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Ann Dermatol Venereol2004;131:805-9

Maladie de Darier linéaire dans une fratrieUn exemple de perte d’hétérogénéitéM. DEL C. BOENTE, M. DEL V. FRONTINI, N.-B. PRIMC, R.-A. ASIAL

Résumé

Introduction. La maladie de Darier ou dyskératose folliculaire est une

maladie autosomique dominante qui est fréquemment le résultat d’une

mutation spontanée. Elle peut être généralisée ou localisée. La mutation,

située en 12q23-q24,1 code pour une altération du SERCA2 qui entraîne

un défaut d’organisation des tonofilaments. Nous présentons deux

enfants (un frère et une sœur) atteints d’une forme linéaire de la maladie

et nous discutons ces cas comme un exemple du mécanisme génétique

de perte d’hétérogénéité.

Observations. Une fille de 7 ans était adressée pour l’évaluation de

lésions linéaires présentes depuis la première année de vie. L’examen

montrait des papules rouges de 1 à 2 mm de diamètre coalescentes,

formant des plaques linéaires sur la partie gauche de la vulve et la zone

périanale, ainsi que sur la main et le pied gauches. Son frère aîné avait des

lésions similaires linéaires sur la partie gauche du visage, le cou et le pied

homolatéral. Il n’y avait pas de lésions chez les parents. Les biopsies

cutanées des deux enfants atteints montraient un clivage intra-

épidermique suprabasal. Les cellules dyskératosiques étaient présentes

dans la couche spinale et des corps ronds et des grains près de la couche

granuleuse.

Discussion. La forme linéaire de la maladie de Darier peut résulter d’un

mosaïcisme génétique dans le cas de cette maladie autosomique

dominante. Comme ces enfants avaient une atteinte plus prononcée que

dans la maladie habituelle de Darier et disposée de façon linéaire, ils

semblent présenter une manifestation du type 2 segmentaire. De même,

la présence de la même maladie disposée de façon linéaire chez un frère

et une sœur pourrait être expliquée par une perte d’hétérogénéité du gène

de la maladie Darier.

Summary

Background. Darier’s disease or keratosis follicularis is an autosomal

dominant acantholytic disorder that frequently arises as a result of

spontaneous mutation. It is either a generalized or localized condition

due to a mutation in the SERCA2 12q23-q24,1 resulting in a faulty

organization of the tonofilaments. We present two siblings affected with

the linear form of this disorder and discuss these cases as an example of

the genetic mechanism of loss of heterozygosity.

Case reports. A 7 year-old girl was referred for evaluation of linear lesions

present since the first year of age. Examination disclosed red, 1 to 2 mm

papules that coalesced to form linear plaques on the left side of the vulvar

and perianal areas, and on the left hand and foot. Her older brother had

similar lesions in a linear arrangement on the left side of the face neck and

homolateral foot. No lesions were found in their parents. Biopsies of both

affected children revealed an intraepidermal suprabasal cleft.

Dyskeratotic cells were present in the spinous layer, and corps ronds and

grains near the granular layer.

Discussion. The linear form of Darier’s disease could result from genetic

mosaicism for this autosomal dominant disorder. As these children have

a more pronounced involvement than the usual Darier’s disease lesions,

disposed in a linear arrangement, they probably represent a type 2

segmental manifestation of the disorder. Likewise, the presence of the

same linear disorder in two siblings could be explained by loss of

heterozygosity for the Darier’s disease gene.

a maladie de Darier ou dyskératose folliculaire est une

maladie autosomique dominante, acantholytique qui

est fréquemment le résultat d’une mutation sponta-

née. Elle peut être généralisée ou localisée. Elle est liée à une

mutation du gène SERCA2, sur le chromosome 12q23-q24,1

dont dépend une pompe sarco/endoplasmique-reticulum-

calcium-ATPase [1, 2]. La marque histopathologique de la

maladie de Darier est une dyskératose acantholytique, carac-

térisée par un clivage focal suprabasal dû à l’acantholyse, et

les altérations consécutives avec des colonnes de parakérato-

ses. La pathogénie de la mauvaise adhésion entre les kérati-

nocytes pourrait être un signal calcium altéré dans les

kératinocytes entraînant une mauvaise organisation des to-

nofilaments [1, 3]. La perte d’hétérogénéité est un mécanisme

génétique par lequel une cellule somatique hétérozygote de-

vient soit homozygote soit hémizygote en raison de la perte

de l’allèle correspondant. Dans les formes segmentaires des

maladies autosomiques dominantes l’hétérogénéité pour la

mutation entraîne une sévérité comparable à la forme non

Linear Darier disease in two siblings. An example of loss of heterozygosity.M. DEL C. BOENTE, M. DEL V. FRONTINI, N.-B. PRIMC, R.-A. ASIALAnn Dermatol Venereol;2004;131:805-9

L

Département de Dermatologie, Hôpital del Nino Jesus, Tucuman, Argentine.

Tirés à part : M. DEL CARMEN BOENTE, Pasaje Bertre 224 SM de Tucuman

(4000), Tucuman, Argentine.

E-mail : mboente@arnet.com.ar

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M. DEL C. BOENTE, M. DEL V. FRONTINI, N.-B. PRIMC et al. Ann Dermatol Venereol2004;131:805-9

segmentaire. La perte d’hétérogénéité pour le même allèle

entraîne une sévérité accrue des formes segmentaires [4-10].

Nous présentons un frère et une sœur atteints de la forme li-

néaire de la maladie de Darier et nous discutons ces cas comme

un exemple de mécanisme génétique de perte d’hétérogénéité.

Observations

La famille atteinte, c’est-à-dire les deux enfants et leurs pa-

rents ont été examinés attentivement à la clinique dermatolo-

gique de l’hôpital pédiatrique. Sur une période de plusieurs

années, les lésions ont été évaluées deux fois par an. Les biop-

sies cutanées pour examen microscopique ont été obtenues

sous anesthésie locale à la lidocaïne à 1 p. 100. Les échan-

tillons ont été fixés dans le formol à 10 p. 100 et traités avec

les méthodes habituelles. Les coupes ont été colorées avec

l’hématoxyline-éosine.

CAS NO 1

Une fille de 7 ans était adressée en dermatologie à l’âge de

3 ans. Les lésions cutanées étaient présentes depuis la première

année de vie et s’étaient étendues progressivement. L’enquête

familiale trouvait des lésions similaires chez son frère aîné. Il

n’y avait pas de consanguinité chez les parents, ni de lésions cu-

tanées identiques dans le reste de la famille. A la première con-

sultation, l’examen clinique montrait des papules rouges de 1 à

2 mm de diamètre, prurigineuses, formant par coalescence des

plaques linéaires sur la partie gauche de la vulve et la zone pé-

rianale. La surface des papules était discrètement rugueuse et

verruqueuse. Certaines montraient des érosions très superfi-

cielles, secondaires au grattage (fig. 1). Des lésions similaires

mais asymptomatiques, de disposition linéaire existaient sur la

main et le pied gauches. Ces lésions étaient couleur de peau

normale, papuleuses, kératosiques sur la partie cubitale de la

paume et sur le bord latéral de la main ainsi que sur les 4e et 5e

doigts. Sur le pied gauche, elles touchaient la plante et la face

latérale et dorsale du 2e, 3e et 4e orteils. Durant le suivi, nous

avons constaté l’apparition de nouvelles lésions autour de la

partie distale des orteils et dans les espaces interphalangiens du

pied gauche (fig. 2). Ces lésions étaient devenues inflammatoi-

res, verruqueuses, symptomatiques, empêchant la marche et

étaient finalement excisées par un chirurgien plasticien. Des lé-

sions papuleuses isolées ont été également observées sur la

plante des pieds. Les lésions vulvaires et périanales ont évolué

avec des exacerbations périodiques et des phases de rémission,

elles ont nécessité uniquement des traitements symptomati-

ques. Des lésions papuleuses isolées sont apparues sur la face

interne des 2 cuisses. Une bande longitudinale s’étendait de la

Fig. 1. Plaque linéaire de la grande lèvre gauche et du pli inguinal. A noter des lésions isolées sur la face interne de la cuisse.

Fig. 3. Lésions à disposition linéaire de la partie gauche du visage. Noter l’atteinte homolatérale de la lèvre inférieure et de la langue.

Fig. 2. Plaques érythémateuses et vésiculeuses de l’extrémité des orteils et des espaces interdigito-plantaires du pied gauche.

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Maladie de Darier linéaire dans une fratrie

base jusqu’à la partie libre de l’ongle du gros orteil droit se ter-

minant par une entaille en forme de V. Il n’a pas été constaté

de lésions isolées sur le reste du corps.

CAS NO 2

Un garçon de 16 ans, frère du probant, avait des lésions si-

milaires disposées de façon linéaire sur la partie gauche du

visage, le cou et le pied homolatéral depuis la première an-

née de vie. Le diagnostic retenu depuis 7 ans était celui de

maladie de Darier linéaire. Au cours de l’examen initial, de

multiples papules folliculaires mesurant 1 à 4 millimètres

de diamètre, érythémateuses étaient présentes en bande li-

néaire allant du front au menton sur la partie gauche du vi-

sage. La partie homolatérale des lèvres et de la langue était

atteinte de façon similaire (fig. 3). Au cours du suivi de nou-

velles lésions linéaires sont apparues sur la partie homola-

térale du cou et de l’oreille droite. Sur la partie externe du

pied droit, des papules folliculaires hyperkératosiques

asymptomatiques, disposées de façon linéaire étaient égale-

ment présentes. L’ongle du 5e orteil montrait des modifica-

tions dystrophiques. Des lésions similaires isolées étaient

vues autour des zones mentionnées précédemment, mais

aucune papule isolée ne pouvait être mise en évidence sur

le reste du corps. Les lésions tendaient à s’étendre avec l’âge

et à devenir inflammatoires durant les mois d’été (fig. 4).

Les lésions faciales évoluaient par périodes d’exacerbation

et de rémission. Le traitement topique avec des rétinoïdes

ou des analogues de la vitamine D ne donnait qu’une

amélioration transitoire. La cryochirurgie, le traitement par

radiofréquence et les traitements par laser Erbium n’appor-

taient qu’une amélioration minime.

HISTOPATHOLOGIE

Les biopsies ont été faites sur les lésions papuleuses des deux

malades. Elles ont montré une acanthose, une papillomato-

se, une hyperkératose, une parakératose focale, une hyper-

granulose et une fente intraépidermique avec acantholyse.

Des cellules dyskératosiques étaient présentes dans la cou-

che spinale ainsi que des corps ronds et des grains près de la

couche granuleuse. Le derme superficiel montrait des vais-

seaux sanguins dilatés et un infiltrat lymphocytaire modéré

(fig. 5, 6).

Fig. 5. Examen histologique : fente suprabasale intraépidermique avec acantholyse (H & E x 40).

Fig. 4. Lors du suivi durant l’été : aggravation avec des lésions faciales inflammatoires et extensives.

Fig. 6. Examen histologique plus fort grossissement : Fente suprabasale et cellules acantholytiques (H & E x 100).

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Discussion

La maladie de Darier ou dyskératose folliculaire est une mala-

die héréditaire autosomique dominante qui peut se manifes-

ter occasionnellement de façon segmentaire. Plus de

cinquante cas de maladie de Darier linéaire (DL) ont été dé-

crits. Dans ces cas, les lésions cutanées sont similaires à celles

de la forme généralisée et aucune lésion n’est mise en éviden-

ce en dehors de zones linéaires [1, 2, 11-17]. Les maladies auto-

somiques dominantes peuvent survenir sous une forme de

mosaïque. Ces formes segmentaires peuvent être expliquées

par une mutation post-zygotique précoce [18]. La sévérité des

lésions est généralement identique à celle observée dans le

phénotype non-mosaïque. Malgré tout dans certains cas, les

lésions sont particulièrement sévères et cette atteinte seg-

mentaire peut être complémentaire d’une manifestation mo-

dérée ou diffuse de la maladie [4, 5].

Happle [6] a proposé que 2 types de manifestations seg-

mentaires de maladie cutanée autosomique dominante puis-

sent être distinguées :

a. type 1 qui reflète une hétérozygotie pour la mutation

post-zygotique sous jacente et montre le même degré de sévé-

rité que ce qui est trouvé dans la forme non mosaïque. Si le

défaut atteint le tissu gonadique, une atteinte diffuse peut être

mise en évidence, ou survenir dans la génération suivante ;

b. type 2 qui reflète une perte d’hétérogénéité pour le même

allèle et montre une atteinte remarquablement sévère due à

l’homo/hémizygotie pour le gène en cause. Comme trait ca-

ractéristique, cette atteinte de type segmentaire de type 2 peut

être associée à une atteinte modérée, non segmentaire, hétéro-

zygote de la même maladie. Théoriquement, on peut espérer

que la perte d’hétérogénéité pour une mutation dominante

survienne au stade précoce de l’embryogenèse et puisse en-

traîner aussi bien une zone circonscrite de peau normale [4,

8]. Comme il a été bien précisé par Happle [6] chez les mala-

des avec le type 2 segmentaire, d’une maladie dominante, la

perte d’hétérogénéité pourrait expliquer les constatations sui-

vantes : a) la maladie est exprimée à un âge précoce ; b) les lé-

sions tendent à devenir plus prononcées que celles de la

maladie généralisée ; c) des membres de la famille peuvent

être atteints par la maladie généralisée, d/les patients avec seu-

lement la forme linéaire auront des membres de leur famille

ayant une maladie de Darier. Puisque la perte d’hétérogénéité

est un mécanisme important dans la survenue de différentes

tumeurs malignes, les malades ayant une maladie de Darier li-

néaire sont susceptibles d’en présenter [4-10, 19].

Comme la maladie de Darier est une maladie autosomique

dominante, un individu atteint de la maladie de Darier est hé-

térozygote pour la mutation sous-jacente. Durant un stade pré-

coce de l’embryogenèse, une perte d’hétérogénéité peut

survenir. Un crossing-over somatique non disjoint ou une dé-

létion affectant ce locus génique chez un embryon hétérogène

pour l’allèle de la maladie de Darier peut conduire à une cellule

sœur homozygote ou hémizygote qui peut représenter la cellu-

le souche pour un clone de cellules homozygotes qui prolifè-

rent d’une façon linéaire ou suivant les lignes de Blascho [8].

Dans nos cas, la survenue précoce de la maladie, la sévérité

et l’extension des lésions de même que la survenue de lésions

linéaires chez un frère et une sœur pourraient être expliquées

par la perte d’hétérogénéité.

L’homozygotie pourrait aussi expliquer pourquoi les lé-

sions de maladie de Darier dans ces cas étaient plus pronon-

cées que celles de la forme hétérozygote de la maladie. Bien

que nous n’ayons observé que des papules isolées chez les

deux malades, nous devons garder à l’esprit que même si

l’âge de survenue de maladie de Darier est fréquemment

compris entre 10 et 15 ans, des cas de survenues plus tardives

sont aussi communément observés. De plus, en raison de la

pénétrance réduite, un état hétérozygote pour une maladie

cutanée autosomique dominante peut ne pas être noté chez

un malade qui aurait ce type sévère de manifestations en mo-

saïque résultant d’une perte d’allèle. La présence d’anoma-

lies unguéales chez les deux malades doit être également

considérée comme le signe d’une maladie plus diffuse.

A notre connaissance, seulement quatre malades avec une

maladie de Darier comportant des manifestations segmen-

taires en combinaison avec une distribution diffuse reflétant

le type 2 segmentaire du phénotype clinique ont été publiés

jusqu’à présent [4, 8, 20, 21]. Aucun autre cas de maladie de

Darier de type 2 chez des frères et sœurs ne peut être trouvé

dans la littérature. Nous considérons que ces cas représen-

tent des nouveaux exemples de mosaïcisme par perte d’hété-

rogénéité. Les parents de ces enfants n’avaient pas de signes

de la maladie. Un mosaïcisme gonadique présent chez un

parent pourrait expliquer ce type d’hérédité.

Pour résumer, le stade précoce de survenue et la sévérité

de cette atteinte cutanée linéaire sont en faveur d’une perte

d’hétérogénéité. De tels malades doivent nous faire suspec-

ter une atteinte de type 2 segmentaire. Dans ce cas, nous de-

vons rechercher une forme généralisée modérée et des cas

familiaux de la maladie. Les deux cas présentés de maladie de

Darier linéaire chez un frère et une sœur peuvent être consi-

dérés comme des exemples de l’atteinte segmentaire de type

2 survenant dans cette maladie autosomique dominante. Il

est probable que dans les cas présentés la maladie de Darier

localisée (fratrie) résulte de la même mutation post-zygoti-

que durant l’embryogenèse. Il devrait être possible de dé-

montrer l’homozygotie pour la mutation maintenant que le

gène de la maladie de Darier a été identifié. L’existence d’une

maladie de Darier linéaire dans une même fratrie rend ces

cas intéressants pour des études moléculaires.

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Maladie de Darier linéaire dans une fratrie

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