Maladie de Willebrand

DES Hématologie

Dr Nathalie Itzhar Baïkian CHU Lariboisière-CRMW

Iles ÄLand

Erik Von Willebrand

La maladie de Willebrand en 1926

Propositus : décès à 13 ans (ménorragies) 4 sœurs décédées avant 4 ans

• Une maladie hémorragique

Hommes et femmes

Transmission autosomale dominante

Epistaxis, ecchymoses, hématomes, hémorragies de la

délivrance, ménorragies… hémarthroses rares

• Le diagnostic biologique

Allongement du temps de saignement

Numération plaquettaire normale

Allongement du temps de coagulation

19 cas semblables : Allemagne, France, Etats-Unis, Suisse

« A familial hemorragic condition associated

with a prolongation of the bleeding time » (1928)

La maladie de Willebrand : Diagnostic historique

Différentes étapes diagnostiques…

• 1933 Thrombopathie de von Willebrand et Jürgens

• 1937 Pseudo-hémophilie

• 1953 Déficit en facteur VIII et allongement du temps de saignement

(Larrieu MJ et Soulier JP;

Nilsson IM et Blombäck M)

• 1971 Identification de la protéine facteur Willebrand, dans un « complexe

facteur VIII-facteur Willebrand » (Zimmerman TS et al)

Traitement de la maladie de Willebrand

La période historique

• 1840 Début des transfusions de sang total (dans l’hémophilie)

• 1925 Début des injections de plasma

• 1946 Début du fractionnement plasmatique

• 1950-58 La fraction du plasma (I-0) est efficace dans l’hémophilie et la maladie de Willebrand (Blombäck M et Nilsson IM)

• Mai 1956 La fraction I-0 est injectée avec succès à B. Föglö, 15 ans qui présente des ménorragies incoercibles

Traitement de la maladie de Willebrand

La période intermédiaire

• 1964 Apparition du cryoprécipité

(décongélation lente du plasma congelé)

riche en facteur VIII et en facteur

Willebrand (Pool J et al)

• 1970-80 Cryoprécipités lyophilisés

• 1980-92 Concentrés de facteur VIII, plus ou moins

riches en facteur Willebrand

Traitement de la maladie de Willebrand

La période contemporaine

• 1992 A partir du cryoprécipité, préparation de

2 concentrés distincts:

un concentré de facteur VIII

un concentré de facteur Willebrand

Approche novatrice spécifique à la France

• 2004 Introduction d’étapes complémentaires de

sécurité virale

WILFACTIN® (flacons de VWF)

WILSTART® (flacons de VWF et FVIII)

Traitement de la maladie de Willebrand

Une alternative aux concentrés de VWF

• 1977 La desmopressine (dDAVP, MINIRIN® IV) est testée pour la première fois chez des patients atteints d’une forme modérée ou mineure d’hémophilie A ou de maladie de Willebrand (Mannucci PM et al)

• ~ 1980 Efficace dans certaines formes (libère dans la circulation le facteur Willebrand que le patient peut synthétiser)

• ~ 1995 Développement d’une forme intranasale (OCTIM®)

Dates importantes du diagnostic biologique

• 1973-74 Le facteur Willebrand, cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) (Weiss HJ, Hoyer L, Rickles F et al; JenKins C, Meyer D, Dreyfus M et al)

• 1972-80 Structure multimérique du VWF (Ruggeri Z, Zimmerman T, Meyer D, Nilsson IM)

• 1989 Déficit de liaison du VWF au FVIII dans certaines formes (Nishino M, Girma JP, Rothschild C, Fressinaud E, Meyer D)

• 1994 Classification de la maladie de Willebrand (Sadler JE, SSC-ISTH)

1985: année charnière dans la connaissance du

facteur Willebrand

Clonage de l’ADN complémentaire

par 4 équipes (Lynch et al, Ginsburg et al,

Vermeij et al, Sadler et al)

-Séquence des nucléotides de l’ARNm -Localisation du gène sur le chromosome 12 (très grand gène)

Connaissance de la structure primaire du VWF

Détection des mutations

Possibilité d’exprimer du VWF recombinant

1985-2000 : une bonne décade pour affiner

la structure du VWF

• Localisation des domaines fonctionnels (Girma et al, 1986)

• Image en microscopie

électronique (Fowler et al, 1985)

•Image dynamique en

microscopie atomique (Siedlecki et al, 1996)

•Analyse cristallographique de certains domaines (Huizinga et al, 1997; Emsley et al 1998)

Facteurs influençant les taux de VWF

Facteurs génétiques

• Le groupe sanguin ABO

• L’âge

(Rappel : taux normaux de VWF dans le plasma : 50 à 200 UI/dl)

Facteurs environnementaux

• La grossesse

• Les oestroprogestatifs

• Le stress

• L’exercice physique

• Le syndrome inflammatoire

• Les hépatites

La maladie de Willebrand Sadler JE et al, J Thromb Haemost 2006,4:2103-14

• Toute pathologie hémorragique liée à une anomalie du

facteur Willebrand (VWF)

Concentration

Structure

Fonction

• Défaut génétique situé sur le gène du VWF

(ou sur tout autre gène)

• Prévalence dans la population générale ~ 1 p. 100 (Rodeghiero et al, Blood 1987)

• Prévalence des sujets symptomatiques ~ 1 p. 10 000 (Joint WHO / ISTH Meeting, Londres 1998)

• Prévalence de la forme sévère 0,55 à 6 p. 1 000 000

En France: 7 000 à 8 000 patients symptomatiques

une centaine avec VWD type 3

Maladie de Willebrand: épidémiologie

Globalement, surreprésentation de femmes

et de sujets de groupe sanguin O

Le facteur Willebrand (VWF)

• Synthèse:

cellules endothéliales et mégacaryocytes

• Gène situé sur le chromosome 12

• Glycoprotéine « multimérique »

• Joue un rôle majeur dans :

- L’attraction des plaquettes vers

la lésion vasculaire

- Le transport et la stabilisation du

Facteur VIII

Plasma

-

+

Classification de la maladie de Willebrand

• Type 1 Déficit quantitatif partiel en facteur Willebrand (transmission dominante)

50 à 75%

• Type 2 Déficit qualitatif en facteur Willebrand (transmission dominante ou récessive) 20 à 45% types 2A, 2B, 2M, 2N

• Type 3 Déficit quasi total en facteur Willebrand

(transmission récessive) ≤ 5%

Sadler JE. Thromb Haemost 1994, 71:520-25

Sadler JE et al. J Thromb Haemost 2006, 4:2103-14

Clinique

• Hétérogène

• Connaitre le groupe sanguin

• Essentiellement cutanéo muqueuse: épistaxis, gingivorragies, ménorragies, saignement prolongé aux plaies mineures, ecchymoses faciles = banale

• Hémorragie digestive (angiodysplasies)

• Insister à l’interrogatoire sur: hémorragie post chirurgicale, adenoïdectomie, amygdalectomie, extraction dentaire (DS)

• Rares: hémarthrose

• Antécédent de transfusion

• Antécédents familiaux hémorragiques (arbre généalogique utile++)

Symptomatologie hémorragique

dans la maladie de Willebrand

SYMPTOMES

Epistaxis

Ménorragies

Saignement après extractions dentaires

Gingivorragies

Saignement post-opératoire

Sylwer et al, Acta Paediatr Scand 1973

VWD

(n=264)

62,5%

60%

51,5%

34,8%

28%

NORMAL

(n=500)

4,6%

25,3%

4,8%

7,4%

1,4%

19

SYMPTOME -1 0 1 2 3 4

Epistaxis - Aucun ou peu d’épisodes (<5)

> 5 fois ou >10 min Consultation Méchage ou cautérisation ou antifibrinolytique

Transfusion sanguine ou ttt substitutif ou DDAVP

Ecchymose - Aucune ou limitée (<1 cm)

> 1 cm et aucun traumatisme

Consultation

Saignement prolongé

de blessures mineures

- Aucun ou peu d’épisodes (<5)

> 5 fois ou > 5 min Consultation Hémostase chirurgicale Transfusion sanguine ou ttt substitutif ou DDAVP

Saignement de la cavité

buccale

- Aucun symptôme Au moins 1 épisode référencé

Consultation Hémostase chirurgicale ou antifibrinolytique

Transfusion sanguine ou ttt substitutif ou DDAVP

Hémorragie digestive - Aucune Associée à un ulcère, HTP, hémorroïdes, angiodysplasie…

Spontanée Hémostase chirurgicale, transfusion sanguine, traitement substitutif,

DDAVP, antifibrinolytique

Extraction dentaire Aucun saignement lors d’au moins

2 extractions

Pas d’ATCD d’extraction ou pas de saignement lors

d’une extraction

Saignement référencé dans <25% de toutes les

procédures

Saignement référencé dans >25% de toutes les procédures

sans geste ou traitement

Suture ou colle biologique

Transfusion sanguine ou ttt substitutif ou DDAVP

Chirurgie Aucun saignement lors d’au moins

2 chirurgies

Pas de chirurgie ou pas de saignement lors

d’1 chirurgie

Saignement référencé dans <25% de toutes les

procédures

Saignement référencé dans >25% de toutes les procédures

sans geste ou traitement

Reprise chirurgicale ou antifibrinolytique

Transfusion sanguine ou ttt substitutif ou DDAVP

Ménorragie - Aucune Consultation Antifibrinolytique ou pilule contraceptive

Curetage Traitement martial

Transfusion sanguine ou ttt substitutif ou DDAVP

ou hystérectomie

Hémorragie

du post-partum

Pas de saignement

lors d’au moins 2 délivrances

Pas d’accouchement ou pas

de saignement lors d’1 délivrance

Consultation Curetage

Traitement martial Antifibrinolytique

Transfusion sanguine ou

traitement substitutif ou DDAVP

Hystérectomie

Hématome

intra-musculaire

- Jamais Post traumatisme Pas de traitement

Spontané Pas de traitement

Spontané ou traumatique nécessitant DDAVP ou traitement substitutif

Spontané ou traumatique nécessitant une

intervention chirurgicale ou une transfusion

sanguine

Hémarthrose - Jamais Post traumatisme Pas de traitement

Spontanée Pas de traitement

Spontanée ou traumatique nécessitant DDAVP ou traitement substitutif

Spontanée ou traumatique nécessitant une

intervention chirurgicale ou une transfusion

sanguine

Hémorragie du SNC - Jamais - - Hématome sous-dural, n’importe quelle

intervention

Hémorragie intra-cérébrale, n’importe quelle intervention

NOM : Prénom : Date de recueil : Date de naissance : Sexe : Age du patient

Score total =

Commentaire : Y a-t-il eu une ou plusieurs périodes de prophylaxie ? OUI □ NON □ Si OUI, indiquer la durée cumulée en mois : .......

Médecin : Centre :

Score hémorragique CRMW

8 SH ≥3 H, SH ≥4 F

Diagnostic biologique de la VWD (1)

• Les tests de dépistage

• Numération plaquettaire

• Temps de saignement

• Temps de céphaline activé

Nécessaires , mais insuffisants dans les limites de la normale chez 50% des patients

• Temps d’occlusion plaquettaire (PFA-100)

Très sensible à toutes les anomalies du VWF

(sauf le type 2N)

Nécessaires mais non spécifiques

Diagnostic biologique de la maladie de

Willebrand (2)

Tests spécifiques de premier niveau •Dosage du Facteur Willebrand

Antigène (VWF:Ag)

Activité cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo)

•Dosage du Facteur VIII (FVIII:C)

•Etude des rapports VWF:RCo/VWF:Ag et

FVIII:C/VWF:Ag

VWF:RCo/VWF:Ag<0,7 éventuel type 2

FVIII:C/VWF:Ag<0,6 HA vs VWD 2N

Tests réalisés dans la plupart des laboratoires

• Les tests discriminatifs de première intention

• Agrégation plaquettaire à la ristocétine (RIPA)

1 à 1,5 mg/ml

0,2 à 0,8 mg/ml

• VWF:FVIIIB

• Epreuve thérapeutique à la Desmopressine en l’absence de contre indication

Diagnostic biologique de la VWD (3)

Maladie de Willebrand de type 2

Anomalie d’interaction du facteur Willebrand

Avec les plaquettes et la paroi vasculaire Avec le facteur VIII

Absence des larges multimères

Type 2A

Anomalie de liaison du VWF

avec les plaquettes

Perte d’affinité

Type 2M Augmentation d’affinité

Type 2B

Anomalie de liaison du

VWF avec FVIII

Type 2N

ou

• A évaluer au moins sur 4 heures

• T 0 : Num plaquettaire, TO, Fg, bilan Willebrand

• T 1 heure: idem, 1 heure après le début de la

perfusion de dDAVP

• T 2heures: idem, 2 heures après le début de la

perfusion de dDAVP

• T 4 heures: idem, 4 heures après le début de la

perfusion de dDAVP

Epreuve thérapeutique à la

desmopressine

• Evaluation à T 2h

• Bonne réponse: augmentation du FVIII:C et du VWF:RCo à des taux supérieurs à 50 %

• Réponse partielle : augmentation du FVIII:C et du VWF:RCo d’au moins 3 fois mais à des taux inférieurs à 50 %

• Réponse insuffisante: augmentation du FVIII:C et du VWF:RCo de moins de 3 fois et taux inférieurs à 50 %

Desmopressine : critères de réponse

T0

T1 T2 T4

Numération plaquettaire (Giga/l)

173 182 179 181

Temps d’occlusion sur PFA100 (s)

ADP Epinéphrine

>300 >300

172

180

>300 >300

>300 >300

Dosage FVIII (%) 7 84 42 22

Dosage VWF

VWF:Ag (%) VWF:RCo (%)

6 6

54 55

28 25

15 13

Exemples de réponses à l’épreuve

thérapeutique à la desmopressine

T0

T1 T2 T4

Numération plaquettaire (Giga/l)

510 439 480 486

Temps d’occlusion sur PFA100 (s)

ADP Epinéphrine

211 170

75 82

103 119

106 148

Dosage FVIII (%) 43 102 80 64 Dosage VWF

VWF:Ag (%) VWF:RCo (%)

33 24

81 83

73 74

59 60

Exemple 1

Exemple 2

Clairance accélérée

VWD type 1

T0

T1 T2 T4

Numération plaquettaire (Giga/l)

420 421 415 181

Temps d’occlusion sur PFA100 (s)

ADP Epinéphrine

92 117

70 80

68

74

65 79

Dosage FVIII (%) 34 69 83 90

Dosage VWF

VWF:Ag (%) VWF:RCo (%)

74 91

110 115

127 143

110 115

Exemples de réponses à l’épreuve

thérapeutique à la desmopressine

Exemple 3

VWD 2N

DDAVP dans la maladie de Willebrand

Type 1 Habituellement

Type 2A Rarement

Type 2B Contre-indiquée

Type 2M Rarement

Type 2N Occasionnellement

Type 3 Jamais

VWD Type Réponse efficace

Mannucci PM. Blood 2001;97:1915-19

Traitements

• Traitements spécifiques

• Traitements adjuvants

• Education du patient

Desmopressine

• Posologie

MINIRIN IV 0,3 µg/kg (0,2 µg/kg sujet âgé et jeune enfant) dans 50 ml de sérum physiologique en 30 min

OCTIM 150 µg dans chaque narine, soit 300 µg (150 µg si poids < 50 kg) Délai entre 2 administrations : 12 à 24 heures

•Effets indésirables Céphalées, flush facial, tachycardie

Diminution de la pression artérielle

Risque de rétention hydrique avec hyponatrémie (contrôle des apports liquidiens)

•Tachyphylaxie Diminution de l’amplitude de la réponse en cas

d’administrations rapprochées

Concentrés de facteur Willebrand purifié

• Efficaces dans tous les types de la maladie

• Réservés aux patients pour lesquels la dDAVP est

inopérante ou contre-indiquée

• Ou dans situation clinique avec risque hémorragique

vital et/ou prolongé

Règles de prescription des MDS

• Médicaments facturables en sus de la T2A

• Prescription Initiale Hospitalière par un médecin

sénior

• Pharmacie hospitalière

• Traçabilité: pharmacie hospitalière, service, carnet

de santé spécifique patient

• Déclaration de pharmacovigilance des effets

secondaires

Recommandations de Bon Usage

• Indications:

– Groupe I = AMM

– Groupe II = scientifiquement acceptable

– Groupe III = scientifiquement non acceptable

– Groupe IV = hors AMM (données insuffisantes pour

apprécier bénéfices/risques

Ordonnance: juste prescription

• Indication: groupe

• Motif de prescription

• Posologie

– UI/injection

– Nombre d’injections par jour

– Nombre de jours de traitement

Concentrés de facteur Willebrand

• Récupération in vivo :

· 1 UI/kg de VWF:RCo augmente le taux

plasmatique de 2 %

• Demi-vie : 15 à 18 heures

• Posologie :

· Objectif atteindre théoriquement un VWF:RCo

proche de 100%

· Toutes les 12 à 24 heures pendant un ou plusieurs

jours

Concentrés de facteur Willebrand • Si déficit en facteur VIII associé

-Concentrés de VWF +concentrés de FVIII pour la

première injection exemple de prescription pour la 1ière injection Posologie 40 UI/kg VWF et 20 UI/kg FVIII

-Puis relais par Concentrés de VWF seul pour les

injections suivantes, toutes les 12 à 24 heures pendant un ou

plusieurs jours • Pas de déficit en facteur VIII

-Possibilité de recourir d’emblée à Concentrés de VWF

Le rythme et la posologie se font en fonction de la clinique et des résultats biologiques car avant toute administration il faut au moins doser la valeur résiduelle du FVIII et du VWF:RCo

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 Temps (h)

FVIII:C

VWF:RCo

Willebrand de type 3 traité par concentrés de VWF seuls

Concentrés VWF (60 UI/kg)

(%) -Correction immédiate du taux de VWF (exogène)

-Correction retardée du taux de FVIII (endogène)

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 Temps (h)

FVIII:C

VWF:RCo

Willebrand de type 3 traité par Concentrés VWF+FVIII

Concentrés VWF +FVIII (60 UI/kg VWF:RCo et 30 UI/kg FVIII:C)

(%) -Correction immédiate des taux de VWF et FVIII (exogènes) -Poursuite de la correction du FVIII (endogène)

Several cases of thrombosis reported in

patients treated with FVIII/VWF

• Several cases reported using various FVIII/VWF concentrates

• Most of the events are venous deep thrombosis PE

• Ocurring between the 4th and 15th day of treatment

• When measured FVIII is largely > 150 IU/dL

• To decrease the risk of post operative thrombosis (US guidelines) : VWF:RCo should not exceed 200 IU/dL and FVIII:C should not exceed 250 IU/dL

• LMWH should be considered (Mannucci, NEJM 2004)

Médicaments déconseillés

• L’acide acétylsalicylique sous toutes ses formes,

préférer le paracétamol

• Les AINS et dérivés sous toutes leurs formes

• Vitamines et polyvitamines contenant de la

vitamine E (effet anti-agrégant plaquettaire)

• Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la

sérotonine et de la noradrénaline

• L’hydroxyéthyl-amidon (recourir à un autre soluté

de remplissage)

• Les administrations en IM

Traitements adjuvants

• Acide tranexamique : antifibrinolytique

• Pilule oestroprogestative – DIU au levonorgestrel

• Granulés arnica/ pommade, gel à l’arnica

• Pommade HEC

• Compressions des plaies

Education du patient

• Informer

• Carte « Maladie de Willebrand »

• Briefer le patient pour qu’il connaisse bien sa

maladie

• Attention à l’automédication: AINS…

• Pas de procédure invasive sans avis du spécialiste

• Pas de sport violent

• Physiologiquement, la femme enceinte présente un

phénotype pro-thrombotique

Cas particulier de la grossesse

• L’évolution des taux de VWF et FVIII est dépendante - du type de VWD

- de la sévérité

- de la mutation

VWD type 1 - Chez la plupart : les taux de VWF et FVIII atteignent ceux des

femmes non atteintes en dehors de la grossesse

- Dans le post-partum : évolution variable liée aux fluctuations hormonales (?), influence de l’allaitement ?

- Type 1 « sévère » : les taux restent abaissés

VWD type 2 - Augmentation des taux de VWF:Ag, mais l’anomalie de fonction

persiste (persistance du déficit en VWF:RCo et/ou FVIII)

VWD type 3 - Les taux de VWF et FVIII restent indétectables

0

25

50

75

100

125

150

175

200

6e-11e sem

17e-23e sem

29e-35e sem

36e-40e sem

Post J1-J3

Post

VWF:Ag

FVIII:C

VWF:RCo

UI/dl

Adapté d’après Sie et al, Br J Haematol 2003, 121:897-903

Sanchez-Luceros et al, Blood Coagul Fibrinolysis 2003, 14:647-651

J7-J21

Evolution des taux de

facteur Willebrand et de FVIII

Evolution des taux de VWF et FVIII

0

25

50

75

100

125

150

175

200

6e-11e

sem

17e-23e

sem

29e-35e

sem

36e-40e

sem

Post

J1-J3

Post

J7-J21

0

25

50

75

100

125

150

175

200

6e-11e

sem

17e-23e

sem

29e-35e

sem

36e-40e

sem

Post

J1-J3

Post

J7-J21

Grossesse normale VWD type 1 (sécrétion diminuée)

VWF:Ag VWF:RCo FVIII:C UI/dl UI/dl

L’évolution des taux de VWF et FVIII

dans la VWD type 1 dépend du mécanisme

0

25

50

75

100

125

150

175

200

Base 6 - 11e

sem

17 -23e

sem

29 -35e

sem

36 -40e

sem

0

25

50

75

100

125

150

175

200

Base 6 - 11e

sem

17-23e

sem

29-35e

sem

36-40e

sem

Post

J1-J3

Post

J7-J21

UI/dl UI/dl

Sécrétion diminuée

Clairance accélérée

Mutation R1205H

VWF:Ag VWF:RCo FVIII:C

L’évolution des taux de VWF et FVIII

dans la VWD type 2N dépend de la mutation

0

25

50

75

100

125

150

175

Base 9 - 15e

sem

20 -30e

sem

36 -40e

sem

Post J4

0

25

50

75

100

125

150

175

Base 9 - 15e

sem

20 -30e

sem

36 -40e

sem

Post J4

VWF:FVIIIB diminué

Mutation R854Q

VWF:FVIIIB nul Mutation R816W

UI/dl UI/dl

VWF:Ag VWF:RCo FVIII:C

Evolution des taux de VWF et FVIII

VWD type 2A

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

250

Base 6 - 15e

sem

20 - 30e

sem

36 - 40e

sem

Post J7

2A N

UI/dl

VWF:Ag VWF:RCo FVIII:C

Evolution des taux de VWF et FVIII

VWD type 2B

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

250

Base 6 - 15e

sem

20 - 30e

sem

36 - 40e

sem

Post J7

250

200

150

100

50

0

UI/dl Giga/l

VWF:Ag VWF:RCo FVIII:C

Plaquettes

N 2B

Nouveau né

• Pas de manœuvre traumatique pour

l’accouchement

• 1 chance sur 2 de présenter la même

anomalie

• Cas particulier de la maladie de Willebrand

de type 3 : diagnostic anténatal

CNMR, Centre de référence de la maladie de

Willebrand

• 2 sites co-coordinateurs : CHU Lariboisière-Paris et CHRU de Lille

• 3 autres sites constitutifs: CHU Bicêtre, CHU Nantes et CHU Caen

• Maillage territorial : centres de compétences de la maladie de Willebrand

• Toujours joignables pour un avis spécialisé

• Aujourd’hui environ 2300 patients ont été caractérisés phénotypiquement et génotypiquement