Maladie de Wilson - facmed-univ-oran.dz
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1 « Maladie de Wilson » « À l’intention des Résidents de 3 ème Année de Médecine Interne » « DR S. HARZOUZ /MEDECINE INTERNE/HMRUO » 16/03/2020 « OBJECTIFS PEDAGOGIQUES » ❑ Diagnostiquer une Maladie de Wilson. ➢ Argumenter la Démarche Diagnostique, ➢ Justifier les Examens Complémentaires Pertinents. ➢ Expliquer l‘Attitude Thérapeutique. ➢ Et planifier le Suivi du Patient. « PLAN » Introduction/Définition. Historique. Intérêt de la Question. Epidémiologie. Physiologie. Physiopathologie. Manifestations Cliniques. Diagnostic. ➢ Biologique. ➢ Radiologique. ➢ Histologique. ➢ Génétique. Score de Ferenci. Traitement : ➢ But ➢ Moyens ➢ Evolution Sous TRT. ➢ Recommandations thérapeutiques. Surveillance et Pronostic. Conclusion.
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« Maladie de Wilson »
« À l’intention des Résidents de 3 ème Année de Médecine Interne »
« DR S. HARZOUZ /MEDECINE INTERNE/HMRUO »
16/03/2020
« OBJECTIFS PEDAGOGIQUES »
❑ Diagnostiquer une Maladie de Wilson.
➢ Argumenter la Démarche Diagnostique,
➢ Justifier les Examens Complémentaires Pertinents.
➢ Expliquer l‘Attitude Thérapeutique.
➢ Et planifier le Suivi du Patient.
« PLAN »
Introduction/Définition.
Historique.
Intérêt de la Question.
Epidémiologie.
Physiologie.
Physiopathologie.
Manifestations Cliniques.
Diagnostic.
➢ Biologique.
➢ Radiologique.
➢ Histologique.
➢ Génétique.
Score de Ferenci.
Traitement :
➢ But
➢ Moyens
➢ Evolution Sous TRT.
➢ Recommandations thérapeutiques.
Surveillance et Pronostic.
Conclusion.
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« INTRODUCTION/DÉFINITION »
La Maladie de Wilson ou « Dégénérescence Hépato-lenticulaire » est une Affection Génétique Rare
de Transmission Autosomique Récessive.
Il s’agit d’une Toxicose Cuprique caractérisée par une Accumulation Tissulaire de Cuivre libre,
essentiellement :
❖ Hépatique,
❖ Cérébrale,
❖ Et Péricornéenne.
❑ Cette Maladie Résulte de Mutations du « Gène ATP7B » porté par le Chromosome 13.
« HISTORIQUE »
« La Description Clinique et la Compréhension de la Physiopathologie »
➢ 1861 : FRERICHS signale pour la Première Fois la Maladie dans son livre : « Traité sur les Maladies
du Foie ».
➢ 1883 : WESTPHAL décrit un Désordre Neurologique Progressif avec Dysarthrie, Tremor intentionnel,
Rigidité, Ataxie, Sialorrhée et Labilité émotionnelle qu'il appelle Pseudosclérose.
➢ 1898 : STRUMPELL souligne la Coexistence de Ce Syndrome avec Une Cirrhose.
➢ 1902-1903 : Description de l‘Anneau Vert péri-cornéen par Kayser puis Fleischer.
➢ 1912 : Un Neurologue : Samuel Alexander Kinnier Wilson propose le Terme de « Dégénérescence
Lenticulaire Progressive » pour Désigner une Affection Familiale, Rare, et Constamment Mortelle,
Caractérisée par Une Cirrhose et une Atteinte Neurologique avec une Dystonie, une Dysarthrie, et
une Dyskinésie survenant chez des Sujets Jeunes.
1913 : RUMPEL envisage que la Maladie est due à un Trouble du Métabolisme Cuprique.
1921 : HALL démontre la Transmission Autosomique Récessive.
1948 : CUMINGS met en évidence l'implication de la Surcharge en Cuivre.
1948 : LAUREL suspecte une Anomalie au niveau de la Céruloplasmine,
« La deuxième phase va Révolutionner la vie des Malades avec la découverte Progressive
de Nouveaux Traitements »
1951 : CUMINGS propose comme Traitement le British Anti-Lewisite B.A.L (le 2-3 Dimercaptoprol,
produit mis au point comme Antagoniste de Gaz de Combat durant la Première Guerre Mondiale).
➢ Ce Médicament figure comme étant le Premier Traitement Chélateur Spécifique de la Maladie, par
voie intramusculaire. Mais Nombreux effets indésirables (surtout la Douleur de IM, Fièvre,
Leucopénie, Abcès et Hématurie).
❑ 1956 : WALSHE propose un Traitement Chélateur per os : D-Pénicillamine, Ce médicament devient
le Traitement de Référence.
❑ 1961 : SCHOUWINK utilise le Zinc comme Traitement avec Succès.
❑ 1969 : WALSHE développe l'usage d'une Nouvelle Molécule utilisable chez les patients intolérants à
la D-Pénicillamine : la Triéthylène Tétramine ou Trientine.
❑ 1977 : HOOGENRAAD commence à employer le Zinc pour Traiter…
❑ 1983 : BREWER confirme l'intérêt du zinc dans le traitement de la maladie.
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« La Dernière phase est caractérisée par les Découvertes Génétiques »
❑ 1985 : FRYDMAN localise le Gène Défectueux sur le Chromosome 13.
❑ 1993 : le Gène ATP7B de la Maladie est identifié indépendamment par trois équipes (Bull, Tanzi,
Yamagushi). 1995 : le produit du gène est identifié.
❑ Plus de 300 Mutations ont été rapportées à Ce jour.
« INTÉRÊT DE LA QUESTION »
Affection Rare, Grave (Hépatite Fulminante, Cirrhose, Complications Neurologiques).
Des Retards Diagnostiques Fréquents.
Grande Hétérogénéité Génotypique et Phénotypique,
Des Progrès Génétiques, Biologie moléculaire.
Traitement Spécifique Efficace, si Précoce +++.
Dépistage Familial +++.
Place de la Transplantation Hépatique.
« EPIDÉMIOLOGIE »
❖ La Prévalence de la Maladie varie, en Fonction des Ethnies,
❖ De 12 à 25 Cas par Million d’habitants.
❖ La Fréquence Elevée des Cas du Portage Hétérozygote,
❖ L’absence d’étude épidémiologique en ALGERIE,
❖ La MW est plus Fréquente dans les pays où les Mariages Consanguins sont courants,
« PHYSIOLOGIE » Le Cuivre est un Nutriment Essentiel.
Il participe à Plusieurs Réactions :
(La Respiration Mitochondriale, la Synthèse de la Mélanine, l’Homéostasie du fer, Les défenses
antioxydantes….)
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« Au Niveau des Hépatocytes »
« Chez le Sujet Normal » La protéine ATP7B permet l’élimination du Cuivre dans la bile et sa liaison à l’Apocéruloplasmine pour
former l’Holocéruloplasmine circulante.
« PHYSIOPATHOLOGIE »
« Chez le Sujet atteint de Maladie de Wilson » Le Déficit Fonctionnel en ATP7B ne permet plus l’élimination Biliaire du cuivre.
Celui-ci s’accumule dans le Foie fixé aux Métallothionéines et sous forme libre.
Il n’est plus incorporé dans l’Apocéruloplasmine, ce qui entraîne une Diminution de
l’Holocéruloplasmine Circulante et la libération de cuivre sous une forme libre dans la circulation.
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« MANIFESTATIONS CLINIQUES »
« Mode de Révélation »
➢ La Maladie se révèle exceptionnellement avant l’âge de 3 ans,
➢ Elle devient Symptomatique dans la majorité des cas entre 5 et 35 ans.
➢ Dans la littérature ont été rapportés des cas de MW diagnostiqués dès l’âge de 2 ans,
➢ et d’autres à 72 ans par la découverte d’un anneau de Kayser-Fleischer.
➢ La Forme Hépatique est le mode de présentation le plus Fréquent chez l’enfant, à un âge moyen de
10 à 13 ans.
➢ Les Formes Neurologiques se révèlent environ Dix ans plus tard.
➢ Chez la Femme, l’interrogatoire permet souvent de retrouver comme tout premier symptôme une
Aménorrhée ou des Avortements Spontanés Répétés.
« Manifestations Hépatiques »
➢ L’Hépatopathie est Constante et son spectre est large, allant d’une Cytolyse Asymptomatique à
l’insuffisance Hépatique Aiguë,
➢ Chez des Patients Asymptomatiques de la découverte fortuite :
✓ Élévation des Enzymes Hépatiques.
✓ Une Anémie hémolytique.
✓ Une Hépatomégalie.
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✓ Une Splénomégalie et/ou d’une thrombopénie liée à une Cirrhose cliniquement silencieuse avec
Hypertension Portale.
✓ Des épisodes d’ictère Récidivants en rapport avec une Hémolyse.
✓ La survenue de Lithiases Biliaires est Fréquente.
✓ Après plusieurs années, un Hépato- carcinome peut se développer.
« Les Principales Formes de la Maladie Hépatique »
• Une Hépatite Aiguë mimant :
Soit une Hépatite Aiguë Virale.
Soit une Hépatite Auto-immune.
• Une Hépatopathie Chronique.
• Une Cirrhose Compensée ou Non.
• Une Hépatite Fulminante associée à une Anémie Hémolytique avec Coombs Négative et une insuffisance
Rénale Aiguë.
« Manifestations Neurologiques, Neuropsychologiques et Psychiatriques »
✓ Les Premiers symptômes des Formes Neurologiques apparaissent insidieusement,
1) Dysarthrie et Troubles de la Déglutition : le premier symptôme chez 40 % des patients ayant une
Forme Neurologique, Les Troubles de la Déglutition sont Fréquents et se compliquent
fréquemment de Pneumopathies avec une Hypersialorrhée.
2) Dystonies : Les Dystonies Focales, de Fonction ou Généralisées sont liées à l’atteinte des Ganglions
de la Base.
Chez l’Enfant ou l’Adolescent, des Difficultés Scolaires ou de Coordination, avec Micrographie
(Crampe des écrivains).
➢ Les Dystonies peuvent atteindre les muscles de la face.
➢ Le Faciès du patient wilsonien est souvent très évocateur : le visage est figé, la Bouche entrouverte
et l’hypertonie des muscles péribuccaux donne « Un Aspect de Sourire Permanent ».
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3) Tremblement : de Repos qui, contrairement au tremblement parkinsonien, est toujours Augmenté lors
du maintien Actif des positions ;
4) Syndrome Akinétorigide : associe une Rigidité Parkinsonienne souvent à Prédominance Axiale (visage,
cou, tronc), l’atteinte des Membres étant plus Discrète. Une Hypomimie Fréquente, une Dysarthrie avec
Hypophonie,
5) Mouvements involontaires : Mouvements Choréiques des Extrémités, Les Stéréotypies gestuelles sont
très fréquentes.
6) Crises d’épilepsie : dans 5 à 10 % des cas, Focales ou Généralisées, mais aussi myocloniques, ou états de
mal répondent souvent mal au Traitement Anticonvulsivant.
7) Troubles Neuropsychologiques et Psychiques : désintérêt de l’Activité Scolaire ou Professionnelle, une
hyperémotivité avec une grande labilité de l’humeur et des difficultés caractérielles.
Le Tableau Classique de la Maladie associe :
• Un Syndrome Dystonique Focal ou Généralisé avec parfois des Mouvements choréiques ;
• Un Syndrome Ataxique associant un Tremblement Postural et intentionnel et une Ataxie des Membres ;
• Un Syndrome extrapyramidal avec une hypokinésie, une hypertonie essentiellement axiale et un
Tremblement de Repos.
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« Manifestations Ophtalmologiques »
➢ L’Anneau de Kayser-Fleischer est objectivé par un examen à la Lampe à Fente.
➢ Les Dépôts Marron, Gris ou Dorés localisés à la périphérie de la Cornée,
➢ Un élément Fondamental du diagnostic,
➢ Presque toujours présent dans les Formes Neurologiques,
➢ Il est décrit dans 42 à 62 % des Formes Hépatiques,
« Les Autres Manifestations »
➢ Manifestations Cardiaques : ▪ Les Anomalies Cardiaques sont le plus souvent électrocardiographiques.
▪ Présentes chez près d’un Tiers des patients.
▪ Probablement liées à Une Cardiomyopathie sous-jacente.
▪ Les Troubles du Rythme sont Rares, mais peuvent être sévères allant jusqu’à la fibrillation
ventriculaire.
➢ Manifestations Rénales : ▪ Les Anomalies des Fonctions Rénales sont Quasi Constantes :
❖ Diminution de la Filtration Glomérulaire, défaut de Réabsorption Tubulaire.
❖ Une Acidose Rénale tubulaire Distale est Fréquente,
❖ Une Hypercalciurie et Une Néphrocalcinose peuvent se rencontrer.
❖ Les Lithiases Urinaires sont Fréquentes et peuvent être inaugurales,
➢ Manifestations Hématologiques :
▪ La MW peut se révéler par une Anémie Hémolytique, Coombs Négative.
▪ Des épisodes Répétitifs d’ictère liés à l’Anémie Hémolytique en dehors d’une Atteinte Hépatique
Sévère.
▪ Dans les cas de Cirrhoses avec Hypersplénisme, une Thrombopénie associée à une Leucopénie est
Fréquente,
➢ Manifestations Endocriniennes :
▪ Chez la Femme, les Dysménorrhées et Aménorrhées sont Fréquentes,
▪ Les Avortements Spontanés,
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➢ Manifestations Ostéoarticulaires :
▪ Les Modifications Osseuses : l’ostéomalacie, l’ostéoporose avec Fractures Pathologiques,
▪ Les Manifestations Articulaires : le plus souvent Asymptomatiques au début de la maladie.
▪ Les Anomalies Radiologiques les plus fréquentes sont une condensation floue et irrégulière de la
plaque osseuse sous-chondrale,
Toutes les Articulations peuvent être Touchées.
➢ Manifestations Dermatologiques :
▪ Une Hyperpigmentation Cutanée, Brunâtre, partielle ou diffuse,
▪ Respectant les Muqueuses,
▪ Siégeant souvent sur le Dos du pied et les crêtes tibiales,
« DIAGNOSTIC DE LA MALADIE DE WILSON »
Un Faisceau d’Arguments :
❖ Cliniques.
❖ Biologiques.
❖ Radiologiques.
❖ Voire Histologiques.
A. Enquête Anamnestique Personnelle et Familiale : systématiquement et rigoureusement menée.
B. Bilan Cuprique :
✓ Dosage de la Céruloplasmine Sérique,
✓ Le Cuivre sérique,
✓ Le Cuivre des urines des 24 heures,
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« Principales Pathologies à évoquer Devant un Bilan Cuprique Anormal »
« Bilan Radiologique »
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« Bilan Histologique »
« Bilan Génétique »
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« Score de Ferenci »
« TRAITEMENT»
Le TRT doit être pris à Vie, Le Risque Majeur est l’Hépatite Fulminante en cas d’Arrêt Brutal.
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« SURVEILLANCE ET PRONOSTIC »
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« CONCLUSION » La maladie de Wilson :
Maladie Génétique, Complexe et Rare, Curable.
Grandes Variations Cliniques.
Précocité du Diagnostic et du Traitement Améliore le Pronostic.
Traitement à Vie.
« BIBLIOGRAPHIE »
1) Maladie de Wilson F. Lacaille EMC - Hépatologie Volume 12 > n◦1 > janvier 2017.
2) Maladie de Wilson F. Woimant, J.-M. Trocello, N. Girardot-Tinant, P. Chaine, R. Sobesky,J.-C. Duclos-
Vallée, P. Chappuis, S. El Balkhi, J. Poupon EMC - Neurologie Volume 10 > n◦2 > avril 2013.
3) La Maladie de Wilson LA REVUE DE PRATICIEN 2006 Auteur : J.-Ch. Duclos-Vallée1, Ph. Ichaï, Ph.
Chapuis, M Misrahi, F.Woimant.
4) Maladie de Wilson Protocole National de Diagnostic et de Soins HAS JANVIER 2008.
