 20(Sonata)

Zolpidem 2 h 20(Stilnoct etautres)

Zopiclone 5 - 6 h 15(Imovane etautres)


3.4. MTABOLISATION

Le caractre lipophile des benzodiazpinesoblige une transformation en composshydrosolubles pour leur limination.Les modifications mtaboliques les plus impor-tantes des benzodiazpines sont :

- llimination des substituants (dsalkylation,..)- lhydroxylation- la glucuronoconjugaison

Les deux premires tapes de mtabolisation nechangent pas souvent lactivit pharmacologi-que et se ralisent dans le foie ; par contre, laconjugaison, qui se ralise aussi bien lintrieurqu lextrieur du foie, les rend inactives.Au contraire des barbituriques, les benzodiazpi-nes ninduisent une stimulation significative desenzymes microsomales hpatiques qu desdoses trs leves.

3.5. EFFETS INDSIRA-BLES

Dans lensemble, les benzodiazpines et lessubstances apparentes sont des mdicamentsactifs et bien tolrs, surtout lorsquelles sont uti-lises bon escient. Elles sont peu toxiques encas de surdosage. Ceci nempche que mmepour les benzodiazpines, lindication doit trebien tablie, la posologie doit tre maintenueaussi basse que possible et la dure du traite-ment doit tre limite autant que possible unesemaine au maximum. Les substances apparen-tes aux benzodiazpines ne semblent pas plusavantageuses que les benzodiazpines sur cespoints.

Effets indsirables les plus frquents :

> Sdation diurne excessive.> Incoordination motrice et hypotonie musculaire

avec risque de chute. Lors de prises rptes,surtout doses leves, une somnolence avecpossibilit de dgradation des performancespsychomotrices (incoordination motrice pou-vant favoriser les chutes) ont t dcrites.Compte tenu de leurs proprits pharmacologi-ques (entre autres : leffet myorelaxant), les ben-zodiazpines peuvent donner une hypotoniemusculaire (risque de chute) et des difficults res-piratoires (voir contre-indications).

> Anesthsie motionnelle. > Amnsie antrograde qui est un effet indsirable

commun aux benzodiazpines. Il sagit duneabsence de mmorisation de tous les vne-ments survenus pendant une dure qui peutatteindre plusieurs heures (amnsie). Elle peutsurvenir avec toutes les benzodiazpines, sur-tout lorsque le mdicament est pris au coucheret que la personne est rveille prcocementpar un vnement extrieur. Celle-ci ne gardeaucun souvenir de ses actes pendant la priodequi suit son rveil. Cet effet indsirable sexpliquepar le fait que les benzodiazpines laissent fonc-tionner la mmoire court terme mais emp-chent la mmorisation long terme. Comme sa



mmoire court terme fonctionne, le sujetsadapte la situation, rpond, agit,. Mais ilne garde aucun souvenir de cette activit auto-matique avec souvent une dsinhibition condui-sant des actes inattendus.

> Confusion, surtout chez la personne ge.> Potentialisation marque des effets de lthanol

et des autres mdications action centrale (neu-roleptiques, antidpresseurs, analgsiques mor-phiniques, anesthsiques,..). Par contre, lintensi-t des effets des benzodiazpines serait moindrechez les fumeurs et les buveurs de caf.

> Ractions paradoxales (plus frquentes avec lesbenzodiazpines de courte dure daction) avecexcitation psychomotrice, irritabilit, agressivit(tout particulirement en combinaison avec lal-cool), confusion, hallucination, paranoia rappe-lant les effets de type agoniste inverse. Des tatsparadoxaux dagitation clastique extrmementdangereux ont t constats particulirementlors dusage toxicomaniaque ou abusif de cesproduits. Le flunitrazepam semble particulire-ment mme de rvler un comportementrageur et agressif. Le flurazpam augmente lin-cidence des cauchemars et cause parfois delanxit, de lirritabilit, de la tachycardie et dessueurs.

> Induction de dpendance physique modre(aggrave avec les benzodiazpines de courtedure daction et haute dose) et psychiqueparfois intense.

> larrt dune prise de longue dure et poso-logie leve, la dpendance se manifeste pardes symptmes de rebond tels que insomnie,anxit, agitation, myalgies, tremblements, dis-torsion sensorielle et mme convulsion (signesde sevrage : voir plus loin).

> Possibilit de tolrance. La tolrance leffet hyp-notique se manifeste rapidement (en quelquessemaines), tandis que la tolrance aux effetsanxiolytiques apparat plus lentement (en quel-ques mois). La tolrance se manifeste par le faitque les symptmes de dpart, pour lesquels letraitement a t prescrit, peuvent rapparatre etparfois de faon plus intense. Ainsi les personnesqui prennent pendant la journe une benzodia-

zpine comme anxiolytique ne se sentent plussomnolentes aprs quelques jours. Ceci justifiele fait que lorsque le patient avec son mdecinsouhaite diminuer les doses,voire abandonnerle mdicament, des procdures de sevrage sontindiques (voir ce chapitre) car un tat dedpendance sest install.

> Risque daccumulation de molcules longuedure daction, surtout chez les personnesges et les insuffisants hpatiques.

> Troubles de la mmoire ou de la mmorisation; toutefois, ceux-ci sont gnralement moinsimportants que ceux lis langoisse.

> Cphales.> Troubles dpressifs : chez certains patients, les

benzodiazpines peuvent induire, comme effetsindsirables, des troubles dpressifs.

> Vertiges.> Cauchemars : les benzodiazpines sont au pre-

mier rang des mdicaments incrimins.

Effets indsirables plus rares :

> Augmentation ou perte de poids.> Asthnie.> Anorexie.> Nauses, vomissements, diarrhe, constipati-

on.> Dysphagie. En cas de dysphagie ou de faus-

se route inexplique par ailleurs, la responsa-bilit ventuelle dune benzodiazpine mritedtre voque, en particulier si elle est utilise forte dose ; il convient alors de rduire laposologie voire de larrter et la disparitiondes symptmes en quelques jours rend alorsvraisemblable la cause mdicamenteuse.

> Hoquet. Face un hoquet persistant, il estimportant de penser au mdicament (dansles cas recenss, les corticostrodes sont lesplus souvent cits, les benzodiazpines vien-nent ensuite).

> Tremblements.> Prolactinmie.> Congestion nasale.> Sialorrhe ou scheresse buccale.



3.6. CONDUITE AUTOMO-BILE, MANIPULATION DEMACHINES

La somnolence due aux benzodiazpines peutavoir parfois des consquences catastrophiques ;de nombreux accidents de trafic lui seraient dus.Elle cause un dfaut destimation correcte de lavitesse et/ou des distances, elle affecte le dlaiutile de raction.

Les patients doivent certainement tre informdes effets nfastes et des risques lis la prise debenzodiazpines sur la capacit conduire. Laconduite dune voiture ou la manipulation demachines doit certainement tre vite audbut de lutilisation et lors de laugmentationdes doses. La prise concommittante dalcool etde mdicaments dpresseurs centraux renfor-cent les effets des benzodiazpines. Pour lesbenzodiazpines courte dure daction et lessubstances apparentes (zalplone, zolpidem,zopiclone), la conduite dun vhicule doit certai-nement tre dconseille durant les premiresheures qui suivent la prise du mdicament.

3.7. SITUATIONS PARTI-CULIRES

Grossesse et allaitement

Dans le premier trimestre de la grossesse, il y aun risque tratogne qui est toutefois mal va-lu. Ladministration au cours du dernier trimestre dela grossesse ou durant la pri

MANUEL D'AIDE AUX PHARMACIENS

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