Manifestations Nerveuses Des Lipidoses

5/21/2018 Manifestations Nerveuses Des Lipidoses

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Manifestations nerveuses des lipidoses

N Baumann

A Gelot

JC Tu rp inRsum. On entend par lipidose une accumulation anormale de lipides dans les cellules. La plupart de cesmaladies de surcharge, autrefois appeles thsaurismoses, entrane le stockage de lipides dans les lysosomes,les peroxysomes ou plus rarement dans le cytoplasme, par exemple lors des surcharges secondaires en lipidesdes cytopathies mitochondriales [89]. Certaines sont dues des dficits enzymatiques bien caractriss du

catabolisme des lipides, dautres sont lies des dfauts de transport des lipides touchant parfois leslipoprotines, soit directement, soit indirectement. La surcharge peut affecter le systme nerveux de manireisole ou tre prsente dans dautres tissus. Si ces surcharges sont, pour lessentiel, dorigine gntique,certaines peuvent tre induites par des molcules, notamment des mdicaments [59].2002 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : neurolipidose, lysosome, peroxysome, mitochondrie, maladies gntiques, sphingolipides.

Hi st or iqu e

La premire lipidose reconnue fut la maladie de Tay-Sachs(actuellement appele gangliosidose GM2, type B). Dcrite en 1881par Tay, ophtalmologiste londonien, puis par Sachs en 1887 NewYork, elle survient tt dans lenfance. Les affections voisines ensuiteidentifies furent considres comme des variantes de la maladie deTay-Sachs dapparition plus tardive et groupes sous le termegnral didiotie amaurotique familiale. Certaines dentre elles ontt isoles, sur des critres morphologiques, sous le nom de crode-lipofuscinoses. Elles comprennent : la maladie de Bielschowski,forme infantile tardive, la maladie de Batten-Spielmeyer-Vogt, formejuvnile, et la maladie de Kufs, forme adulte. Cette classification taitbase sur lge dap pari tion des troubles clin ique s et sur lescaractres anatomocliniques. Sur ces mmes critres ont t

individualises la maladie de Niemann-Pick et la maladie deGaucher. partir des annes 1930, lidentification chimique des matriels desurcharge a permis une classification diffrente. Ainsi, la maladie deTay-Sachs est devenue une gangliosidose, la maladie de Niemann-Pick une sphingomylinose, la maladie de Gaucher, unecrbrosidose. En revanche, dans les maladies de Bielschowsky, deBatten, de Kufs, la surcharge lipidique na pas encore t identifie,mais consiste en un dpt pigmentaire anormal, ayant lescaractristiques tinctoriales des crodes et des lipofuscines. Plustard, on constata quun excs de sphingolipides tait galementprsent dans certaines mucopolysaccharidoses (mucolipidoses) etdans certaines leucodystrophies (mtachromatiques et cellules

globodes).Ltape suivante a consist identifier la cause mtabolique de cessurcharges. Dans les affections lysosomales et peroxysomales, laplupart des dficits enzymatiques ont t identifis.

Depuis, nombre de gnes ont t clons : la biologie molculaire adj permis dans certaines affections de caractriser des mutations,

rendant compte parfois, sans toutefois lexpliquer encore, du dbut lge infantile, juvnile ou adulte de ces affections.

Il existe des modles animaux pour certaines de ces affections [12].

Ma la di es affe cta nt le ly sos om e

Les lysosomes [23] sont des particules membranaires prsentes danstoutes les cellules. Ils contiennent des protines enzymatiques quisont synthtises dans le rticulum endoplasmique et auxquellessont ajouts des rsidus oligosaccharidiques dans lappareil de

Golgi. Ces protines comportent des squences-signal leurpermettant de pntrer dans le lysosome. Le lysosome est lappareildigestif de la cellule. Il contient des enzymes hydrolytiques quifonctionnent un pH acide. Les enzymes lysosomales dgradent lescomposs membranaires et toutes les macromolcules biologiques,pour former des constituants lmentaires qui sont rutiliss ouexcrts par la cellule.

BIOCHIMIE

Sphingolipides et sphingolipidoses

Le dficit enzymatique a t identifi dans les sphingolipidoses.Les sphingolipides tirent leur nom de la prsence dun aminoalcoolcomplexe 18 atomes de carbone, la sphingosine. La sphingosineest un D(+) rythro1,3 dihydroxy2 amino4 transoctadcne :

CH3- (CH2)12- CH = CH - CH - CH - CH 2OH

OH NH2

Lunit de base sur laquelle se btissent tous les sphingolipides estla cramide qui est la N-acylsphingosine : sur le groupement amin

Nicole Baumann: Directeur de recherches, mdecin-consultant en neurologie, Inserm U 495, hpital de laPiti-Salptrire, 47, boulevard de lhpital, 75651 Paris cedex 13, France.Antoinette Gelot: Praticien hospitalier, service de neuropathologie, hpital Saint-Vincent-de-Paul, 95,avenue Denfert-Rochereau, 75674 Paris cedex 14, France.

Jean-Claude Turpin: Professeur des Universits, praticien hospitalier, CHU de Reims, hpital MaisonBlanche, 51, rue Cognacq-Jay, 51100 Reims, France.

EncyclopdieMdico-C

hirurgicale17-162-D-10 17-162-D-10

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Baumann N, Gelot A et Turpin JC. Manifestations nerveuses des lipidoses. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs),

Neurologie, 17-162-D-10, 2002, 37 p.


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de la sphingosine se fixe, par une liaison amide, le groupementcarboxylique dun acide gras, en gnral trs longue chane :

CH3- (CH2)12- CH = CH - CH - CH - CH 2OH

OH NH

CO

R

Sur lhydroxyle en I de la sphingosine des cramides se fixe ungroupement phosphorylcholine dans le cas des sphingomylines,une molcule de galactose ou de glucose dans le cas descrbrosides, de galactose sulfate dans le cas des sulfatides, enfinplusieurs molcules dhexose ou de leurs drivs dans le cas desgangliosides(fig 1).

La biosynthse de tous les sphingolipides se fait partir descramides. Cependant, dans les cas connus et confirms desphingolipidoses, cest sur la voie catabolique des sphingolipides dusystme nerveux (fig 1) que se situe le dficit enzymatique [15]. Cecientrane une surcharge en lipides non dgrads(fig 1).

Autres lipides et neurolipidoses

Le dficit enzymatique na pas encore t caractris dans toutes lesaffections lysosomales.Dans les crodes lipofuscinoses, il existe une accumulation delipopigments dans les lysosomes qui peut avoir plusieurs origines,dont toutes nont pas encore t identifies.

Les neurolipidoses peuvent tre aussi lies des anomalies du traficdes lipides, en particulier cellulaires. Dans la maladie de Niemann-Pick de type C, il existe une anomalie du transport intracellulairedu cholestrol dorigine exogne, qui saccumule dans le lysosomesous forme de cholestrol non estrifi [73].

NEUROPATHOLOGIE

Caractristiques dune surcharge lysosomale

Les cellules surcharges ont leur noyau djet en priphrie, avecun cytoplasme distendu, daspect variable selon le type desurcharge.Selon le type de surcharge, le cytoplasme est soudanophile et colorpar le luxol fast blue dit LFB (lipides), color par lacidepriodique Schiff (PAS), ou osinophile lhmatine osine(composant glucidique), ou mtachromatique : coloration brune ourose avec des colorants acides (composs sulfate).

La forte expression cytoplasmique en enzymes lysosomales(phosphatase acide, btagalactosidase) confirme la situationintralysosomale de la surcharge.En ultrastructure, la surcharge est borde par une membrane etapparat constitue soit dun matriel granulaire (glycognose), soitde fragments membranaires rpartis dans le cytoplasme et dont laconformation peut orienter le diagnostic, par exemple :

formations tubulaires dans les surcharges contenant des cramides(curvilinaires pour la cramide libre de la maladie de Farber,incurves pour les galactosylcramides de la maladie de Krabbe,prismatiques pour les sulfatides de la leucodystrophiemtachromatique, hlicodales pour les glucosylcramides de la

maladie de Gaucher) ; corps lamellaires en gnral dans les surcharges contenant deslactosylcramides (prcurseurs communs des glycosphingolipides)avec des corps lamellaires concentriques dans les gangliosidoses engnral et l association des vsicules claires dans lesoligosaccharidoses ;

corps lamellaires rectilignes et parallles zbrs dans lesmucopolysaccharidoses ;

vsicules contenant un matriel lipidique homogne outrilamellaire (pathologies du cholestrol).

Modalits volutives

Les pathologies lysosomales voluent selon plusieurs modalits :formes infantile (prcoce), infantile tardive, juvnile et adulte. Danscertains dficits (mais pas tous jusqu preuve du contraire), ilexiste une forme expression ftale, en gnral par une anasarquenon immune, non infectieuse ni chromosomique [53], parfois sous laforme dune atrophie crbrale congnitale.Lvolution naturelle des pathologies lysosomales a deux effetsopposs sur le volume crbral : la surcharge tend laugmenter(ballonisation neuronale et hyperplasie gliale), tandis que la mortneuronale qui en rsulte tend le diminuer, avec pour effet ledveloppement dune atrophie corticale (gyri fins et simplifis,ruban cortical mince) et sous-corticale (dilatation ventriculaire avacuo et amincissement du corps calleux). Laspect du cerveau varie

donc selon la dure de lvolution.Les sites de surcharge varient galement, mais selon la svrit delatteinte. Ainsi, dans les formes svres ( rvlation prcoce), lasurcharge est diffuse et implique toutes les structures crbrales, ycompris celles dont la maturation est tardive, savoir le cortexcrbral. Dans les formes juvniles ou adultes, moins svres, lasurcharge implique prfrentiellement les structures maturationprcoce, cest--dire les structures caudales (qui sont fonctionnellesdepuis plus longtemps) : noyaux gris centraux, tronc crbral,cervelet et moelle. De mme, dans les cas de diagnostic antnatal(mais sans expression ftale), la surcharge implique les mmesstructures caudales, car ce sont les seules ayant atteint la maturitfonctionnelle (synaptogense) ce stade de dveloppement.

G an gl io si de s G alNac-Gal-Gal-Glc-CER

Sandhoff

(hexosaminidasesAetB)

Tay-Sachs(HexosaminidaseA)

Fabry(-galactosidase)

GlcNac-Gal-Glc-CER

Leucodystrophie

mtachromatique(arylsulfataseA)

Gaucher(-glucosidase)

Choline-P-CER(sphingomyline)

Krabbe

(-gala

ctosidase)

Niemann-Pick

typesAetB(sphingomylinase)

Farber(cramidase)

Sphingosine

GalNac-Gal-Glc-CER

NAN (GM2)

Gal-Gal-Glc-CER

cramidetrihexoside

Gal-Glc-CER

NAN (GM3)

Gal-Glc-CER

SO-Gal-CER(sulfatide)

Glc-CER(glucocrbrosides)

CramideGal-CER

galactocrbrosides

globoside

1 Schma de la dgradation des lipides complexes et des dficits enzymatiques res-ponsables de certaines neurolipidoses. Gal : galactose ; Glc : glucose ; CER : cramide ;SO : sulfate ; NAN : acide N-actylneuraminique ; P-choline : phosphorylcholine ;GalNac : N-actylgalactosamine ; GlcNac : N-actylglucosamine ; = bloc enzymatique.

17-162-D-10 Manifestations nerveuses des lipidoses Neurologie

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Pathologie cellulaire gnraledans les lysosomopathies

Les vnements cellulaires associs aux pathologies lysosomales [106]sont de trois types :

les sphrodes axonaux qui sont des dilatations axonales distales,les mganeurites qui sont des dilatations axonales proximales, maisqui en fait correspondent une transformation focale ducompartiment axonal en compartiment dendritique, et la perteneuronale avec gliose secondaire ; la d(dys)mylinisation nest pasconstante toutes les pathologies ;

les zones de nodendritogense correspondent aux zonesdaccumulation de formations membranaires, ce qui suggre quecela rsulte du stockage de glycolipides particuliers ; il sagit en faitdu ganglioside GM2, qui saccumule dans les neurones arborant desaspects de nodendritogense, mais pas dans les neuronesdpourvus de zones de nodendritogense ;

laccumulation semble prcder la formation des nomembranes ;de mme, pendant le dveloppement, il existe une accumulation devsicules de GM2 dans les neurones durant la dendritogense ; leGM2 agirait en modifiant la composition de la surface cellulaire, etdonc les rponses focales des rcepteurs membranaires auxstimulations extrieures.

Sphrodes axonaux

Les sphrodes axonaux sont des dilatations axonales situes distance du segment proximal de laxone, pouvant tre multiples lelong de laxone, et prsentes y compris dans le bouton synaptiquedistal ; elles sont en continuit avec laxone normal et nereprsentent pas une zone de rtraction dun axone endgnrescence.Quelle que soit la pathologie lysosomale, laccumulation estidentique : mitochondries, formations tubulovsiculaires, corpsdenses. En revanche, les sphrodes ne contiennent pas de cytosomesde surcharge spcifique, qui eux sont prsents dans le pricaryon etles mganeurites. Ce type de formation est identique celles quelon retrouve lors des lsions axonales, dans les parties distales, etqui rsultent de linterruption du transport axonal rtrograde ; dansles pathologies lysosomales, cette altration du transport rtrogradepourrait rsulter de plusieurs mcanismes :

lanomalie lysosomale empche la dgradation des endosomeslors de leur transport rtrograde et favorise donc laccumulation

dendosomes de grande taille (non dgrads) le long de leur trajetrtrograde ;

lanomalie de la fonction lysosomale altre la fonction demolcules de transport rtrograde (comme la dynine) dont on saitquelles se lient aux lysosomes.Les sphrodes axonaux sont spcifiquement prsents dans lesneurones acide gamma-amino-butyrique-ergiques, qui ont unegrande activit mtabolique et lectrique, ce qui implique unturnover lev des composants synaptosomaux membranaires etfavorise donc laccumulation de ces cytosomes en cas deperturbation de leur trajet rtrograde vers le corps neuronal.Leur apparition prcde la mort neuronale et semble la provoquer

(blocage du transport rtrograde des facteurs de croissance ?).Ces sphrodes axonaux interfrent sur la propagation de lactivitlectrique et sont susceptibles daltrer la fonction crbrale matureou au cours du dveloppement ; ainsi, il a t dmontr que lasvrit de latteinte neurologique clinique est corrle la prsencedes sphrodes, mais pas celle de la surcharge du pricaryon ou la prsence de mganeurites.

Mganeurites

Les mganeurites sont des dilatations parasomatiques quicontiennent des accumulations dorganites identiques cellesobserves dans le soma. On dcrit deux types de mganeurites selonquils sont couverts ou pas dpines dendritiques :

les mganeurites spiny sont couverts dpines dendritiques, etdonc de synapses, et sont au contact de prolongements neuronaux ;ils rsultent de la nosynthse de membrane dendritique dans lesegment axonal proximal, avec cration de nouvelles synapses ; cesont toujours les mmes types de neurones qui sont capables deproduire ces nouvelles membranes, quelle que soit la pathologielysosomale (zones o un transport dacide ribonuclique messagera t trouv) ;

les mganeuritesaspiny: ils nont pas dpines dendritiques, doncpas de synapses ; ils correspondent une distension passive delaxone par laccumulation de produits de surcharge.

Dans certaines pathologies on peut rencontrer les deux types, dansdautres uniquement un type a sp in y (exemple : crodelipofuscinose).

Ces deux types de mganeurites ne surviennent pas indiffremment.Selon le type neuronal, et lors dune pathologie de surcharge, vontapparatre :

soit des mganeurites spiny : les neurones pyramidaux dunocortex, lesspinyneurones du striatum (tlencphale), les cellulesdes grains de la fascia dentata (archicortex), les neuronesmultipolaires du claustrum et amygdale (type pyramidal, originetlencphalique) ;

soit uniquement des distensions du soma : cellules de Purkinje,neurones corticaux non pyramidaux, neurones moteurs du tronccrbral et de la moelle, interneurones thalamiques.

Mort neuronale

Dans la plupart des pathologies lysosomales, la mort neuronale est

un vnement tardif, qui sous-tend latrophie corticale, lexceptiondes crodes lipofuscinoses pour lesquelles il sagit dun vnementprcoce. La mort neuronale est slective, car touchant de faon trsprfrentielle les neurones nocorticaux et parmi eux,majoritairement, les neurones de la couche IV mdiocorticale quisont ceux qui reoivent prfrentiellement les affrences thalamiquesglutamatergiques.

Lune des hypothses est que la mort surviendrait dans un contextedexcitotoxicit glutamatergique gnre par la modification de lacomposition membranaire (riche en gangliosides accumuls).

Une tude rcente a dmontr le rle dltre de lactivationmicrogliale dans la mort neuronale, dans la gangliosidose GM2.

Troubles de la mylineIl existe frquemment un retard de mylinisation dans lespathologies de surcharge, pour lequel interviennent, outre la mortneuronale et les perturbations de la synaptogense, un trouble de lamaturation et de la fonction oligodendrogliale. Par exemple :

dans la maladie de Krabbe, toxicit de la sphingosine pour lesoligodendrocytes, dont elle provoque la mort, ce qui altre lesprocessus de mylinisation ;

dans la leucodystrophie mtachromatique, le lysosulfatide quiserait responsable de la mort des oligodendrocytes, et serait donc encause dans la dmylinisation ;

dans la gangliosidose GM2, on a pu constater quil existait unretard de mylinisation affectant les structures mylinisationpostnatale, pour lequel diverses hypothses sont avances :altration de lexpression des protines de la myline, consquencede la mort oligodendrogliale, consquence de la perte neuronaledonc axonale.

GANGLIOSIDOSES GM1

Cest une maladie rcessive autosomique due une dficience enune btagalactosidase. Il en rsulte laccumulation du gangliosideGM1 dans les cellules nerveuses, et de galactosyloligosaccharides etde kratan sulfate dans les autres tissus.

Neurologie Manifestations nerveuses des lipidoses 17-162-D-10

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Forme infantile ou gangliosidose GM1 type 1,ou maladie de Norman-Landing ou gangliosidose

gnralise ou pseudo-Hurler

CliniqueLa maladie survient au cours du premier trimestre de la vie. Le portde la tte peut tre acquis, mais jamais la position assise. Larrt dudveloppement devient vident dans les 3 6 mois. Quelquesenfants ont des dmes du visage et des dmes priphriquesdans les premires semaines. Les troubles de la vue apparaissent aubout de quelques semaines et se traduisent par un nystagmuspendulaire. Une tache rouge cerise au fond dil est prsente dans50 % des cas. Les crises convulsives sont plus tardives. Lhypotonieinitiale fait place la spasticit ; des spasmes toniques surviennentsur un syndrome pyramidal des quatre membres. Une rigidit dedcrbration sinstalle au bout de 1 an. Le dcs fait suite unedfaillance respiratoire ou une bronchopneumonie.

Les signes les plus caractristiques ne sont pas neurologiques. Lefacis devient dysmorphique avec bosse frontale, picanthus,ensellure nasale, hypertrophie gingivale. Linfiltrationcutanomuqueuse est gnralise. Une hpatomgalie, puis plustard une splnomgalie aprs 6 mois sinstallent. Une cyphosedorsolombaire se dveloppe. Les articulations sont bloques enflexion, les doigts boudins.

Examens complmentaires

Le dficit en btagalactosidase acide est trouv dans les leucocytes,les fibroblastes dorigine cutane, les biopsies hpatique et rnale, laide dun substrat artificiel permettant un dosage colorimtrique

ou fluoromtrique. On observe une excrtion urinairedoligosaccharides et de glycopeptides. Des lymphocytes vacuolset des cellules spumeuses sont prsents dans le sang et dans lamoelle. Le l iquide cphalorachidien (LCR) est normal.Llectromyogramme (EMG) et la vitesse de conduction nerveusesont normaux. Il ny a pas datteinte du systme nerveuxpriphrique. Les signes radiologiques sont les plus importants. Ilssont semblables ceux dune mucopolysaccharidose. Il y a dabordune raction prioste que lon peut voir ds la naissance et, plustard, les mtaphyses deviennent paisses. Une hypoplasie ou uncrasement de plusieurs vertbres, la jonction dorsolombaire, sontvus vers 6 mois.

Une variante clinique existe, avec prsence dune activit rsiduelleen btagalactosidase, une svre dysostose, et une atteinte minimedu systme nerveux. Le tableau clinique est voisin de celui observdans la maladie de Morquio.

Anatomopathologie

Les sites de surcharge varient selon la svrit de latteinte. Ainsi,dans les formes svres ( rvlation prcoce), la surcharge estdiffuse et implique toutes les structures crbrales, y compris cellesdont la maturation est tardive, savoir le cortex crbral. Dans lesformes juvniles ou adultes, moins svres, la surcharge impliqueprfrentiellement les structures maturation prcoce, cest--direles structures caudales : noyaux gris centraux, tronc crbral, cervelet

et moelle. De mme, dans les cas de diagnostic antnatal, lasurcharge implique les mmes structures caudales, car ce sont lesseules ayant atteint la maturit fonctionnelle (synaptogense) cestade de dveloppement.

La surcharge intraneuronale(fig 2,3) entrane la mort neuronale, quise traduit macroscopiquement par une atrophie de la structure griseconcerne. Laugmentation du poids crbral est lie laballonisation neuronale et lhyperplasie gliale. Des mganeuritessont observs dans certaines formes. Il sagit de la distension de lapartie proximale de laxone ou des dendrites, secondaire laccumulation de gangliosides. La surcharge des cellules glialespourrait rendre compte dune altration des processus demylinisation.

Caractrisation et distribution cellulaire de la surcharge

Les cellules surcharges ont leur noyau djet en priphrie, avecun cytoplasme distendu, daspect spumeux. Le cytoplasme apparatempli dun matriel granuleux color par les colorants des lipides(noir Soudan, LFB), par le PAS (sur tissus congels, nondparaffins) et par les marqueurs des enzymes lysosomales(phosphatase acide, btagalactosidase). Dans la gangliosidose

GM1, la surcharge des macrophages priphriques est galementcolore par le bleu alcian. La surcharge est constitue degangliosides GM1 de structure normale, mais en quantitanormalement leve, qui saccumulent dans le tissu nerveux etdans les tissus extranerveux.En ultrastructure, la surcharge neuronale est contenue dans unevsicule membranaire et se prsente sous la forme de corpscytoplasmiques membranaires, forms dempilements de lamellesparallles ou concentriques.La surcharge viscrale diffre de celle observe dans les neurones :elle consiste en des vacuoles vides bordes dune membrane.Dans la gangliosidose GM1, la distribution de la surcharge est

large ; elle implique les tissus extranerveux, notamment dans laforme infantile [71]. Sont ainsi concerns les neurones du systmenerveux central et priphrique, les cellules gliales et microgliales,mais galement les hpatocytes et les macrophages des sinusodesdu foie, les cellules pithliales des glomrules rnaux, leshistiocytes de la rate, des follicules ganglionnaires, et de la laminapropria digestive, les cellules glandulaires des glandes sudoripares,les fibroblastes et les histiocytes dans la peau, les cellulesendothliales et les lymphocytes (forme infantile).

Macroscopie

Le cerveau est habituellement de poids normal, mais une discrteatrophie peut tre note dans les formes adultes, avec atteinte desganglions de la base. Dans les formes infantiles, une atrophie de la

2 Gangliosidose GM2,maladie de Tay-Sachs :plusieurs neuronescorticaux conte-nant de nombreuses inclusions sphriques de taille uniforme (corps membraneuxcytoplasmiques) (bleu de toluidine) (1 700).

3 Gangliosidose GM2, maladie de Tay-Sachs : inclusions neuronales composesde lamelles concentriques, les corps membraneux cytoplasmiques (10 000). Encart :fort grossissement de ces lamelles montrant une alternance de lignes claires et densesaux lectrons priodicit de 5 nm (300 000).


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substance blanche et un retard de mylinisation sont rapports, cedernier affectant les structures mylinisation tardive(sus-tentorielles).Microscopie

La surcharge neuronale est visible sur les coupes en paraffine, maiselle nest identifiable que sur les prparations de tissu congel nonparaffin, car les techniques de dparaffinage extraient lesgangliosides. En revanche, dans les astrocytes et les macrophages, lasurcharge est identifiable mme dans les tissus paraffins.La surcharge neuronale est diffuse dans les cas infantiles et juvniles(types 1 et 2), o elle est associe la prsence de mganeurites, une perte neuronale et une gliose. Une dmylinisation nestobserve que dans les formes rvlation prcoce. Dans les formesadultes, la surcharge est limite au striatum et au globe ple, o elleest associe des mganeurites, une perte neuronale et unegliose.Dans tous les cas, la surcharge dans les tissus extraneurologiques

est difficile mettre en vidence, du fait de sa grande solubilit dansles milieux aqueux, et les cellules surcharges apparaissentdistendues et vides. En ultrastructure, cette surcharge diffre de celleobserve dans les neurones : elle consiste en des vacuoles videsbordes dune membrane.Dans la gangliosidose GM1, il existe une hpatosplnomgaliedans le type 1, mais pas dorganomgalie dans les types 2 et 3.Histologiquement, la surcharge est plus diffuse, quoique moinsmarque dans les types 2 et 3 que dans le type 1 (sont concerns lefoie et la rate, le tube digestif, la peau, le rein, les vaisseaux, lamoelle osseuse, les lymphocytes circulants).Pathologie ftale

Dans les cas de diagnostic antnatal, la surcharge ne peut treidentifie qu lchelle ultrastructurale, dans les neurones crbrauxdes structures caudales et des plexus digestifs, dans les viscres(pithlium rnal, macrophages hpatiques, splniques et moelleosseuse, endothlium vasculaire), dans le placenta (endothliumvasculaire, histiocytes des axes villositaires, syncytiotrophoblastes).Ces lsions sont observes ds la 17e semaine damnorrhe, avecune distribution qui suit le gradient de maturation neuronale :couches profondes du cortex et cellules de Purkinje ( 22 semainesdamnorrhe).Les gangliosidoses GM1 ont une expression ftale sous la formedune anasarque ftale.

Neurochimie

Dans la substance grise, et plus prcisment dans les neurones, ilexiste une accumulation du ganglioside GM1. Ltude chimique descorps membraneux cytoplasmiques isols confirme la prsence dece ganglioside. Dans les viscres, cette surcharge saccompagne dundpt anormal de glycosaminoglycanes drivs du kratan sulfate.La prsence de ces mucopolysaccharides a fait classer cette maladieparmi les mucolipidoses. Des galactosyloligosaccharides sontgalement prsents.Le dficit en btagalactosidase acide est prsent dans tous les tissus.

Biologie molculaire

Le locus qui code pour la btagalactosidase acide est sur le brascourt du chromosome 3 en 3p21-pter. Le gne codant pour cettebtagalactosid ase acide diffre du gne codant pour une autrebtagalactosidase, la galactosylcramide-btagalactosidase qui estdficiente dans la maladie de Krabbe, et qui est situ sur lechromosome 14. Il a t clon [72]. De nombreuses mutations ont tidentifies, qui ne semblent pas tre les mmes au Japon et auxtats-Unis.

Conseil gntique

Le dpistage des htrozygotes est possible par dosage enzymatiquedans les leucocytes ou les fibroblastes cutans en culture. Lediagnostic prnatal est possible sur culture de fibroblastes aprs

ponction du liquide amniotique, ou plus prcocement aprs biopsiedes villosits choriales. Dans la mesure du possible, un dosage enbiologie molculaire savre utile.

Gangliosidose GM1 type 2 ou maladie de Derry

Clinique

Elle survient dans la deuxime enfance. Le dveloppementpsychomoteur est normal jusqu lge de 1 an. Une ataxielocomotrice est souvent le premier signe, prcdant des mouvementschoroathtosiques. La dtrioration intellectuelle est secondaire,avec perte de lintrt pour lentourage et perte du langage. Unespasticit et une rigidit apparaissent, avec des crises convulsives.Lesprance de vie est de 3 10 ans, avec un tat grabataire qui peutdurer 2 ans. Des signes pseudobulbaires sont responsables detroubles de dglutition. Il ny a pas de dysmorphie osseuse ni designes de surcharge viscrale.


Le dficit en btagalactosidase acide signe la maladie. Des cellulesde surcharge sont trouves dans le sang et dans la moelle. La biopsiede peau et des conjonctives montre des vacuoles intracellulairescomme dans les mucopolysaccharidoses. Latrophie optique esttardive. Les signes radiologiques osseux sont discrets. Le scannercrbral montre une atrophie corticale diffuse. Limagerie parrsonance magntique (IRM) met en vidence une atteinte associede la substance blanche.

Anatomopathologie

(Cf supra).

Biologie molculaire et conseil gntique

(Cf supra).

Gangliosidose GM1 de type 3 (forme de ladulteou forme chronique)

Clinique

La plupart des observations ont t dcrites au Japon. Elles dbutentdans ladolescence et peuvent survenir au cours de la troisime ouquatrime dcade de vie. Les signes neurologiques apparaissentprogressivement : dysarthrie, signes extrapyramidaux (dystonie,

Parkinson juvnile). En gnral, il ny a pas dataxie crbelleuse.Latteinte intellectuelle est trs modre ou absente. Il ny a pas dedysmorphie ni dorganomgalie. Il ny a pas daltration rtinienne,de tache rouge cerise ou dopacit cornenne. Lvolution de lamaladie stale sur plusieurs dcades.


Le diagnostic repose sur un dficit en btagalactosidase acide dansles leucocytes ou les fibroblastes en culture. Lactivit rsiduelle delenzyme est plus leve que dans les formes dbut plus prcoce.Ce dficit en btagalactosidase est galement trouv dans leMorquio B et dans les galactosialidoses. Dans lurine, il y a unequantit excessive de kratan sulfate et de produits contenant du

galactose provenant de glycoprotines. Les anomalies de la structureosseuse peuvent tre minimes, mais il a t dcrit des compressionsmdullaires secondaires aux dformations vertbrales.

Anatomopathologie

(Cf supra).

Biologie molculaire et conseil gntique

(Cf supra).Les mutations semblent tre diffrentes selon les formes cliniques.Certaines mutations semblent caractristiques des formes deladulte [20].


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GANGLIOSIDOSES GM2 : MALADIE DE TAY-SACHS,MALADIE DE SANDHOFF ET AUTRES VARIANTES

Elles se transmettent sur le mode rcessif autosomique. Elles sontcaractrises, au plan biochimique (fig 1) par une accumulation duganglioside GM2 dans le systme nerveux central. La cause en est leplus souvent un dficit en hexosaminidase A, que lon peut trouverdans de nombreux tissus. Une protine activatrice est galementncessaire pour hydrolyser le substrat naturel. Lhexosaminidase Aest faite de deux sous-units alpha et bta, localises chacune surdiffrents chromosomes. Dans la maladie de Tay-Sachs (variante B),il existe une anomalie de la sous-unit alpha (chromosome 15) dansune rgion ncessaire lassemblage des sous-units alpha et bta,donc la formation de lhexosaminidase A. Dans la variante 0(maladie de Sandhoff), il existe une anomalie de la sous-unit bta(chromosome 5) qui entrane un dficit de l activit deshexosaminidases A et B (la B tant constitue de sous-units bta-bta). La variante AB est due une dficience en activateur et nat dcrite que pour les formes infantiles. La forme juvnile est

souvent lie une variante B1, les mutations observes danslhexosaminidase A ne sont pas lies au site dassemblage alpha etbta, et semblent situes dans une rgion du gne importante pourle site catalytique de lenzyme sur la sous-unit alpha.

Forme infantile de gangliosidose GM2

Gangliosidose GM2 variante B ou maladie de Tay-Sachs

Initialement classe (Sachs, 1896 ; Tay, 1881) comme forme infantilede lidiotie amaurotique familiale, elle mrite actuellement dtreindividualise parmi les gangliosidoses GM2 variante B.

Clinique

Elle se rencontre plus volontiers dans les familles juives ashknazes.Les enfants sont habituellement normaux la naissance ; le signe leplus prcoce est lapparition de sursauts inpuisables au bruit(clonies audignes) qui sont trs spcifiques. Le retard psychomoteursinstalle vers 6 mois, avec hypotonie et amaurose. Des crisesdpilepsie gnralise tonicocloniques peuvent survenir. Unehypsarythmie peut se rencontrer. Lvolution se fait vers unettraparsie spastique. Laugmentation rapide du primtre crnientraduit la mgalencphalie. Les viscres abdominaux sont normaux.Lenfant dcde habituellement vers 3 ou 4 ans, cachectique,aveugle, dment, dans un tat de dcrbration.

Examens complmentaires l aid e d un substrat fl uor ognique, le d osage d e laN-actylhexosaminidase dans le srum (mais aussi dans lesleucocytes) met en vidence un dficit lectif en hexosaminidase A,enzyme thermolabile, contrairement lhexosaminidase B. On peutle confirmer sur culture de fibroblastes dorigine cutane.Lutilisation du substrat naturel montre que lenzyme dficientelibre normalement la N-actylgalactosamine(fig 1) partir du GM2.Il est prfrable de mettre en vidence la surcharge en gangliosidedu GM2 par incorporation du GM2 radioactif dans les fibroblastesen culture. Les modifications du fond dil apparaissent ds laquatrime semaine : la tache rouge cerise est constante mais nonspcifique. Il ny a pas de modification du LCR. Il ny a pas de

cellules de surcharge dans la moelle osseuse, mais on peut observerdes lymphocytes vacuols dans le sang priphrique.

Anatomopathologie

Dans la gangliosidose GM2, la surcharge implique les neuronesdu systme nerveux central et priphrique (plexus digestifs), lesastrocytes et la microglie, les cellules de Schwann et, enextracrbral, rarement des macrophages dans les sinusodeshpatiques ou dans le stroma des villosits placentaires.Macroscopie

Le cerveau peut apparatre soit atrophique (formes juvniles etadultes) voire microcphalique (formes infantiles volues), soit

mgalencphalique (stade prcoce des formes infantiles). la coupe,on observe un amincissement du ruban cortical, parfois ulgyrique,et une mauvaise diffrenciation entre le blanc et le gris. Dans lesformes infantiles, on note une dmylinisation dans les cas rvlation tardive ; latrophie touche trs slectivement le cervelet etplus particulirement le vermis.Microscopie

La surcharge neuronale est visible sur les coupes en paraffine, maiselle nest identifiable que sur les prparations de tissu congel nonparaffin, car les techniques de dparaffinage extraient lesgangliosides. En revanche, dans les astrocytes et les macrophages, lasurcharge est identifiable mme dans les tissus paraffins.La surcharge neuronale est diffuse dans les formes infantiles, maisrestreinte aux structures crbrales caudales (ganglions de la base,tronc crbral, cervelet et moelle) dans les formes juvniles etadultes. Ainsi, la surcharge neuronale des formes infantiles estvidente dans le cortex tlencphalique, associe la prsence de

nombreux mganeurites et une perte neuronale (sous-tendantlatrophie crbrale et lamincissement du ruban cortical). Dans lesformes juvniles et adultes, il existe une perte des neurones desgrains et des cellules de Purkinje. La substance blanchetlencphalique et crbelleuse est pauvre en fibres mylinises,alors que les faisceaux du tronc crbral et de la moelle sontrelativement prservs. La dgnrescence wallrienne lie la perteneuronale corticale ne rend pas compte de lensemble des lsions dela substance blanche, qui peuvent aller jusqu la cavitation : il existeune atteinte slective des faisceaux mylinisation tardive, allant dela dmylinisation labsence dapparition de la myline.Pathologie extraneurologique

Dans tous les cas, la surcharge est difficile mettre en vidence du

fait de sa grande solubilit dans les milieux aqueux, et les cellulessurcharges apparaissent distendues et vides. En ultrastructure, cettesurcharge diffre de celle observe dans les neurones : elle consisteen des vacuoles vides bordes dune membrane.Les viscres ne prsentent pas de surcharge, hormis dans de raresmacrophages des sinusodes du foie et de la moelle osseuse.Pathologie ftale

Dans les cas de diagnostic antnatal, la surcharge ne peut treidentifie qu lchelle ultrastructurale, dans les neurones crbrauxdes structures caudales et des plexus digestifs, dans le placenta(GM2 type Sandhoff : macrophages dans le stroma villositaire).

Neurochimie

Laccumulation du ganglioside GM2 dans le systme nerveux, maisgalement un degr moindre dans les organes viscraux, estcaractristique de la maladie. On trouve galement une quantitanormalement leve dune cramide trihexoside, dpourvuedacide sialique mais comportant une N-actylgalactosamineterminale. La diminution des crbrosides et des sulfatides dans lasubstance blanche tmoigne dune dmylinisation associe. Ledficit en hexosaminidase A est trouv dans tous les organes.

Biologie molculaire

La localisation chromosomique du gne est en 15q23-q24. Le gne at clon [75]. Les nombreuses mutations identifies dans la maladie

de Tay-Sachs suppriment toute activit rsiduelle de lenzyme. Conseil gntique

La recherche dhtrozygotes est particulirement importante dansles populations risque. Elle peut se faire par dosage biochimiqueou par analyse gntique lorsquun cas index a t identifi. Lediagnostic prnatal, soit biochimique, soit molculaire, est possible.

Gangliosidose GM2 variante 0 ou maladie de Sandhoff

Clinique

Lge de dbut, la dure dvolution et la symptomatologieneurologique et ophtalmologique sont identiques ceux de la


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maladie de Tay-Sachs. Ce qui la distingue, cest la possibilit davoirune hpatosplnomgalie et la prsence occasionnelle daltrationssquelettiques en tous points comparables ce que lon observe dansla gangliosidose infantile GM1.


Il existe la fois un dficit en hexosaminidases A et B dans le srumet dans tous les tissus. On trouve des oligosaccharides urinairescontenant de la N-actylgalactosamine. La ponction sternale montredes cellules spumeuses. On a dcrit lIRM une lgre atrophiecorticale, un laminage du corps calleux et des hypersignaux dans leputamen, le pallidum, le noyau caud, le cervelet et le tronc crbral.

Anatomopathologie

(Cf supra).

Neurochimie

Sur le plan neurochimique, en plus de laccumulation de GM2 et delasialoganglioside correspondant (cramide-glucose-galactose-N-actylgalactosamine) qui est une cramide trihexoside, un globoside(cramide-glucose-galactose-galactose-N-actylgalactosamine)saccumule dans la plupart des viscres, particulirement dans lerein. Une diminution des galactocrbrosides traduit l encore unedmylinisation. Des corps membraneux cytoplasmiques ont tisols. Ils sont galement constitus de gangliosides, de cholestrol,de phospholipides et de glycolipides non sialyls. Cependant, lacomposante gangliosidique est infrieure celle de la maladie deTay-Sachs, alors que la composante glycolipides non sialyls est plusimportante.

Biologie molculaire

Le gne de la sous-unit bta commune aux hexosaminidases A etB, dont les mutations sont responsables de la maladie de Sandhoff,est situ en 5q13. Il a t clon. De nombreuses mutations ont tidentifies. Les dltions entranent les formes les plus svreslorsquelles sont ltat homozygote.

Conseil gntique

Le diagnostic des htrozygotes est possible. Il peut se faire pardosage biochimique ou par analyse gntique lorsquun cas index at identifi. Le diagnostic prnatal, soit biochimique, soitmolculaire, est possible.

Gangliosidose GM2 variante AB

Les signes cliniques sont identiques ceux de la maladie de Tay-Sachs, mais moins svres.Il nexiste pas de dficit en hexosaminidase avec le substrat artificielfluorognique habituellement utilis. Les activits enzymatiques sontmmes augmentes. Les tudes mtaboliques avec le substratnaturel permettent didentifier le dfaut dhydrolyse du substrat etpar voie de consquence la surcharge en GM2. Cette variante estlie un dficit en un cofacteur thermostable ncessaire ladgradation du substrat naturel. Ce facteur, localis en 5q31, peuttre responsable, par des mutations ponctuelles, de cette variante.

Ltude neurochimique montre que les lipides accumuls sont plusimportants que dans la maladie de Tay-Sachs. La dmylinisationest comparable.

Forme juvnile de gangliosidose GM2 variante Bet variante B1

Clinique

On distingue une forme dvolution subaigu. Il nexiste pas deprvalence ethnique. Elle dbute entre 3 et 6 ans, et la dtriorationneuropsychique est svre et dapparition rapide. Il sagit duneencphalopathie qui se traduit par une perte du langage, destroubles de la marche dus une paraplgie spastique, avec signes

pyramidaux et ataxie crbelleuse. Une dystonie et unechoroathtose peuvent tre rencontres. Des crises dpilepsietonicocloniques ou myocloniques peuvent survenir en coursdvolution. La dtrioration mentale est toujours prsente et destroubles du comportement peuvent survenir. Une perte de la visionet des altrations rtiniennes sont inconstantes et tardives : atrophieoptique, dgnrescence maculaire, tache rouge cerise. Au bout de 3 10 ans, le patient dcde dans un tableau de rigidit dedcrbration.Une forme chronique survient plus tardivement vers lge de 10 anset bon nombre de cas ne sont alors reconnus qu lge adulte [69].Bon nombre de patients sont dorigine ashknaze. Lexpressionclinique est extrmement variable, mais des signes datteinte de lacorne antrieure de la moelle et des troubles spinocrbelleux sontprdominants. Une dystonie progressive et des manifestationspsychiatriques (dpression, psychose hallucinatoire) sont habituelles.La dtrioration intellectuelle nest pas constante. Le dbut estinsidieux et la progression est lente.


Des signes de dnervation lEMG sont rencontrs dans la formesubaigu, et le LCR est normal. La neuroradiologie nest daucuneaide pour le diagnostic.Dans la forme chronique, latrophie crbelleuse peut tre vue lIRM. Le LCR est normal et des lectroencphalogrammes (EEG)non spcifiques peuvent tre observs. LEMG est normal.Le dosage de lhexosaminidase A signe le diagnostic, mais il fautsavoir que, dans la forme chronique, il peut sagir dune variantedite B1. Dans ce cas, la mutation qui touche la sous-unit alpha nepeut tre objective par le dosage avec le substrat artificiel classique,

mais ncessite lutilisation dun autre substrat artificiel, un drivsulfat du mthylumbellifrone. Il est donc indispensable, lorsquonsuspecte une forme juvnile de gangliosidose GM2, dutiliser lafois le substrat artificiel classique et le driv sulfat. Dans tous lescas, lactivit enzymatique est fortement diminue mais noneffondre. Dans certains cas rares, le profil biologique est celui dunemaladie de Sandhoff. Cependant, dans certains cas, il peut persisterune activit rsiduelle non ngligeable dhexosaminidase A, alorsque la B est absente.

Anatomopathologie

(Cf supra).

Neurochimie

Laccumulation de GM2 est moins marque que dans la maladie deTay-Sachs.

Biologie molculaire

Les mutations correspondant la variante B sont bien connues. Lesmutations de la variante B1 semblent particulires [10].

Conseil gntique

Le dpistage prnatal est possible. Le dosage enzymatique suffitdans les formes infantiles. En revanche, la biologie molculaire a

tout son intrt dans les formes juvniles. Forme adulte de gangliosidose GM2

Clinique

La symptomatologie est semblable celle de la forme juvnilechronique. Son dbut est insidieux et son volution progressive. Lediagnostic peut tre voqu devant une ataxie spinocrbelleuse quiferait penser une maladie de Friedreich atypique, car lasymptomatologie est incomplte, en l absence de signescardiovasculaires et de troubles trophiques osseux (pieds creux,scoliose). Des troubles psychotiques ou dmentiels sont souventrencontrs, ainsi que des signes datteinte de la corne antrieure de


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la moelle, voquant un syndrome de Wohlfart-Kugelberg-Welander [69]. Certaines formes peuvent se prsenter comme unedystonie (observation personnelle non publie). Une diarrhechronique a t observe dans certaines formes de ladulte ; labiopsie jjunale a permis de confirmer le diagnostic par la mise en

vidence de cellules de surcharge. Modigliani et al [6 2 ] ontdiagnostiqu dans ces formes une maladie de Sandhoff.


Il existe un dficit en hexosaminidase A, mais dans certains cas il nepeut tre objectiv que par le substrat sulfat (cf supra). Le dosagedes hexosaminidases A et B a permis de dcouvrir des formesadultes de maladie de Sandhoff. Une surcharge en GM2, parincorporation du GM2 radioactif ou fluorescent dans les fibroblastesen culture, est observe.

Anatomopathologie

(Cf supra). Neurochimie

(Cf supra).

Biologie molculaire

Certaines mutations de lhexosaminidase A semblent caractristiquesdes formes de ladulte ou juvniles voluant jusqu lge adulte [10].

Conseil gntique

Le conseil gntique et le diagnostic des htrozygotes sontpossibles.

Traitement

lheure actuelle, il nexiste pas de traitement pour la gangliosidose GM2. Des inhibiteurs de la biosynthse des glycolipides semblentavoir un effet dans des modles animaux [74].

MALADIE DE FABRY

Cest la seule sphingolipidose qui soit lie au sexe. Elle estcaractrise par laccumulation de glycosphingolipides neutres,cramides di- et surtout trihexosides dont le principal est leglobotriaosyl-cramide (cramide-glucose-galactose-galactose), dufait dun dficit en la cramide trihexosidase [15] qui est une

alphagalactosidase A.

Clinique

La maladie apparat habituellement chez lenfant ou ladolescence.La forme la plus habituelle est celle qui a t dcrite sous le nomdangiokeratoma corporis diffusum universale. La maladie secaractrise par des cr ises douloureuses des extrmits(acroparesthsies), des lsions cutanes (angiokratomes), unehypohydrose et/ou des dpts dans la corne (corne verticille).Les acroparesthsies sont prsentes dans 80 % des cas. Il sagit decrises douloureuses, rcurrentes des extrmits, type de brlures.Elles sont souvent dclenches par la chaleur, leffort physique et lafivre. Les accs varient de quelques minutes plusieurs jours, et

peuvent saccompagner de manifestations articulaires, de fivre etdlvation de la vitesse de sdimentation, posant le diagnostic derhumatisme articulaire aigu. Les angiokratomes sont des lsionspunctiformes de couleur rouge sombre, hyperkratosiques,prsentes dans 80 % des cas. Ils ne seffacent pas la vitropression.Il faut les rechercher dans la rgion ombilicale, aux fesses et dans lesrgions gnitales. Ils ont une distribution grossirement symtriqueet peuvent toucher les muqueuses et les conjonctives. Ils peuventcependant passer inaperus et ne sont pas pathognomoniques.Lexamen la lampe fente permet de dtecter lanomalie la plustypique de la maladie de Fabry : la corne verticille. Il sagitdopacits floconneuses, radiaires, asymptomatiques, de teinte gris-brun. I l y a aussi des dilatations anvrismales portant sur la paroi

des veinules palpbrales et rtiniennes. Des arthralgies peuventapparatre en mme temps que les acroparesthsies. Elles touchentaussi bien les grosses articulations que les petites . Il ny a pas delsions radiologiques articulaires. Latteinte rnale infraclinique estconstante ds ladolescence, mais les signes dinsuffisance rnalesvre et dhypertension artrielle ne se dveloppent qu lgeadulte. Des lsions neurologiques dorigine ischmique surviennentchez un tiers des malades ds la troisime dcennie, principalementdans le territoire vertbrobasilaire, sous la forme dun dficit auditifou de troubles vestibulaires. On peut galement voir, du faitdaccidents thrombotiques, des signes focaux crbraux tels uneaphasie, une hmiplgie ou des crises convulsives. Les premierssymptmes dune hypertrophie ventriculaire gauche, dunevalvulopathie ou des troubles de la conduction cardiaque peuventapparatre aussi ds la troisime dcennie. La mort survienthabituellement entre 40 et 50 ans par insuffisance rnale, ou accidentvasculaire myocardique ou crbral (ischmique ou hmorragique).Il ne faut pas ngliger les formes atypiques paucisymptomatiques

de ladulte. Elles peuvent se limiter des lsions rnales volutives.Il peut sagir daccidents vasculaires crbraux rptition, le plussouvent ischmiques. Il faut y penser systmatiquement chez le sujetjeune, en labsence dautre tiologie patente [39]. Il faut galementpenser la maladie de Fabry chez tout sujet masculin ayant desanomalies cardiaques sans tiquette : hypertrophie ventriculairegauche sans hypertension artr ielle , cardiomyopathiehypertrophique, avec possible coronopathie, voire troubles de laconduction cardiaque isols.La plupart des femmes htrozygotes sont asymptomatiques aucours de leur vie ou ne prsentent quune atteinte mineure. On neles dpiste en gnral que dans les familles o un cas index a tdiagnostiqu. Les atteintes cardiaques sont retrouves dans moins

de 10 % des cas. Latteinte la plus frquente est la corne verticille.


Cest essentiellement sur le dosage enzymatique que repose lediagnostic. Le taux de lalphagalactosidase A est en gnral effondrdans les leucocytes, dans la culture de fibroblastes cutans, dans lescellules rnales obtenues par biopsie. On trouve en gnral descramides di- et trihexosides caractristiques de la maladie de Fabrydans le sdiment urinaire et dans le plasma.Dans les cas atypiques, la recherche dinclusions intralysosomalespeut tre effectue sur les biopsies de peau, de conjonctive ou derein.Le dosage de lalphagalactosidase permet le dpistage deshmizygotes 100 %, mais peut tre plus dlicat pour les femmeshtrozygotes asymptomatiques, qui peuvent garder une activitenzymatique circulante quasi normale [2].

Anatomopathologie

Le dficit en alphagalactosidase A entrane une accumulation decramides di- et trihexosides. Une part de la symptomatologie estlie aux lsions vasculaires, secondaires la surcharge des cellulesendothliales et des cellules musculaires lisses (thromboses,dilatations).Caractrisation et distribution de la surcharge

Le cytoplasme cellulaire apparat ballonis et vacuolis.

La surcharge est mise en vidence dans le tissu congel ; elle estintracytoplasmique, fortement PAS positive, birfringente en lumirepolarise et soudanophile.En ultrastructure, la surcharge apparat plus diffuse, car elle affectedes cellules sans aspect optique de surcharge (cellules musculairesstries).Elle est constitue damas lamellaires de lipides membranairesorganiss concentriquement ou paralllement au sein dune vsiculemembranaire.Elle peut galement se prsenter comme des inclusions tubulairesdans certains types cellulaires (cellules endothliales, hpatocytes,myocytes stris) et est alors daspect proche de celui observ dans lamaladie de Gaucher.


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La surcharge intresse :

dans les tissus extracrbraux, les cellules musculaires lisses, lescellules endothliales du derme, les cellules des glandes sudoripares,les cellules pithliales du glomrule rnal, les cellules tubulaires et

les cellules interstitielles du parenchyme rnal, les celluleshistiocytaires de la moelle osseuse, les macrophages tissulaires ;

dans les tissus nerveux, certains neurones du systme nerveuxcentral, les neurones ganglionnaires digestifs, les astrocytes, lescellules mninges et les vaisseaux.La surcharge implique prfrentiellement les neurones delamygdale, de lhypothalamus et du tronc crbral, et est absentedes neurones des ganglions de la base (thalamus, pallidum etstriatum). La surcharge intresse galement les leptomninges(pithlium arachnodien, fibroblastes et vaisseaux).Les lsions crbrales sont surtout lies la pathologie vasculaire,qui entrane des foyers dinfarctus multifocaux.

Dans la peau, les angiokratomes, qui ne sont pas spcifiques de lamaladie (galement prsents dans la fucosidose, la sialidose, lagalactosidose, laspartylglucosaminurie et la forme adulte du dficiten alpha-N-actylgalactosaminidase) et dont labsence nexclut pasle diagnostic, correspondent histologiquement des foyers dedilatations et parfois des thromboses des vaisseaux du derme,surmonts de kratinocytes lamins. Les vaisseaux pathologiquessont le sige dune surcharge des cellules endothliales, qui ont unaspect turgescent dans les petits vaisseaux, et des cellulesmusculaires lisses privasculaires. La surcharge intresse galementles fibres des muscles pilorecteurs et les cellules des glandessudoripares.Dans le rein, la surcharge implique lappareil glomrulaire

(turgescence et vacuolisation), le systme excrteur et les cellulesinterstitielles. Du fait de la desquamation des cellules tubulairesdistales, la surcharge peut tre identifie dans le sdiment urinaire.La neuropathie priphrique avec dysautonomie est sous-tendue parune diminution discrte des fibres mylinises de petit calibre et parla prsence de cellules surcharges dans les vaisseaux et le prinvre.La cardiomyopathie hypertrophique est associe une surcharge descardiomyocytes et des foyers de ncrose du fait des lsionsvasculaires.Des macrophages surchargs sont trouvs dans les organes dusystme rticulohistiocytaire (foie, rate, ganglions).Pathologie ftale

Chez les ftus porteurs dun dficit en alphagalactosidase, lasurcharge napparat qu lchelon ultrastructural et dans les reins(glomrules et tubules).

Neurochimie

Le dficit enzymatique conduit laccumulation, dans le plasma, lesurines et la plupart des tissus, de glycosphingolipides comportantun alphagalactose terminal (fig 1). La maladie est caractrise parlaccumulation de glycosphingolipides neutres, cramides di- etsurtout trihexosides de la srie globo (Gb), dont les principales sontla globotriaosylcramide et la globottraosylcramide (GbOse4Cer)ou globoside. La squence doligosaccharides est la suivante pour le

globoside GalNacb

1>

3 Gala

1>

4 Galb

1>

4 Glcb

1>

1Cer et lasuivante pour la cramide trihexoside Gal a1 > 4 Gal b1 > 4 Glc b1>1Cer. Il existe un dficit en cramide trihexosidase [15] qui est unealphagalactosidase A.

Biologie molculaire

Le gne de la maladie de Fabry est situ en Xq22. Il contient septexons. Les rarrangements, duplications et dltions partielles nereprsentent que 3 % des anomalies environ. Il ny a aucun exemplede dltion totale du gne. Les mutations sont dans plus de 75 %des cas des mutations ponctuelles (faux-sens ou non-sens) ou desmicrodltions. La plupart surviennent dans les exons 5 7 et sontprives, limites une seule famille [2] .

Conseil gntique

Le diagnostic prnatal peut tre effectu partir dun prlvementde villosits choriales entre la 9e et la 10e semaine de grossesse oudune culture de cellules amniotiques obtenues par amniocentse

entre la 13e

et la 15e

semaine de grossesse. Il est possible dedterminer le sexe de lenfant, lactivit enzymatique aprs culture,et de procder la recherche de la mutation si celle-ci a tidentifie.La recherche dune mutation est indispensable pour le diagnosticdhtrozygotes, tant donn lactivit enzymatique souventnormale chez ceux-ci du fait de linactivation alatoire duchromosome X.

Traitement

Les manifestations symptomatiques douloureuses peuvent tretraites par la carbamazpine et les hydantones. Lhypertensionartrielle doit tre contrle efficacement. Son traitement peut

ralentir lvolution de linsuffisance rnale. La dialyse rnale permetde prparer la transplantation, qui permet des patients exemptsde complications cardiovasculaires ou neurologiques svres unesurvie suprieure 10 ans.Le traitement enzymatique substitutif vient dtre mis sur pied ; ilsemble tre efficace daprs un essai en double aveugle [18].

MALADIE DE SCHINDLER

Cest une maladie rcessive autosomique due un dficit en alpha-N-actylgalactosaminidase. Cest une dystrophie neuroaxonale [87].

Clinique

La forme infantile dbute vers lge de 15 mois par des troubles dela marche. Il apparat rapidement une dtrioration mentale etmotrice, avec des signes pyramidaux, extrapyramidaux et des crisesmyocloniques. Il y a une atrophie optique. Lvolution est rapidevers un tat grabataire avec ttraplgie spastique. Il ny a pas demanifestations viscrales. Le dcs survient vers 4 ans.La forme de ladulte se caractrise par une dgradation mentalemodre et par une angiokratose diffuse semblable celle de lamaladie de Fabry [48]. Tout peut se limiter langiokratose sanssignes neurologiques.


Le diagnostic repose sur la dtermination du dficit enzymatique enalpha-N-actylgalactosaminidase dans le plasma, les leucocytes etles fibroblastes en culture. En chromatographie en couche mince, ilexiste un profil anormal doligosaccharides et de glycopeptides. Lesindividus touchs liminent un oligosaccharide urinaire driv dugroupe sanguin A, et au moins trois glycopeptides anormaux [24] quicomportent une alpha-N-actylgalactosamine terminale ou interne.Au fond dil, il y a une atrophie optique. Le LCR est normal. Lespotentiels voqus du tronc crbral visuel et sensitivomoteur sontde basse amplitude. Llectrortinogramme (ERG) est normal. Lavitesse de conduction nerveuse est normale. Il existe une atrophieneuroaxonale sur le plan neuropathologique. L IRM met envidence une atrophie du cerveau, du cervelet et du tronc crbral.Lexamen en microscopie lectronique, sur les leucocytes, les glandesexocrines de la peau, montre des lments de surchargeintralysosomale.

Anatomopathologie

La caractrisation et la distribution de la surcharge requirent uneanalyse ultrastructurale.Dans les formes neurologiques, la surcharge concerne exclusivementles terminaisons axonales qui sont dilates par une accumulation deformations membranaires, tubulovsiculaires et en fentes, identiques celles observes dans les dystrophies neuroaxonales.Dans les formes non neurologiques, la surcharge est vacuolaire, aucontenu vide hormis quelques dpts granulofilamenteux. Dans ce


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cas, la surcharge est plus diffuse et concerne les cellulesendothliales, les lymphocytes, et dans la peau les cellulesglandulaires des glandes sudoripares, les fibroblastes, les cellules de

Schwann et les cellules musculaires lisses.Dans les formes neurologiques, il existe une atrophie cortico-sous-corticale et de nombreuses dilatations axonales dans le cortex et lasubstance blanche, sans apparente perte neuronale.Dans les formes non neurologiques, il existe une vacuolisationdiffuse dans les cellules de la biopsie de peau et dans leslymphocytes.

Neurochimie

La biochimie se caractrise par un profil anormal doligosaccharideset de glycopeptides.

Biologie molculaire

Le gne est localis en 22q13.1-13.2. Il a t clon. Il a une grandehomologie avec celui de lalphagalactosidase A. Il y a des mutationsqui semblent caractriser les formes infantiles et adultes [108]. Ledficit en alpha-N-actyl-galactosaminidase est li une mutationqui affecte la stabilit de lenzyme qui est dgrade dans lelysosome, rapidement dans les formes neurologiques, un peu moinsdans les formes non neurologiques.

Conseil gntique

Le diagnostic prnatal est possible.

LEUCODYSTROPHIE MTACHROMATIQUE

La leucodystrophie mtachromatique(fig 4)se transmet sur le modeautosomique rcessif. Cest un trouble du mtabolisme de la mylined un dficit en lenzyme de dgradation des sulfoga-lactosylcramides (sulfatides), larylsulfatase A (ASA) ou crbrosidesulfate sulfatase. Elle hydrolyse la liaison du sulfate avec le galactoseprsent dans le sulfatide et dans dautres glycolipides sulfats. Pourhydrolyser le substrat naturel, lenzyme ncessite une protineactivatrice dite SAP (sphingolipid activator protein), dont la forme Best particulirement implique. Le dficit en ASA est le pluscourant [ 4]. Cependant, du fait de pseudodficiences [10, 26], il estncessaire de mettre en vidence la surcharge en sulfatides pourconfirmer la nature pathologique du dficit.

CliniqueElle peut apparatre des ges diffrents de la vie [89]. Le tableauclinique varie selon lge de dbut [78].La forme infantile est la plus frquente (maladie de Scholz-Greenfield). Elle survient aprs un dveloppement psychomoteurnormal dans la premire anne. La rgression motrice procde partapes, atteignant successivement la position debout, la positionassise et le port de la tte. la priode initiale, tant que les signessont cantonns aux membres infrieurs, trois tableaux cliniquespeuvent tre rencontrs :

celui dune paralysie flasque avec hypotonie et abolition desrflexes ostotendineux ;

plus frquemment une combinaison de signes pyramidaux avecabolition des rflexes ostotendineux ; enfin une paraplgie spastique avec des rflexes vifs.Lassociation de signes neurognes priphriques des signes

pyramidaux voque fortement le diagnostic. un stade avanc, onobserve une rigidit de dcrbration ou des postures dedcortication avec des spasmes toniques, priodiques, favoriss pardes stimulations et des signes pseudobulbaires. Les fonctionsintellectuelles restent longtemps conserves. Les crises dpilepsiesont exceptionnelles. La mort survient entre 3 et 7 ans.La forme juvnile survient entre 5 et 10 ans. Cest larrt des progrsintellectuels et leffondrement des performances scolaires qui attirentlattention. Les crises convulsives sont volontiers inaugurales. Lessignes pyramidaux apparaissent plus tardivement. Lissue toujoursfatale se fait dautant plus attendre que les premiers signes de lamaladie sont tardifs.La forme de ladulte [10] apparat dans des circonstances variables.

Elle peut dbuter ladolescence et se prolonger, ou dbutervritablement lge adulte. Le plus souvent, cest une dtriorationmentale progressive qui attire lattention. Le diagnostic neurologiquepeut tre orient par la dcouverte dun syndrome pyramidal, dunsyndrome crbelleux, plus rarement dune dystonie. Des troublesdu comportement peuvent constituer les premiers signes :dfaillance scolaire chez un adolescent qui prcdemment avait debonnes performances, troubles de lhumeur, fugues Le diagnosticde schizophrnie est souvent pos. La priode psychiatrique isolepeut stendre sur plusieurs annes. Dans ces formes dbutpsychiatrique, le diagnostic nest souvent pos que lorsque les signesneurologiques apparaissent, moins quune IRM nait t pratique,montrant la dmylinisation. Quand ils sont prsents, les signesneurologiques font voquer une sclrose en plaques ou unehrdoataxie spinocrbelleuse. Des crises dpilepsie peuventsurvenir. Les formes de ladulte voluent beaucoup plus lentementque les formes infantiles et juvniles. Elles sont fatales plus longuechance. Lexistence dune atteinte du systme nerveuxpriphrique, associe une atteinte centrale, permet dorienter lediagnostic. Trs rarement, des cas de neuropathie priphrique isoleont t dcrits [31].


La ponction lombaire met en vidence une hyperprotinorachieisole dans les formes infantiles et juvniles. Le profillectrophortique du LCR est normal. Chez l adulte, laprotinorachie peut tre normale. LIRM met en vidence une

dmylinisation diffuse bilatrale et souvent symtrique, qui peuttre temporairement limite la rgion priventriculaire. Laspectroscopie localise crbrale de rsonance magntique montreune augmentation du pic de choline intracrbrale, tmoin dunedmylinisation. Le pic de myo-inositol est particulirement lev.LEMG met en vidence une diminution de la vitesse de conductionnerveuse dans toutes les varits. Elle peut tre le seul signedatteinte neurogne priphrique, car le syndrome pyramidal peutmasquer la neuropathie clinique. Le dficit en ASA peut tre dtectdans les leucocytes ou sur une culture de fibroblastes provenantdune biopsie de peau. LASA est plus effondre dans les formesinfantiles que dans les formes plus tardives.On a dcrit dans les formes de ladulte des cas comportant une

activit rsiduelle de 20 % [10]. Comme il existe des pseudo-dficiences [26] lies un polymorphisme de lASA [10], assez frquentdans la population, il est ncessaire de mettre en vidence lasurcharge en sulfatides. Ceci est dautant plus important que cepolymorphisme peut tre prsent dans des familles deleucodystrophie mtachromatique et galement associ dautresmaladies neurologiques. La surcharge en sulfatides est en gnralmise en vidence par la recherche de la sulfatidurie. Il est aussipossible de mettre en vidence la surcharge mtabolique enincorporant un sulfatide radioactif ou fluorescent dans les culturesde fibroblastes cutans. La biopsie de nerf tait un test classique demise en vidence de la surcharge, du fait de la mtachromasie deslipides stocks [98].

4 Leucodystrophie mtachromatique : nerf priphrique montrant des substancesmtachromatiquesau crsyl violet dansles cellulesde Schwannet unedmylinisation.


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La sulfatidurie doit tre un test de premire intention. Si elle estprsente, et si lASA est normale, il faut rechercher un dficit enactivateur SAP. Ces cas ont t particulirement observs dans lesformes infantiles [80].

Anatomopathologie

Caractrisation et distribution de la surcharge

Les cellules surcharges sont PAS positives et soudanophiles(crbroside). Leur composant sulfate est responsable de lamtachromasie sur les coupes congeles et non paraffines, et de lacoloration par le bleu alcian. La mtachromasie est la transformationde la coloration bleue initiale des colorants acides (bleu de toluidine,crsyl violet acide, acriflavine) en rouge pourpre (systme nerveuxcentral) ou en une palette allant du jaune au brun (systme nerveuxpriphrique et rein).En ultrastructure, la surcharge apparat sous trois formes :

des inclusions lamellaires organises en rayon de miel lorsquelles sont coupes transversalement ;

des inclusions lamellaires organises concentriquement etradialement ;

des inclusions lamellaires organises en double membrane, voireenzebra bodies.Dans les neurones, la surcharge peut se prsenter sous la forme decorps cytoplasmiques membranaires.La surcharge implique :

dans le systme nerveux central, les neurones de structurescaudales et les macrophages dans la substance blanchedmylinise ;

dans le systme nerveux priphrique, les neurones des ganglionssensitifs rachidiens, plus rarement ceux des plexus ganglionnairesdigestifs, les cellules de Schwann, les macrophages des nerfspriphriques, les cellules ganglionnaires de la rtine ;

dans les viscres, les macrophages tissulaires mais pas ceux de lamoelle osseuse, lpithlium biliaire hpatique, les cellulesmdullaires de la surrnale, les cellules des lots de Langerhanspancratiques et celles des glandes parotides.Neuropathologie

Le cerveau est le plus souvent daspect extrieur normal, mais ilpeut exister une discrte atrophie. la coupe, la substance blanche

est ferme et a un aspect crayeux signant latteinte de la myline, quiest dautant plus marque que la forme clinique est prcoce, maisqui pargne les fibres en U. Le ruban cortical est daspect normal.

Il existe une dmylinisation tlencphalique et crbelleuse,associe la prsence de nombreux macrophages et dune gliose.Les macrophages sont le sige de la surcharge ; ils sont rpartisdiffusment, sans regroupement en amas privasculaires ni encellules multinucles.

Les neurones corticaux sont en nombre normal, sans surcharge enmicroscopie optique ni en ultrastructure. En revanche, la surchargeest optiquement prsente dans les neurones des ganglions de la base,du noyau dentel et de certains noyaux du tronc crbral.Dans le cervelet, il existe une atrophie corticale avec perte descellules de Purkinje et des grains.Dans le nerf priphrique, il existe une rarfaction des fibresmylinises et un amincissement des gaines de myline restantes,ainsi quune surcharge intracytoplasmique des cellules de Schwannet des macrophages. En ultrastructure, il existe des zones o lacompaction de la myline est lche avec perte de la priodicit.

En pathologie extracrbrale, macroscopiquement, la seule anomalieretrouve est une papillomatose de la vsicule biliaire qui,histologiquement, est associe une surcharge des cellulespithliales et des macrophages du stroma biliaire. Dans le foie, onnote une surcharge dans les sinusodes (cellules de Kupffer) et danslpithlium des canaux biliaires.

La surcharge mtachromatique est galement identifie danslpithlium tubulaire rnal et dans le sdiment urinaire. Enfin, dufait de la surcharge des macrophages, la surcharge tissulaire estdiffuse.Pathologie ftale

Il nexiste pas de dpt visible dans le cerveau malgr uneaugmentation du taux des sulfatides, en revanche il est identifiabledans le rein (systme tubulaire).

Neurochimie

Le dficit en ASA est prsent dans tous les tissus, particulirementdans la substance blanche du systme nerveux et dans le rein. Cecientrane une accumulation des glycolipides sulfats. On noteprincipalement un excs de sulfogalactosylcramides dans lecervelet, dans le tronc crbral, dans la moelle et dans les gaines demyline isoles. Dans le rein, on note galement une lvation descramides dihexosides sulfates et, dans le testicule, uneaugmentation des sminolipides (sulfogalactoglycrolipides). Dansla substance blanche, le rapport crbroside/sulfatide est diminudu fait de laugmentation des sulfatides. La surcharge est dautantplus importante que la forme clinique est plus prcoce. Elle estassocie une diminution des autres lipides myliniques. Il existegalement un excs en lysosulfatide, qui serait responsable de lamort des oligodendrocytes et serait donc en cause dans ladmylinisation.

Biologie molculaire

Le gne de lASA a t localis sur le chromosome 22 (22q). Le gnea t clon. Certaines mutations sont plus frquentes chez lenfantet dautres chez ladulte [36]. Comme les mutations sont nombreuses,les tudes biochimiques continuent tre intressantes pour

diagnostiquer la leucodystrophie mtachromatique. Lallle de lapseudodficience de lASA peut tre facilement identifi par labiologie molculaire [10] et de diagnostic facile. Le gne du SAP B at localis sur le chromosome 10 (10q21-22). Le gne a t clon etdes mutations identifies, responsables de la leucodystrophie [80].

Conseil gntique

Le dpistage des htrozygotes est possible par le dosage de lASAleucocytaire. Le diagnostic prnatal est possible soit par dosagebiochimique de lASA, soit par analyse de lADN si la mutation at identifie dans la famille. Si la mutation na pas t identifie, ilest toutefois ncessaire dliminer par la biologie molculairelexistence dune pseudodficience, qui semble se voir plus souvent

dans les familles de leucodystrophie mtachromatique. La biologiemolculaire permet le diagnostic des dficits en activateur.

Traitement

Des transplantations de moelle osseuse ont t proposes. Desrsultats favorables sobservent dans les formes pauci-symptomatiques. Elles ont t aussi envisages dans les formes deladulte lentement volutives. Il est souvent difficile de juger delvolution sous traitement par rapport lvolution spontane dansces formes [52].

MULTIPLE SULFATASE DEFICIENCY OU MALADIE DAUSTIN

Cette affection rcessive autosomique est caractrisebiochimiquement par un dficit multiple en sulfa tase. Elle estbeaucoup plus rare que la leucodystrophie mtachromatique. En1996, seuls 50 cas avaient t rpertoris. Elle comporte aussicertaines caractristiques des mucopolysaccharidoses [89]. Le dficitporte sur les arylsulfatases A, B, et C. Parmi les substratsnormalement hydrolyss, outre les substrats de lASA, citons lessulfates de strodes (arylsulfatase C) et les sulfates deglycosaminoglycanes.

Clinique

Cette affection se rencontre surtout dans la premire enfance. Lediagnostic repose sur lassociation de signes neurologiques de la


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leucodystrophie mtachromatique des signes de surchargepolyviscrale. La rgression neurologique apparat lge de lamarche. Il sinstalle un syndrome pyramidal et neurognepriphrique. Le retard mental apparat secondairement. Des crisesdpilepsie gnralise myoclonique sont frquentes. 4 ans,

lenfant est quadriplgique avec un syndrome pseudobulbaire et uneatrophie optique. Des signes de mucopolysaccharidose sontassocis ; le facis est peu modifi, les bras sont courts avec depetites mains. Il y a des anomalies osseuses significatives desvertbres dorsolombaires. Il y a une hpatosplnomgalie et uneichtyose.


On trouve les signes de sulfatidose : sulfatidurie, protinorachieleve, vitesse de conduction nerveuse allonge, dmylinisation lIRM. On trouve aussi des signes de mucopolysaccharidose avecune excrtion des mucopolysaccharides urinaires hparan sulfate etdermatan sulfate. Dans la moelle osseuse, il existe des granules

dAdler-Reilly. Le diagnostic est affirm par le dosage desarylsulfatases A B et C dans les leucocytes, les fibroblastes et lestissus.

Anatomopathologie

Il existe une combinaison de signes histologiques de leucodystrophiemtachromatique et de surcharge intraneuronale comme dans lesgangliosidoses, alors quil existe cliniquement et biochimiquementdes signes de mucopolysaccharidose.Caractrisation et distribution de la surcharge

Elle est de type crbroside sulfate dans les macrophages et lescellules de Schwann (PAS positif en paraffine et mtachromatique

sur tissus congels, prismatiques en ultrastructure) et de typeganglioside (PAS positive et soudanophile sur tissus congels,inclusions lamellaires) et mucopolysaccharides (corps zbrs) dansles neurones et les cellules endothliales (vacuoles membranaires).Neuropathologie

Il existe une atrophie crbrale diffuse avec des mninges paissespouvant gnrer une hydrocphalie.Les signes histologiques combinent les aspects des sulfatidoses etdes gangliosidoses : la substance blanche pauvre en myline contientdes macrophages surchargs dune substance mtachromatique,galement prsente dans les cellules de Schwann des nerfspriphriques dmyliniss. Le cortex est dpeupl et les neuronesrestants sont balloniss, avec des mganeurites intensment PAS

positifs et soudanophiles.Pathologie extracrbrale

Il existe une surcharge en sulfatides dans le rein, la rate et le foie, etune surcharge en mucopolysaccharides acides dans les viscres.Pathologie ftale

Il existe des dpts mtachromatiques dans le rein et le nerfpriphrique ftaux.

Neurochimie

Outre les surcharges en sulfolipides de la leucodystrophiemtachromatique, on met en vidence une accumulation dedermatan et dhparan sulfate ainsi que de cholestrol sulfate dans

les tissus. Il existe dans le cerveau une augmentation du taux desulfatides, de lactosylcramide et de mucopolysaccharides. Il existeune htrognit dans les degrs de dficiences des diffrentesenzymes, selon les patients.

Biologie molculaire

notre connaissance, le gne na t ni localis, ni clon.

Conseil gntique

Il nest pas encore possible de se prononcer sur le dpistage deshtrozygotes. Le diagnostic enzymatique prnatal est possible parle dosage des arylsulfatases sur les cultures de liquide amniotiqueou sur les villosits choriales.

GALACTOSYLCERAMIDOSE LIPIDOSIS OU MALADIE DE KRABBE OU LEUCODYSTROPHIE

CE LL UL ES GL OB O DE S

Cest une maladie rare, plus frquente dans les pays nordiques. Ellese transmet sur le mode rcessif autosomique. Elle est caractrise

sur le plan enzymatique par une dficience en galactosylcramidebtagalactosidase ou galactocrbrosidase [95]. Contrairement ce quise passe dans les autres sphingolipidoses, la galactosylcramide(galactocrbroside), substrat de lenzyme, nest pas accumule dansle cerveau. Cette enzyme lysosomale clive normalement legalactocrbroside en cramide et galactose (fig 1 ) . I l es tgnralement admis que la psychosine (galactosylsphingosine), quiest aussi un substrat de lenzyme, a un rle destructeur deloligodendrocyte.

Clinique

La maladie apparat chez lenfant au cours du premier semestre dela vie [49]. Le dbut se fait volontiers par des manifestationsdigestives (anorexie, vomissements, instabilit de poids) ou par destroubles du comportement (apathie, somnolence). Des spasmestoniques qui peuvent conduire des phnomnes dopisthotonossurviennent et saccompagnent volontiers de cris. Un syndromepyramidal prcde linstallation dune rigidit de dcrbration,avec ccit et surdit. Il est parfois difficile de retrouver chez cesenfants des rflexes ostotendineux, alors que le syndromepyramidal est vident. Occasionnellement, ces enfants peuvent avoirdes crises dpilepsie, mais elles ne sont pas au premier plan. Il nya pas de manifestations viscrales. La mort survient en quelquesmois la suite de troubles bulbaires.Il existe des variantes cliniques : une forme nonatale, des varianteshypotoniques dans lesquelles la rigidit est absente, des formesfulminantes qui aboutissent la mort en 3 mois et des formesdapparition plus tardive, en gnral avant lge de 5 ans etdvolution plus prolonge. La symptomatologie peut tre faitedhmiplgie, paraplgie, ataxie crbelleuse, dystonie [10]. Parfois,une neuropathie priphrique ou des troubles visuels isols (ccit)prcdent lapparition des autres signes. La dtrioration mentalenest que secondaire.Il existe des formes de ladulte qui reprsentent 10 15 % des cas.La plupart du temps, ces formes ont dbut aprs lge de 15 ansmais nont t diagnostiques qu lge adulte. Cependant, certainesformes peuvent napparatre qu lge adulte comme le cas tudipar Bataillard et al [9] qui est survenu aprs un accouchement. Lespatients dont les cas ont t publis prsentaient tous une atteintemotrice centrale type dhmiparsie ou de paraparsie associe un tremblement dattitude ou des pieds creux. Il nest observquexceptionnellement une dtrioration intellectuelle, des crisesdpilepsie ou des troubles de la dglutition.


La ponction lombaire met en vidence une hyperprotinorachie dansles formes prcoces. Celle-ci peut ne pas tre trouve dans les formesdapparition tardive. Le profil lectrophortique du LCR est normal.La mesure de la vitesse de conduction nerveuse motrice et sensitiveest allonge, avec augmentation des latences distales. LIRM montreune dmylinisation prdominant dans les rgions priventriculaires

parito-occipitales dans les formes tardives. La biopsie dun nerfpriphrique est particulirement importante dans les cas depseudodficience et lorsque le dficit biochimique nest pas complet.Les cellules de Schwann et les inclusions dans les macrophages ontpu tre dceles un stade trs prcoce.La dficience enzymatique en galactosylcramidase (galacto-crbroside-btagalactosidase) est dtecte dans les leucocytes ousur culture de fibroblastes provenant dune biopsie cutane. Ledosage ne peut seffectuer qu laide dun substrat naturel etncessite le marquage radioactif du lipide. Sur le plan enzymatique,il nexiste pas, dans la plupart des cas, de diffrence dactivit entreles formes dbut prcoce ou tardif. Chez ladulte, des cas depseudodficiences ont t dcrits chez des sujets tout fait normaux.


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Laccumulation du substrat marqu peut tre mise en vidence parun test de surcharge en sulfatides radioactifs : on observe unesynthse et une accumulation de galactocrbrosides, alors que lescramides napparaissent pas.

Anatomopathologie

Caractrisation et distribution de la surcharge

La surcharge est PAS positive, mais peu colore par les colorantsdes lipides (noir Soudan) et non mtachromatique. Les cellulesglobodes (fig 5) expriment fortement lactivit phosphatase acide,tmoignant de lactivation lysosomale.En microscopie lectronique, il existe des formations tubulairesincurves parses ou formant des amas denses aux lectrons. Ilexiste galement des formations tubulaires hlicodales, proches decelles de la maladie de Gaucher.La surcharge implique les macrophages crbraux (cellulesglobodes) ainsi que des cellules macrophagiques ne prsentant pasla morphologie globode (macrophages des nerfs priphriques) etdes cellules non macrophagiques : cellules de Schwann, cellules desglandes sudoripares.

NeuropathologieDans les formes infantiles, il existe une microcphalie avec signesdatrophie corticale et crbelleuse ; la coupe, la substance blancheest ferme, gristre car peu mylinise, lexception des fibres en Udont la mylinisation semble normale.Les lsions pargnent le cortex (pas de surcharge intraneuronale) ettouchent svrement la substance blanche qui est gliotique, quasitotalement dpourvue de myline et o se trouvent les cellulesglobodes en position privasculaire. Les cellules globodes sont desmacrophages dabord mononucls, puis qui deviennentprogressivement plus nombreux et multinucls, au fur et mesureque les lsions voluent. Progressivement, la perte myliniquesaggrave, les axones se rarfient, les oligodendrocytes disparaissent

(la psychosine saccumule), la gliose sintensifie et les cellulesglobodes se font plus rares.Certaines structures grises sont lectivement touches, comme lenoyau dentel et les olives bulbaires qui sont dpeupls, alors queles autres structures sous-tentorielles sont moins lses.Les nerfs priphriques sont le sige de lsions de dmylinisation.Pathologie extraneurologique

Il ny a pas de pathologie extraneurologique rapporte et les lsionsobserves dans la peau sont sans expression clinique.Lsions ftales

Dans les cerveaux des ftus porteurs du dficit galactocrbroside-btagalactos idase, les cellules globodes sont prsentes dans les

structures caudales (tronc crbral et moelle). Latteinte du nerfpriphrique est visible ds 23 semaines damnorrhe. En revanche,la mylinisation est superposable celle des ftus tmoins.

Neurochimie

Tous les tissus ou liquides biologiques tudis jusqu prsent ontun dficit profond en crbroside btagalactosidase. Cest la seuleneurolipidose dans laquelle il ny a pas daccumulation du lipidenon dgrad. On observe dans la substance blanche crbrale unediminution importante de tous les l ipides principaux :phospholipides, cholestrol et particulirement galactolipidesrefltant la dmylinisation. Le rapport crbrosides/sulfatides peuttre significativement lev, mais ceci nest pas constant. Lapsychosine, compos extrmement mineur du systme nerveuxnormal, se trouve cependant en excs (jusqu 100 fois la normale).La psychosine est galement un substrat de la galactocrbrosidase.Malgr la dmylinisation, il nexiste pas daugmentation des estersdu cholestrol. Exprimentalement, i l a t montr que

limplantation de galactocrbrosides purs dans le cerveau de rat [5]entrane la formation des cellules globodes, et ce dautant plus quede la galactosylsphingosine y est adjointe. De plus, la psychosine esttoxique pour les oligodendrocytes dont elle provoque la mort,altrant ainsi la mylinisation. Comme dans beaucoup dautresneurolipidoses, il existe des modles animaux canins et murins(souristwitcher).

Biologie molculaire

Le gne de la crbroside btagalactosidase a t localis sur lechromosome 14 dans la rgion q25-31. Il a t clon. Unequarantaine de mutations ont t dcrites. Un allle complexe dit 502/del , associant une dltion importante un polymorphisme,reprsente environ 50 % des allles [60]. ltat homozygote, cettedltion est associe une forme infantile ; ltat htrozygotecomposite, elle peut entraner une forme clinique variable, y comprisune forme juvnile et adulte.

Conseil gntique

Le diagnostic biochimique peut tre fait par le dosage enzymatiquesur les villosits choriales ou aprs culture de cellules du liquideamniotique. Le clonage du gne et lidentification des mutations ontaugment la prcision du diagnostic dans les familles risque.Ltude de la mutation permet avec plus de prcision le dpistagedes htrozygotes. Pour la plupart des cas, les relations

gnotype/phnotype ne peuvent pas encore tre clairement tablies. Traitement

Des transplantations de moelle osseuse ont t proposes. Desrsultats favorables sobservent dans les formes pauci-symptomatiques. Elles ont t aussi envisages dans les formes rvlation tardive.

MALADIE DE GAUCHER OU GLUCOSYLCRAMIDOSE

La maladie de Gaucher [89] est la maladie rcessive autosomiquelysosomale la plus fr quente. L a g lucosylcr amid e(glucocrbroside) en excs [89] est dabord stocke dans leslysosomes des cellules de la ligne monocytes/macrophages. La

maladie est cause par un trouble du catabolisme de laglucosylcramide (fig 1 ) e t d u n c om po s m in eu r, l aglucosylsphingosine, du fait dune dficience en glucosylcramidaselysosomale (glucocrbrosidase, crbroside btagluccosidase).

Clinique

Il y a plusieurs tableaux cliniques de la maladie de Gaucher. On enretiendra essentiellement trois :

une forme chronique non neuronopathique (type 1) ;

la forme aigu neuronopathique (type 2) ;

la forme subaigu neuronopathique (type 3).

5 Maladie de Krabbe :cellule globode contenantdes inclusions intracyto-plasmiques. Des structurestubulaires, parfois coupes

transversalement et desstructures cristallodes (fl-che) sont prsentes (clichemprunt au Dr Suzuki).


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Le type 1 ou forme chronique non neuronopathique est la plusfrquente. Elle dbute en rgle chez le grand enfant ou ladulte et secaractrise par une hpatosplnomgalie, des lsions osseusesdouloureuses (ostopnie et ostolyse) et une anmie avecthrombocytopnie. Les signes cutans et ophtalmologiques sont

rares, de mme que les signes rnaux, pulmonaires et cardiaques. Ilny a aucune participation neurologique. De rares cas de maladie deGaucher associs une maladie de Parkinson ont t dcrits [99] maisla relation de causalit na pas encore pu tre tablie. Lvolution estconditionne par latteinte du systme hmatopotique tale surplusieurs dcennies. La maladie de Gaucher ne contre-indiqueabsolument pas la grossesse. Elle ne provoque pas la strilit. Levolume d u foie e t d e la r a te ne gnent aucunement ledveloppement ftal. En fin de grossesse, on observe unemajoration de lanmie et de la thrombopnie, qui peuvent favoriserles saignements, et une exacerbation des douleurs osseuses.

Le type 2 ou forme aigu neuronopathique dbute avant le sixime

mois. Elle se traduit par un arrt du dveloppement pondral etpsychomoteur, et lapparition dune triade symptomatique : trismus,strabisme, rtroversion de la tte. Il est frquent dobserver deslaryngospasmes et des crises de cyanose, et lon peut voir uneophtalmoplgie supranuclaire portant sur lhorizontalit du regard.Le tableau neurologique se complte rapidement dune atteinte desnerfs crniens et des systmes pyramidal et extrapyramidal. On notedes attitudes catatoniques et un opisthotonos au cours delvolution. La mort survient en quelques semaines ou quelquesmois dans un tat de dcrbration terminal. Ce tableauneurologique trs svre saccompagne dune splnomgalieimportante et dune hpatomgalie modre. Le fond dil restenormal, de mme que le LCR. Certains cas ont t dcrits, dans

lesquels le tableau clinique de dbut est plus modr, et lvolutionplus prolonge [11]. Il existe galement une forme prnatale demaladie de Gaucher de type 2 qui se traduit par une ascite( hydrops ftalis ). Une ichtyose nonatale doit galement orientervers une forme aigu neuronopathique.

Le type 3 ou forme subaigu neuronopathique est un groupehtrogne. Ce type a t dcrit dans diffrentes ethnies, avec unepopulation particulirement atteinte dans les rgions de Norrbotnieen Sude. Deux sous-groupes ont t individualiss. Le type 3A secaractrise par une atteinte neurologique progressive dbutant leplus souvent ladolescence ou chez ladulte jeune, avecophtalmoplgie supranuclaire horizontale, pilepsie myocloniqueou tonicoclonique gnralise, ataxie crbelleuse, spasticit des

membres infrieurs, hypertonie extrapyramidale aboutissant aud cs vers la t rois ime d cennie . L at

Manifestations Nerveuses Des Lipidoses

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