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Images en Dermatologie Vol. IV • n° 6 • novembre-décembre 2011 156 Cas clinique Manifestations cutanées au cours des nouveaux traitements de l’hépatite C Skin manifestations in patients treated for hepatitis C V. Descamps*, T. Asselah** (* Service de dermatologie, hôpital Bichat-Claude-Bernard, Paris ; ** Service d’hépatologie, hôpital Beaujon, Clichy) L es traitements de l’hépatite C connaissent un grand changement en 2012 avec la mise à disposition des antiprotéases qui font entrer la prise en charge des patients atteints d’hépatite chronique C dans une ère nouvelle. Au traite- ment classique – associant interféron pégylé et ribavirine, pour une durée de 24 à 72 semaines et dont l’efficacité est dépendante du génotype viral – se sont récem- ment ajoutées les antiprotéases (bocéprévir et télaprévir) et les antipolymérases en cours d’évaluation. Ces traitements sont particulièrement importants pour les génotypes 1 qui étaient peu répondeurs au traitement classique. Le dermatologue est particulièrement concerné par la prise en charge des patients traités pour une hépatite chronique C. Aux manifestations cutanées classiques asso- ciées à l’hépatite chronique C (prurit, érythème acral, psoriasis, lichen plan, vascularite, cryoglobulinémie mixte, porphyrie cutanée tardive) s'ajoutent les effets indésirables propres à ces différents traitements et l’induction ou la révélation possible de maladies inflammatoires sous traitement par interféron alpha (psoriasis, lichen plan, sarcoïdose, dermatite atopique) [1-4]. Nous rapportons quatre observations de patients traités avec succès par ces nouvelles thérapeutiques et illustrant des manifestations classiques au cours de ces traitements. Observations Cas 1 Un patient âgé de 52 ans était traité depuis 4 mois par l’association bocéprévir, inter- féron pégylé et ribavirine. Il avait reçu un premier traitement, 18 mois auparavant, par interféron pégylé et ribavirine seuls, sans efficacité. Sous ce nouveau traitement sont apparues progressivement des lésions nummulaires prurigineuses disséminées, accompagnées d’une grande sécheresse cutanée et muqueuse. Un prélèvement myco- logique réalisé en ville était négatif. L’aspect clinique évoquait un eczéma nummulaire, malgré l’absence d’antécédent atopique, mais pouvait faire discuter un psoriasis remanié (figures 1-3). Il n’y avait pas d’autre atteinte, en particulier phanérienne, en facteur du psoriasis. Une biopsie cutanée confirmait le diagnostic d’eczéma. Un traitement par dermocorticoïdes asso- ciés aux émollients permettait d’améliorer incomplètement les lésions cutanées et le prurit. L’arrêt de l’antiprotéase (comme prévu dans le cadre de son traitement) ne modifiait pas l’évolution des lésions cutanées qui persistaient, inchangées, sous l’association d’interféron et de ribavirine. Toxidermie • Hépatite chro- nique C • Interféron alpha • Ribavirine • Antiprotéase • Télaprévir • Bocéprévir Dermatological adverse drug reaction • Chronic hepatitis C • Interferon alfa • Ribavirin • Antiprotease • Telaprevir • Boceprevir Légendes Figure 1. Lésions nummulaires eczémati- formes du bras droit. Figure 2. Lésions nummulaires au dos. Figure 3. Lésions nummulaires du bras gauche.

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Cas clinique

Manifestations cutanées au cours des nouveaux traitements de l’hépatite CSkin manifestations in patients treated for hepatitis CV. Descamps*, T. Asselah** (* Service de dermatologie, hôpital Bichat-Claude-Bernard, Paris ; ** Service d’hépatologie, hôpital Beaujon, Clichy)

L es traitements de l’hépatite C connaissent un grand changement en 2012 avec la mise à disposition des antiprotéases qui font entrer la prise en charge

des patients atteints d’hépatite chronique C dans une ère nouvelle. Au traite-ment classique – associant interféron pégylé et ribavirine, pour une durée de 24 à 72 semaines et dont l’effi cacité est dépendante du génotype viral – se sont récem-ment ajoutées les antiprotéases (bocéprévir et télaprévir) et les anti polymérases en cours d’évaluation. Ces traitements sont particulièrement importants pour les génotypes 1 qui étaient peu répondeurs au traitement classique.

Le dermatologue est particulièrement concerné par la prise en charge des patients traités pour une hépatite chronique C. Aux manifestations cutanées classiques asso-ciées à l’hépatite chronique C (prurit, érythème acral, psoriasis, lichen plan, vascularite, cryoglobulinémie mixte, porphyrie cutanée tardive) s'ajoutent les effets indésirables propres à ces différents traitements et l’induction ou la révélation possible de maladies infl ammatoires sous traitement par interféron alpha (psoriasis, lichen plan, sarcoïdose, dermatite atopique) [1-4].

Nous rapportons quatre observations de patients traités avec succès par ces nouvelles thérapeutiques et illustrant des manifestations classiques au cours de ces traitements.

Observations

Cas 1

Un patient âgé de 52 ans était traité depuis 4 mois par l’association bocéprévir, inter-féron pégylé et ribavirine. Il avait reçu un premier traitement, 18 mois auparavant, par interféron pégylé et ribavirine seuls, sans effi cacité. Sous ce nouveau traitement sont apparues progressivement des lésions nummulaires prurigineuses disséminées, accompagnées d’une grande sécheresse cutanée et muqueuse. Un prélèvement myco-logique réalisé en ville était négatif.

L’aspect clinique évoquait un eczéma nummulaire, malgré l’absence d’antécédent atopique, mais pouvait faire discuter un psoriasis remanié (fi gures 1-3). Il n’y avait pas d’autre atteinte, en particulier phanérienne, en facteur du psoriasis. Une biopsie cutanée confi rmait le diagnostic d’eczéma. Un traitement par dermocorticoïdes asso-ciés aux émollients permettait d’améliorer incomplètement les lésions cutanées et le prurit. L’arrêt de l’antiprotéase (comme prévu dans le cadre de son traitement) ne modifi ait pas l’évolution des lésions cutanées qui persistaient, inchangées, sous l’association d’interféron et de ribavirine.

Toxidermie • Hépatite chro-nique C • Interféron alpha • Ribavirine • Antiprotéase • Télaprévir • Bocéprévir

Dermatological adverse drug reaction • Chronic hepatitis C • Interferon alfa • Ribavirin • Antiprotease • Telaprevir • Boceprevir

Légendes

Figure 1. Lésions nummulaires eczémati-formes du bras droit.

Figure 2. Lésions nummulaires au dos.

Figure 3. Lésions nummulaires du bras gauche.

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Ce tableau clinique était caractéristique des éruptions eczématiformes, parfois nummu-laires ou disséminées, observées sous traitement par interféron seul et encore plus fréquentes au cours des associations interféron-ribavirine et interféron-ribavirine-antiprotéase. Il est souvent noté des plaques eczématiformes aux sites d’injection de l’interféron (figure 4).

Cas 2

Un patient âgé de 47 ans était traité pour une hépatite chronique C par l’association bocéprévir, interféron pégylé et ribavirine depuis 4 mois.

Il avait présenté, dès le début du traitement, des lésions érythémateuses eczémati-formes aux sites d’injection d’interféron pégylé et une photosensibilité en rapport avec la prise de ribavirine. Depuis, il réalisait une photoprotection par application régulière de crème antisolaire.

Depuis deux semaines était apparue une éruption différente œdémateuse diffuse, très prurigineuse, prédominant au niveau du tronc et du visage, sans facteur déclenchant particulier (figure 5).

L’état général était conservé. Le patient ne présentait pas de fièvre. Les aires ganglion-naires étaient libres, à l’exception de ganglions banals axillaires.Au niveau des jambes, les lésions prenaient un aspect purpurique, favorisé par une thrombopénie (figure 6).

Le bilan biologique ne montrait pas d’hyperéosinophilie et ne révélait aucune atteinte viscérale, n’apportant aucun argument en faveur d’un DRESS : absence d’hyperéosi-nophilie, absence d’atteinte viscérale.

Une biopsie réalisée sur les placards érythémato-œdémateux ne mettait pas en évidence de signe spécifique, la peau paraissant normale, sans infiltrat inflammatoire, contrastant avec l’aspect inflammatoire clinique.

Un traitement par dermocorticoïdes forts associés à des émollients et à des antihis-taminiques a permis un contrôle relatif de l’éruption, qui a persisté mais dans une limite supportable.

Cas 3

Un patient de 46 ans était traité pour une hépatite chronique C par interféron alpha, ribavirine et télaprévir.

Il consultait pour des lésions érythématosquameuses apparues sous traitement. L’as-pect clinique évoquait un psoriasis avec des lésions disséminées prédominant au niveau des coudes, genoux, jambes et points d’injection d’interféron. Il notait en parallèle une modification des cheveux dont la couleur avait changé et des cils, devenus plus épais et de grande taille (figure 7). Les modifications phanériennes sont classiques sous interféron alpha. L’interféron est souvent responsable d’un effluvium télogène mais peut induire aussi des modifications réversibles des cheveux et des cils.

L’aspect clinique était typique d’un psoriasis induit par l’interféron (figure 8). Sous interféron, les traitements locaux contrôlaient incomplètement le psoriasis.

Finalement, le psoriasis régressait spontanément peu de jours après l’arrêt du trai-tement par interféron.

Légendes

Figure 4. Érythème aux points d’injection de l’interféron pégylé.

Figure 5. Rash maculopapuleux œdemateux du tronc.

Figure 6. Placards érythémateux et purpu-riques des jambes.

Figure 7. Hypertrichose ciliaire.

Figure 8. Plaque érythématosquameuse psoriasiforme de la jambe.

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Cas 4

Une patiente âgée de 61 ans était traitée pour une hépatite chronique C par interféron alpha, ribavirine et télaprévir.

Trois semaines après le début du traitement, survenait une éruption prurigineuse érythématopapuleuse œdémateuse diffuse, avec aspect purpurique au niveau des jambes et œdème du visage (figures 9-11), qui s’aggravait progressivement, malgré des dermocorticoïdes, des émollients et des antihistaminiques.

À l’examen clinique, les aires ganglionnaires étaient libres, les muqueuses étaient indemnes.

Elle était hospitalisée du fait de la survenue, en parallèle, d’une anémie nécessitant une transfusion de culots globulaires et de l’apparition d’une fièvre élevée. Les examens biologiques ne mettaient pas en évidence d’éosinophilie ni d’atteinte viscérale.

Le traitement par télaprévir était interrompu, permettant une régression de l’éruption.

Discussion

Les manifestations cutanées associées à l’interféron et à la ribavirine sont bien connues. Il est intéressant de noter que l’association de la ribavirine et de l’interféron a augmenté la fréquence des manifestations prenant la forme de sécheresse cutanée, prurit et éruptions eczématiformes déjà connues sous interféron seul. Le passage à l’interféron pégylé a encore augmenté la fréquence de ces manifestations. La ribavirine a ajouté des effets indésirables spécifiques, en particulier la photosensibilité.

Depuis la récente mise à disposition des antiprotéases, et particulèrement du téla-prévir, les manifestations cutanées ont augmenté de façon spectaculaire au cours de ces traitements : le prurit et les éruptions cutanées représentent en effet les effets secondaires les plus fréquents.

Sur l’étude cumulée de l’ensemble des patients traités par télaprévir au cours des études de phases 2 et 3 (près de 2 000 patients) les toxidermies étaient observées chez 55 % des patients traités par télaprévir contre 33 % des patients sous placebo (5-9). La très grande majorité (90 %) de ces toxidermies étaient peu sévères mais invalidantes. Elles apparaissent généralement en début de traitement (50 % dans les 4 premières semaines) mais peuvent apparaître à tout moment. Le début médian est en effet de 25 jours. Elles sont d’évolution prolongée, leur durée médiane étant de 44 jours.

Les éruptions eczématiformes prurigineuses fréquentes d’apparition parfois rapide ne représentent qu’une simple augmentation de la fréquence des éruptions déjà connues avec l’association interféron–ribavirine. Elles sont distinctes des éruptions plus sévères et peut-être plus spécifiques des antiprotéases, en particulier du télaprévir. Ces dernières surviennent plus tardivement, souvent 3 à 4 semaines après le début du traitement. Elles se présentent sous la forme de lésions érythématopapuleuses œdémateuses extrêmement prurigineuses, avec parfois un œdème du visage et une fièvre élevée. Une toxidermie à type de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) a été rapportée (10). L’observation présentée (cas 4) aurait pu cliniquement faire discuter ce diagnostic. Toutefois, dans la majorité des cas, il n’y a pas les critères diagnostiques pour un DRESS : absence de lymphocytes atypiques, absence d’éosinophilie, absence d’atteinte viscérale.

Légendes

Figure 9. Éruption maculopapuleuse du tronc.

Figure 10. Éruption cutanée sur les jambes avec renforcement périphérique donnant un aspect circiné.

Figure 11. Érythème et œdème du visage.

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Cas clinique

Dans le cadre d’une revue rétrospective effectuée par des experts dermatologues, il a été constaté, au cours d’essais de phase III portant sur 1 257 patients, que sur 221 cas d’éruptions cutanées de sévérité de grade 3, 208 (94 %) étaient associés au télaprévir. Sur les cas classés en syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) [3 cas dont 1 certain, 1 probable, 1 possible] dont 1 survenant 11 semaines après l’arrêt du télaprévir et 11 cas de DRESS (dont 1 certain, 2 probables, 8 possibles), seulement 1 cas a été retenu par les experts comme possible SSJ et 3 cas confi rmés de DRESS. La majorité des arrêts de traitements pour effets indésirables (rash sévères principalement) ont eu lieu après 8 semaines : cela illustre la survenue plus tardive de ces rashs sévères.

Les éruptions associées au bocéprévir sont moins fréquentes (11-12). Dans l’étude pivot consacrée au bocéprévir chez les patients traités antérieurement, les rashs cutanés étaient observés chez 14 et 17 % dans les groupes traités par bocéprévir contre 5 % dans le groupe traité par interféron et ribavirine, la sécheresse cutanée chez 21 et 22 % contre 8 %. L’effet indésirable dermatologique majeur était une dysgueusie (43 et 45 % contre 11 %).

Le mécanisme de ces toxidermies reste mal compris. Parallèlement à l’intensifi cation des traitements de l’hépatite chronique C avec le recours à la ribavirine, l’utilisation de l’interféron pégylé, et maintenant l’emploi des antiprotéases, nous observons une augmentation de la fréquence et de la sévérité des éruptions eczématiformes, peut-être liées à l’action de l’interféron. De façon intéressante, la protéase des protéines non structurales NS3/NS4A ciblée par le télaprévir – qui libère normalement NS3 et NS4 nécessaires à la réplication virale – joue aussi un rôle dans l’échappement du système immunitaire, antagonisant l’effet de l’interféron alpha. Le télaprévir pourrait ainsi agir aussi en potentialisant les effets de l’interféron alpha.

Les dermatologues doivent connaître ces nouvelles manifestations associées aux antiprotéases utilisées dans la prise en charge de l’hépatite chronique C de génotype 1. Un plan de minimalisation des risques a été mis en place pour la gestion de ces effets indésirables. Les patients doivent être prévenus au début du traitement de la fréquence de ces effets indésirables et de la nécessité de recourir à une photoprotection afi n de prévenir la photosensibilité due à la ribavirine et à des émollients pour lutter contre la sécheresse cutanée et le prurit. La sévérité de l’éruption est jugée sur son étendue (grade 1 < 30 %, grade 2 : 30-50 %, grade 3 > 50 %). La présence de signes de gravité (lésions bulleuses ou ulcération muqueuse, purpura infi ltré, lésions atypiques) classe l’éruption en grade 3. Sur le plan thérapeutique, la majorité des éruptions cutanées de type eczématiformes de grades 1 et 2 peuvent être contrôlées par émollients, dermocorticoïdes et antihistaminiques. Les éruptions sévères (> 50 % de la surface corporelle), le plus souvent plus tardives, justifi ent d’une interruption immédiate du traitement et nécessitent un suivi dermatologique. Il faudra éliminer une toxidermie grave “classique” (DRESS, SSJ ou NET, ou PEAG). En cas de persistance de l’éruption malgré l’abandon de l’antiprotéase, l’arrêt de la ribavirine est conseillé. II

Confl it d’intérêts. Communications au cours de réunions organisées par le laboratoire Janssen.

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