Maladies infectieuses et tropicales, CHRU de...

2ème cycle - Maladies transmissibles (MT 7/1) : Grippe (Item 82) Année Universitaire 2010 - 2011

Faculté de Médecine Montpellier-NîmesV. LE MOING (Mise ligne 016/03/11 – LIPCOM)

22 Octobre 2009

GRIPPE

Dr Vincent LE MOING

Maladies infectieuses et tropicales,

CCHRU de Montpellier



VIROSES RESPIRATOIRES

• Très fréquentes, souvent épidémique et hivernales• Gravité variable• + de 200 virus antigéniquement distincts pénétration par + de 200 virus antigéniquement distincts, pénétration par

voie aérienne, multiplication dans les cellules du tractus respiratoire :

Rhinovirus et Coronavirus (surtout rhinopharyngites)– Rhinovirus et Coronavirus (surtout rhinopharyngites)– Myxovirus influenzae (virus influenza ou virus de la grippe)(surtout trachéo-bronchite et éventuellement pneumonie)

Vi i t i iti l (VRS) ( t t b hi lit d l’ f t t – Virus respiratoire syncitial (VRS) (surtout bronchiolite de l’enfant et bronchopneumonie de l’adulte)

– Adénovirus, Virus para-influenza (tous étages)N i id tifié i lié SRAS (é di é ?) – Nouveaux virus identifiés: coronavirus lié aux SRAS (éradiqué ?), métapneumovirus, bocavirus



La grippe: une infection virale très contagieuse

Le virus se propage essentiellement parLe virus se multiplie dans les Le virus se propage essentiellement par le biais des gouttelettes de salive ou de sécrétions respiratoires et des petites particules en suspension dans l’air projetées par la toux ou les éternuements (possibilité de contamination indirecte

Le virus se multiplie dans les voies respiratoires où il est détectable en général 1 jour avant le début et 5 à 7 jours après le début des signes li i ( J1 J3)

(ppar objets et mains contaminées)cliniques (max J1 - J3)



GRIPPE : généralités

• Maladie aiguë virale évoluant sur un mode épidémique hivernal (hémisphère Sud: mai-août; hémisphère Nord: novembre-février)

• Virus cosmopolites• Volontiers considérée comme bénigne mais invalidante et

potentiellement grave chez insuffisants cardio-potentiellement grave chez insuffisants cardio-respiratoires et personnes âgées

• Prophylaxie vaccinale confrontée à plasticité de ce virus ARNARN

• Possibilité de prévention et traitement par inhibiteurs de la neuraminidase



Grippes humaines

• Grippe épidémique saisonnièreGrippe épidémique saisonnière– Virus influenza humain A ou B (C exceptionnel)– Survenue hivernale, foyers localisés – Emergence d’un nouveau variant de virus, avec des épidémies plus g , p p

importantes tous les 3 ou 4 ans

• Grippe pandémique (intervalles : 11- 42 ans)Apparition d’un nouveau virus pathogène pour l’homme– Apparition d’un nouveau virus pathogène pour l’homme

– 3 pandémies au 20ème siècle

• Grippe aviaire humaine• Grippe aviaire humaine– virus influenza aviaire transmissible à l’homme (Hong Kong 1997 H5N1,

Pays Bas 2003 H7N7, Asie, Afrique depuis 2004 H5N1)– Cas sporadiques au contact d’animaux infectés très rares cas de Cas sporadiques au contact d animaux infectés, très rares cas de

transmission inter-humaine– Mortalité très élevée (> 50 %)



virus influenzaou virus grippal

Neuraminidase

Hémagglutinineg pp(famille des

Orthomyxoviridae)

Hémagglutinine

Patrimoine génétique :ARN simple brin –segmenté

• Virus à ARN segmenté en 8 fragments (fragmentation contribuant à variabilité génétique par production de virions hybrides)

segmenté

hybrides)• Son enveloppe est hérissée de spicules glycoprotéiques,

antigéniques et indispensables à l’infectiosité :L’hémagglutinine (HA) portant le site de fixation au récepteur cellulaire – L hémagglutinine (HA), portant le site de fixation au récepteur cellulaire et permettant l’agglutination d’hématies de certaines espèces animales, antigène majeur de surface : les anticorps anti-HA neutralisent l’infectivité du virus et sont responsables pour une large part de la protection

– La neuraminidase (NA) permettant le détachement de nouveaux virions de la membranes cellulaire après réplication



GRIPPE : Myxovirus influenzae• Les caractères antigéniques permettent de définir 3 types : A B C de • Les caractères antigéniques permettent de définir 3 types : A, B, C de

pathogénicité décroissante totalement distincts (absence d’immunité croisée)

• Grande variabilité antigénique du virus A:– Portée essentiellement par HA et NA (sous-types H et N), leurs gènes se modifiant

constamment par différents mécanismes (recombinaison, délétion, insertion, mutation)– 2 types de variations antigéniques :

• Variations mineures ou « glissements » antigéniques responsables d’épidémies g g q p plimitées touchant les sujets peu ou pas immuns (naïfs ou ayant perdu leur immunité vaccinale ou ayant eu la grippe il y a quelque temps = virus un peu différent)

• Variations majeures ou « sauts » antigéniques (cassures) observées chez virus influenza humains et animaux responsables de pandémies (« nouveaux virus » influenza humains et animaux responsables de pandémies (« nouveaux virus » non reconnus par le système immunitaire de la grande majorité de la population)

• Virus grippaux spécifiques d’espèce (oiseaux, porc … homme) mais réarrangements entre souches humaines et animales peuvent conduire à émergence de nouvelles souches pathogènes pour conduire à émergence de nouvelles souches pathogènes pour l’homme



GRIPPE : épidémiologie• Transmission

– Essentiellement directe inter-humaine par voie aérienne (aérosol de gouttelettes salivaires ou respiratoires), extrême contagiosité (inoculum minime suffisant), Transmission indirecte par des objets contaminés ou par voie manu– Transmission indirecte, par des objets contaminés ou par voie manu-portée, est possible, en particulier dans les lieux de soins (infections liées aux soins)

• Évolution sur mode épidémiquep q– Épidémies saisonnières (hors pandémie) : taux d’attaque (infectés

symptomatiques/exposés) de 5% pour adultes et 20% pour les enfants d’âge scolaire (non immuns)Pandémies : tous les 10 40 ans saut antigénique taux d’attaque entre – Pandémies : tous les 10-40 ans, saut antigénique, taux d’attaque entre 30 et 60 % des individus, morbidité élevée

• Coût humain et socio-économique1500 7500 décès / an en France ??? (en particulier chez les plus de 75 – 1500-7500 décès / an en France ??? (en particulier chez les plus de 75 ans des suites de surinfections bactériennes) mais parfois beaucoup plus

– Coût élevé (soins + absentéisme)



GRIPPE• Physiopathologiey p g

– Fixation, pénétration et destruction des cellules épithéliales respiratoires– Production virale en grande quantité de J2 à J4

Médiane de portage nasal : 7 jours– Médiane de portage nasal : 7 jours• Grippe commune de l’adulte sain

– Incubation brève : 24 à 72 heures– Invasion : brutale avec malaise général, frissons, fièvre élevée, céphalées

et myalgies– Phase d’état : asthénie intense, douleurs, rhinorrhée, douleurs laryngo-Phase d état : asthénie intense, douleurs, rhinorrhée, douleurs laryngo

paryngées et rétrosternales, toux sèche, pauvreté des signes physiques, radio : normale ou pneumopathie atypique

– Guérison en 3 à 7 jours avec chute thermique brutale toux et asthénie Guérison en 3 à 7 jours avec chute thermique brutale, toux et asthénie résiduelles



GRIPPE• Formes cliniquesq

– Formes atténuées (rôle majeur dans dissémination)– Atteintes d’organes diverses (myocardite, encéphalite…)

F i t i li é– Formes respiratoires compliquées :• Pneumopathie virale primitive: rare (grossesse,

cardiopathie, pandémie), souvent grave et parfois mortelle avec œdème pulmonaire gravissime, atteinte multiviscérale

• Pneumopathie bactérienne de surinfection: fréquente Pneumopathie bactérienne de surinfection: fréquente (sujets âgés, insuffisants respiratoires), H. influenzae ou S. pneumoniae ou S. aureus ; persistance ou reprise de la fièvre, expectoration purulente, aggravation respiratoire, fièvre, expectoration purulente, aggravation respiratoire, polynucléose neutrophile, C-réactive protéine élevée



GRIPPE• Particularités liées au terrain

– Enfants• Taux d’attaque élevée et agents de diffusion• Expression clinique: souvent pauci-symptomatique

(rhinopharyngite)(rhinopharyngite)• Complications: Convulsions (fièvre),Otite moyenne aiguë

– Personnes âgées• Expression clinique: - fréquents :frissons myalgies coryza;Expression clinique: fréquents :frissons, myalgies, coryza;+ fréquent: dyspnée, trompeurs: confusion mentale, tr digestifs• Complications: décompensation état respiratoire ou cardiaque

préalable, alitement (déshydratation, dénutrition, thrombose, p ( yescarres, chutes …) le plus souvent du fait d’une surinfection bactérienne

– Présence de comorbidités :• Décompensation insuffisance respiratoire ou cardiaque• Décompensation insuffisance respiratoire ou cardiaque• Immunodéprimés: excrétion virale respiratoire parfois prolongée,

conséquences variables



GRIPPE

• Diagnostic– Essentiellement clinique en période épidémique (diagnostic

différentiel : autres viroses méningite pneumonie différentiel : autres viroses, méningite, pneumonie bactérienne, pyélonéphrite …)

– Diagnostic virologique (premiers jours) sur prélèvement nasopharyngé ou pulmonairenasopharyngé ou pulmonaire

• Recherche antigènes par IF ou immunochromatographie (TDR)

• Biologie moléculaire (PCR)• Cultures cellulaires (délai de plusieurs jours)

Sérologies (a posteriori) par fixation du complément ou – Sérologies (a posteriori) par fixation du complément ou inhibition de l’hémagglutination



Grippe : Antiviraux

Inhibiteurs de la neuraminidase (influenza A et B)

Zanamivir Inhalation l

2 inhalations de 5 mg EI: toux,bronchospasme

Relenza®orale 2 fois / j pdt 5 j Traitement (> 12 ans)

Oseltamivir®

Orale(gél 75 mg

75 mg pour > 40 kg( 60 mg 24 40 kg

EI: nausées,d. abdomen(5 à 10% début TT)Tamiflu® (gél 75 mg,

45 mg, 30 mg)

( 60 mg 24-40 kg,45 mg 16-23 kg, 30 mg < 16 kg ) 2 fois / j (1 fois/j en

(5 à 10%, début TT)- Traitement (> 1an) pdt5j

Prophylaxie (> 1 an) 2 fois / j (1 fois/j en prévention)

- Prophylaxie (> 1 an) pdt 7j à 6 semaines

Pour formes sévères et réanimatoires: Oseltamivir double dose (sonde

J. Reynes Avril 2010

Pour formes sévères et réanimatoires: Oseltamivir double dose (sonde naso-gastrique), Zanamivir IV (2 perf de 600 mg/j) (ATU), Peramivir IV (NB: R croisée Oseltamivir)



Inhibiteurs de la neuraminidase(Zanamivir et Oseltamivir):

Activité curative et prophylactiqueActivité curative et prophylactique

• Diminuent l’excrétion virale en intensité et en durée• TraitementTraitement

– Effet sur durée de la fièvre, sévérité des symptômes et délai de retour à une activité normale

– Effet démontré dans différentes populations (enfants, adultes, i )risques)

– Effet fortement corrélé au délai de mise en route du traitement/ début des symptômes (avant 48h)

• Réduction de la durée de la maladie de 3 à 4 jours si délai < 12h• Réduction de la durée de la maladie de 3 à 4 jours si délai < 12h• Réduction de durée de la maladie de 1 à 2 jours si délai < 48 h

• Prophylaxie– Réduction de l’incidence de 69 à 92 % après exposition à des cas – Réduction de l incidence de 69 à 92 % après exposition à des cas

confirmés– Intérêt notamment en institution



GRIPPE : vaccination• Le vaccin :• Le vaccin :

– Suspension virale inactivée, préparée sur œufs de poules embryonnés, constituée en général de 2 souches de type A et d’1 souche de type B choisies annuellement sur profil épidémique de l’hémisphère Sudchoisies annuellement sur profil épidémique de l hémisphère Sud

– Efficacité clinique (réduction pneumonie et mortalité) après 10-15 jours sur souche « assortie » d’environ 50-80 % (selon terrain et age) chez adulte

• Indications :– Personnes âgées ( 65 ans) (couverture vaccinale: 65-70%)

Sujets à risque (ALD) : affections broncho pulmonaires chroniques – Sujets à risque (ALD) : affections broncho-pulmonaires chroniques, cardiopathies, néphropathies, diabète, immunodéprimés (couverture vaccinale : 25 %)

– Professionnels de santé = prévention des infections liées aux soins Professionnels de santé prévention des infections liées aux soins (couverture vaccinale: 15%)



Grippe « aviaire »Virus A H5N1



Un marché de volailles



Risques humains liés à grippe aviaireC t i ti i l h• Contamination animal-homme– Nécessité d’un contact étroit– Nombre de cas faible (522 déclarés dans le monde depuis mai 2003

en nette diminution depuis 2005)en nette diminution depuis 2005)– Mortalité élevée ( ~ 30-90%, en particulier chez les enfants; 309

décès déclarés dans le monde)• Contamination inter-humaine exceptionnelle et non Contamination inter humaine exceptionnelle et non

soutenue pour le moment– Cas intra-familiaux rares avec H5N1

• Potentiel de création d’un nouveau virus adapté pour Potentiel de création d un nouveau virus adapté pour pandémie– Soit évolution du virus aviaire vers une humanisation– Soit recombinaison de 2 virus (humain + aviaire) ( )



Cas humains H5N1 de mai 2003 à août 2010



Cas humains H5N1 de janvier à août 2010



Grippe pandémique



1918 – 1919 : Grippe espagnole A(H1N1)

Entre 20 et 100 millions de morts dans le mondedont environ 250 000 morts en FranceUn milliard de malades

Trois vagues sur 18 mois

Pr J Reynes Mai 2010



3 pandémies au 20ème siècle:

« grippe espagnole » 1918-19, 20 à 100 M de morts A[H1N1]

« grippe asiatique » 1957-58, 2M de morts A[H2N2] 2M de morts A[H2N2]

« grippe de Hong-Kong » 1968, 1 M morts A[H3N2]



Grippe pandémiqueH1N1 2009



Les scénarii pour une pandémie jusqu’en avril 2009



On avait prévu…

• Une grippe H5 avec des oiseaux• On a une grippe H1 avec des cochons



On avait prévu…

• Une attaque venant d’Asie

• Elle est arrivée par l’Ouest



On line May 7, 2009

Description des 642 premier cas confirmés US - Point de départ: 2 enfants de Californie de 9 et 10 ans sans relation entre eux ou avec porcs, ayant débuté leur maladie le 28 et 30 mars

Parallélement en mars 2009 début épidémie mexicainep



Un recombinant inattendu



Le H1N1 à travers les âges



Une pandémie moins grave que prévu

• Incidence des recours aux soins beaucoup plus faible qu’attendu

• Mortalité directe faible• Nombreuses formes paucisymptomatiques: rôle probable

de l’immunité croisée avec les virus H1N1 circulant antérieurement (avant 1957 et depuis 1977)antérieurement (avant 1957 et depuis 1977)

• Evolution en au moins deux vagues d’ampleur similaire– Novembre 2009-Janvier 2010: 25-30% de la population française

rencontre le virus (données sérologiques femmes enceintes)– Janvier - Février 2011



Pneumonies grippales graves

Tissu pulmonaire (autopsie): atteinte alvéolaire diffuse avec membranes hyalines (flèches) et hémorragies et hémorragies. NEJM May 6, 2010



Problématique du vaccin pandémique

• Nécessité d’une réactivité rapide• Intérêt d’une couverture universelle ?• Intérêt d une couverture universelle ?• Nécessité de deux doses si sujet non immun (ex:

H5N1) mais une dose suffit si le sujet est immun au H5N1) mais une dose suffit si le sujet est immun au moins partiellement (ex: H1N1)

• Acceptabilité ? cf. échec de la campagne 2009…• Rappel: les effets indésirables du vaccin Rappel: les effets indésirables du vaccin

antigrippal sont rares et bénins



Synthèse et perspectives

• Grippe = virus paradoxal– Épidémies saisonnières de gravité modeste (attention aux

complications bactériennes chez les sujets âgés)complications bactériennes chez les sujets âgés)– Pandémies parfois effroyables (cf. 1918 )

• La physiopathologie des formes graves au cours • La physiopathologie des formes graves au cours des pandémies reste mystérieuse

• La fausse alerte de 2009 ne doit pas faire baisser la La fausse alerte de 2009 ne doit pas faire baisser la garde sur la surveillance des virus aviaires

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