Maladies infectieuses émergentes et biotechnologies · PDF fileIgG Incubation (1...

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  • Maladies infectieuses mergentes et biotechnologies

    A. FlahaultEcole des Hautes Etudes en Sant Publique

    24 avril 2007

  • La Runion, 2006 (785 000 hab.) Chikungunya, bnin ou non ?

    109876543210

    Gravit de la maladie

    300

    250

    200

    150

    100

    50

    0

    Effe

    ctif

    Moyenne =7,7875Ecart type =2,03086N =1 021

    Mdiane = 8

    266 000 cas 255 certificats dcs

    avec "chikungunya" 40 transmissions

    nonatales 2-4% de cas

    hospitaliss 247 cas en ranimation, 63 dcs

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    80

    90

    100

    [0-5] [6-15] [16-30] [31-45] [46-60] [61-75] [76-90] > 90

    Classes d'ge (en annes)

    Nombre de dcs

  • Chikungunya vu comme modle ?

    Une arbovirose mconnue Une maladie - rarement svre - et

    touchant 40% d'une population Dans une rgion trs dveloppe, tout

    comme chez les pays voisins moins dvelopps

    => un modle intressant pour l'tude et la rponse sur les maladies mergentes

  • Histoire naturelle et marqueurs biologiques

    InoculationSignescliniques

    En moyenne J-3 J0 J4-J7 J15

    IgM

    Dbut brutalArthralgies, fivre, rash cutanCphales, rosions bucales

    IgG

    Incubation(1 12 jours)

    ARN viral jusqu' J5 (RT-PCR)

  • Deux vagues pidemiques ?

    0

    5000

    10000

    15000

    20000

    25000

    30000

    35000

    40000

    45000

    50000

    S9 S11

    S13

    S15

    S17

    S19

    S21

    S23

    S25

    S27

    S29

    S31

    S33

    S35

    S37

    S39

    S41

    S43

    S45

    S47

    S49

    S51

    S1 S3 S5 S7 S9 S11

    S13

    S15

    S17

    S19

    S21

    S23

    S25

    S27

    2005 ? 2006

  • Squenage du gnome duvirus chikungunya

    Ocan indien : 92 squences de 89 patientsDate Squences A226 V226

    Mars Juin 2005 19 19 0

    Septembre Dcembre 27 0 27

    Janvier Mars 2006 46 6 40

    Mutation de A226 en V226 entre les 2 vagues pidemiques

    De Schuffenecker I et coll., PLoS Medicine, 2006

  • Boelle and Flahault, Vect Born Zoon Dis, 2007

    Deux vagues mais une seule

    force pidmique

    3 < R < 4

    Week

    Rep

    rodu

    ctio

    n nu

    mbe

    r

    02

    46

    810

    2005

    -13

    2005

    -17

    2005

    -21

    2005

    -25

    2005

    -29

    2005

    -33

    2005

    -37

    2005

    -41

    2005

    -45

    2005

    -49

    2006

    -120

    06-5

    2006

    -920

    06-1

    3

    Inci

    denc

    e

    10

    50100

    5001000

    500010000

    50000

  • 06/2004 : 75%

    01/2005 : 63%

    03/2005

    01/2005 : 40%

    04/2005 : 38%

    12/2005 ?/2005

    10/2005

  • La dissmination d'Aedesalbopictus entre 1980 et 2007

    de Charrel R et coll. NEJM, 2007

  • Aedes albopictus progresse en Europe et des cas imports de chikungunya sont recenss

    4

    11

    17116

    12

    1

    1

    807

    source InVS

  • Stratgie de contrle Squenage complet, ORFome, IntractomeDiagnostics

    kits diagnostiques (srologie, RT-PCR, ...)

    Traitements mdicaments dj sur le march recherche de nouveaux anti-viraux traitements immunologiques

    srums de convalescents anticorps monoclonaux vaccins classiques ou chimriques

    Lutte anti-vectorielle adulticides et larvicides insectes gntiquement modifis, mles striles (irradis), mles

    strilisant les femelles

  • Sroprvalence et mergence : le dilemne de l'urgence vs la qualit

    1. Rapide mais approch :Serums dj prlevs de 900 femmes enceintes

    2. Rigoureux, mais long :Recueil prospectif de srumsd'un chantillon reprsentatifde 2442 personnes

    CIC-La RunionCNR Arboviroses, Pasteur, Lyon

    Figure 2: Seroprevalence survey in 900 pregnant women, La Runion from 15 Jan.

    to 15 Feb. 2006

    0,00

    5,00

    10,00

    15,00

    20,00

    25,00

    3 4 5 6 7

    Week No (2006)

    % Ig

    M+

    Chi

    kung

    unya

  • La chloroquine est un inhibiteur de la rplication du CHIKV ex-vivo

    X. de Lamballerie, Unit des Virus Emergents, Marseille, mars 2006

  • Essais cliniques

    CuraChik : essai randomis chloroquine contre placebo, double insu ; 250 patients analyse intrmdiaire (31 Aot 2006) : 75 pts.

  • Le macaque : modle animal

    Le Grand, 2006100

    1000

    10000

    100000

    0 5 10 15 20

    Temps post infection (jours)

    Nom

    bre

    abso

    lu d

    e ce

    llule

    s ci

    rcul

    ante

    s

    lymphocytes

    Granulocytes

    Monocytes

    Charge virale

    Infection exprimentale

    Charge virale plasm

    atiqueLog(eqTC

    ID50)

    7

    6

    5

    4

    3

    2

    1100

    1000

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    100000

    0 5 10 15 20

    Temps post infection (jours)

    Nom

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    llule

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    lymphocytes

    Granulocytes

    Monocytes

    Charge virale

    lymphocytes

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    Monocytes

    Charge virale

    Infection exprimentale

    Charge virale plasm

    atiqueLog(eqTC

    ID50)

    7

    6

    5

    4

    3

    2

    1

    J1-J5: virmie dtectable par RT-PCR J2: fivre, arthralgies fugaces J1-J3: ruption diffuse modre J3-J5: oedme du cou, angine

    Le Grand, Sept. 2006

  • Exprimentation chez l'animal

    PrimaChik : essai prventif chez 18 macaques en animalerie scurise (A3)(CEA, Fontenay-aux-roses) Nov. 06 -

    Mar. 07

    De Lamballerie X, Lotteau V, Aumont G, Le Grand, 2006

  • Evolution des plaquettesEvolution des leucocytes

  • Anticorps monoclonaux

    2002 : 30% des mdicaments approuvsAc monoclonaux et protines recombinantes

    2010 : >90% des revenus des biotech. 3 gnrations d'anticorps monoclonaux

    Ac chimriques Ac humaniss Ac humains clons

    clonage-transformation-activation de Lymphocytes B circulant d'un convalescent

  • Vaccins chimriques

    Attacher une partie du virus qui dclenche l'immunit sans tre pathogne un vecteur viral non pathogne

    identifie partir d'Ac monoclonaux

  • ORFome - Intractome

    ORFome exhaustif du virus clonage partir de squences codantes dans des vecteurs produisant des protines

    recombinantes -> Ac monoclonaux Intractome

    cartographie des intractions entre protines virus - hte virus - virus

    recherche fondamentale et identification de cibles thrapeutiques

    facteurs de susceptibilit ou de rsistances de l'hte aux formes graves

  • Fontenille Journeaux Paupy Boisson Aumont GazreFlahault Herv

    Sanquer Lotteau Favier Setbon de Lamballerie

    La cellule de coordination des recherches sur la dengue et le Chikungunya

    La Runion, Octobre 2006

    Maladies infectieuses mergentes et biotechnologiesLa Runion, 2006 (785 000 hab.) Chikungunya, bnin ou non ?Chikungunya vu comme modle ?Histoire naturelle et marqueurs biologiquesDeux vagues pidemiques ?Squenage du gnome du virus chikungunyaLa dissmination d'Aedes albopictus entre 1980 et 2007Aedes albopictus progresse en Europe et des cas imports de chikungunya sont recenssStratgie de contrleLa chloroquine est un inhibiteur de la rplication du CHIKV ex-vivoEssais cliniquesLe macaque : modle animalExprimentation chez l'animalAnticorps monoclonauxVaccins chimriquesORFome - Intractome