Maladie dAlzheimer : immunologie et immunothérapie Immunologie, 4ème année - option officine, 22...

Maladie d’Alzheimer : immunologie et immunothérapie

Immunologie, 4ème année - option officine, 22 mars 2007

Affection dégénérative du cerveau qui associe des Affection dégénérative du cerveau qui associe des troubles prédominants de la mémoire, des troubles troubles prédominants de la mémoire, des troubles

cognitifs et/ou du comportement ayant un cognitifs et/ou du comportement ayant un retentissement sur la vie quotidienne des patientsretentissement sur la vie quotidienne des patients

Durée de la maladie: Durée de la maladie: ≈ 8 ans≈ 8 ans

25 millions d’individus malades dans le monde25 millions d’individus malades dans le monde

860 000 personnes atteintes d’Alzheimer ou de 860 000 personnes atteintes d’Alzheimer ou de maladie apparentéesmaladie apparentées

650 000 personnes atteintes d’Alzheimer 650 000 personnes atteintes d’Alzheimer stricto sensustricto sensu

La maladie d’Alzheimer : un problème majeur de La maladie d’Alzheimer : un problème majeur de santé publiquesanté publique

France:France:

En 2040, prise en charge En 2040, prise en charge ≈ 7% des dépenses de santé≈ 7% des dépenses de santé

PhysiopathologiePhysiopathologie

Atrophie cérébraleAtrophie cérébrale

Témoin Patient

Dégénérescence neurofibrillaireDégénérescence neurofibrillaire

Dépôts amyloïdesDépôts amyloïdes

Neurone en dégénérescence

Dégénérescence neurofibrillaireDégénérescence neurofibrillaire

Accumulation Accumulation intraneuronaleintraneuronale de paires de filaments appariés en de paires de filaments appariés en hélice et composés de protéines hélice et composés de protéines tautau anormalement phosphorylées anormalement phosphorylées

-P-P

-P

Noyau

Axone

ARNm Tau PHF

dimérisationphosphorylation

Tau-P

Accumulation dans les Accumulation dans les corps cellulaires et les corps cellulaires et les

prolongements prolongements neuritiques des neuronesneuritiques des neurones

Fonctions cellulaires Fonctions cellulaires perturbées et perturbées et endommagéesendommagées

Mort cellulaireMort cellulaire

PHF: Paires Helicoïdales de FilamentsPHF: Paires Helicoïdales de Filaments

Les dépôts amyloïdesLes dépôts amyloïdes

Ensemble de composés Ensemble de composés extracellulairesextracellulaires de nature protéique de nature protéique ou glycoprotéique présentant une structure fibrillaireou glycoprotéique présentant une structure fibrillaire

Deux types de dépôtsDeux types de dépôts::

• Au niveau des parois des vaisseaux sanguinsAu niveau des parois des vaisseaux sanguins

Angiopathie amyloïdeAngiopathie amyloïde

• Au niveau du parenchyme cérébralAu niveau du parenchyme cérébral

Plaques sénilesPlaques séniles

OrigineOrigine::

Accumulation extracellulaire d’un peptide de 39 à 43 aa (peptide Accumulation extracellulaire d’un peptide de 39 à 43 aa (peptide amyloïde ou Aamyloïde ou A) qui dérive d’un précurseur: l’APP.) qui dérive d’un précurseur: l’APP.

• Filaments de 6 à 10 nm de diamètreFilaments de 6 à 10 nm de diamètre

• Structure en feuillet Structure en feuillet Stabilité et insolubilitéStabilité et insolubilité

cytoplasmeExtracellulaire

-sécrétase-sécrétase

APPs-APPs-(soluble)(soluble)

Voie non-amyloïdogèneVoie non-amyloïdogène



APPs-APPs-AA

Voie amyloïdogèneVoie amyloïdogène

Oligomérisation Oligomérisation et dépôtet dépôt

APPAPP

Chronologie de la MA: l’hypothèse de la cascade amyloïdeChronologie de la MA: l’hypothèse de la cascade amyloïde

Voie Voie amyloïdogèneamyloïdogène>> Voie non Voie non

amyloïdogèneamyloïdogène

Protéine APPProtéine APP

AA4040

AA4242

Plaque diffusePlaque diffuse

Dépôts amyloïdesDépôts amyloïdes Plaque compactePlaque compacte

Fibrilles amyloïdesFibrilles amyloïdes

Dégénérescence neurofibrillaireDégénérescence neurofibrillaire(pathologie Tau)(pathologie Tau)

Microglies activéesMicroglies activées

Astrocytes activésAstrocytes activés

Réaction Réaction inflammatoireinflammatoire

Rôle essentiel de la réaction Rôle essentiel de la réaction inflammatoire qui semble être inflammatoire qui semble être

un mécanisme actif du un mécanisme actif du processus neurodégénératif processus neurodégénératif

de la MAde la MA

La réponse inflammatoire au cours de la MALa réponse inflammatoire au cours de la MA

Le complémentLe complément

1. 1. Activation de la voie classiqueActivation de la voie classique : interaction fibrilles A : interaction fibrilles A-C1q-C1q

2. 2. Activation de la voie alterneActivation de la voie alterne

D’après McGeer PL & EG, Neurobiology of Aging (2001)D’après McGeer PL & EG, Neurobiology of Aging (2001)

La réponse inflammatoire au cours de la MALa réponse inflammatoire au cours de la MALes effets:Les effets:

• Activation du complexe d’attaque membranaire: Activation du complexe d’attaque membranaire: lyse des neuroneslyse des neurones

• Libération d’anaphylatoxines (C3a et C5a): Libération d’anaphylatoxines (C3a et C5a): attirent et activent les cellules microgliales et astrocytaires sur le site de dépôt des fibrilles A.

Au niveau des plaques séniles, forte co-localisation des facteurs du Au niveau des plaques séniles, forte co-localisation des facteurs du complément, de cellules microgliales et astrocytaires activées complément, de cellules microgliales et astrocytaires activées

• La liaison C1q-ALa liaison C1q-A favoriserait et stabiliserait la formation des fibrilles favoriserait et stabiliserait la formation des fibrilles amyloïdesamyloïdes

• Permettrait l’opsonisation des fibrilles amyloïdes par les cellules Permettrait l’opsonisation des fibrilles amyloïdes par les cellules microglialesmicrogliales

D’après McGeer PL & EG, Neurobiology of Aging (2001)D’après McGeer PL & EG, Neurobiology of Aging (2001)


Les cellules microglialesLes cellules microgliales

« Macrophage » du cerveau (lignée myéloïde)« Macrophage » du cerveau (lignée myéloïde) – – élimination des substances nocives du tissu nerveux

Cellules activées dans le cerveau de patient atteint de MACellules activées dans le cerveau de patient atteint de MA

Expression en surface du CMH II, de récepteurs scavenger, de récepteurs de chimiokines (CCR3, CCR5)

Synthèse de médiateurs pro-inflammatoires et/ou neurotoxiques

• Complément• Cytokines (IL-1, IL-6, TNF)• Chimiokines (CCL2, CCL3) (attraction des astrocytes)• Protéases• Espèces activées de l’oxygène• NO

ActivationActivation

1. Par le complément (C3a/C5a)

2. Directement par A via le Macrophage Scavenger Receptor (MSR) ou le récepteur RAGE


Les astrocytesLes astrocytes

Cellules du cerveau qui assurent le soutien et la nutrition des Cellules du cerveau qui assurent le soutien et la nutrition des neurones neurones

MA: Cellules localisées près des dépôts amyloïdes – forte densité au MA: Cellules localisées près des dépôts amyloïdes – forte densité au niveau des plaques compactesniveau des plaques compactes

Expriment de nombreux médiateurs de l’inflammation (cytokines, compléments,etc…)

Expriment certaines protéines (1-antichymotrypsine, apolipoprotéine E, protéoglycans) qui possèdent des fonctions de chaperons du peptide A.

Induire la formation de fibrilles amyloïdesInduire la formation de fibrilles amyloïdes

Les neuronesLes neurones

Source également de médiateurs de l’inflammation au cours Source également de médiateurs de l’inflammation au cours de la MAde la MA

Au départ, probable moyen de défense contre les dépôts amyloïdes Au départ, probable moyen de défense contre les dépôts amyloïdes (phagocytose et destruction du peptide A(phagocytose et destruction du peptide A)…puis la chronicité de la )…puis la chronicité de la

réponse inflammatoire participe à la neurodégénérescence. réponse inflammatoire participe à la neurodégénérescence.

Principalement 3 effets neurodégénératifsPrincipalement 3 effets neurodégénératifs

1. Neurotoxicité directe:1. Neurotoxicité directe: libération de substances « toxiques » par les cellules gliales et astrocytaires (complément, EA0, NO, protéases…)

2. Modulation de l’expression et du métabolisme de l’APP2. Modulation de l’expression et du métabolisme de l’APP

Libération cytokinesLibération cytokinesIL-1, IL-6, TNFIL-1, IL-6, TNF

ActivationActivation(Cplt, RAGE)(Cplt, RAGE)

Stimulent la synthèse APPStimulent la synthèse APPFavorisent libération AFavorisent libération A

APPAPP Dépôts amyloïdes

Voie amyloïdogène

NeuroneNeurone

Cellules gliales, Cellules gliales, astrocytairesastrocytaires


3. Induction de molécules « chaperons de A3. Induction de molécules « chaperons de A »: »:

1-antichymotrypsine (ACT)1-antichymotrypsine (ACT)Apolipoprotéine EApolipoprotéine EC1qC1qProtéoglycansProtéoglycans

Favorisent la conformation Favorisent la conformation fibrillaire des dépôts de fibrillaire des dépôts de

peptides Apeptides A

Effet Effet neurodégénératifneurodégénératif

Weggen Weggen et al.et al. Trends in pharmacol. (2007) Trends in pharmacol. (2007)

Bien que décrite, l’importance réelle de la Bien que décrite, l’importance réelle de la réponse inflammatoire dans le développement réponse inflammatoire dans le développement

de la MA n’est pas encore clairement de la MA n’est pas encore clairement déterminée…déterminée… « simple acteur » qui participe au processus neurodégénératif ?« simple acteur » qui participe au processus neurodégénératif ?

Mécanisme initiateur précoce à l’origine de la formation des Mécanisme initiateur précoce à l’origine de la formation des fibrilles amyloïdes (hypothèse de l’inflammation) ?fibrilles amyloïdes (hypothèse de l’inflammation) ?

La modulation de la réaction inflammatoire représente-t-La modulation de la réaction inflammatoire représente-t-elle une stratégie thérapeutique contre la MA ? elle une stratégie thérapeutique contre la MA ?

L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiensL’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens

11èreère évidence en faveur d’un effet bénéfique des AINS sur la évidence en faveur d’un effet bénéfique des AINS sur la pathologie Alzheimerpathologie Alzheimer : l’examen post-mortem de cerveaux de : l’examen post-mortem de cerveaux de patients utilisant de manière chronique des AINS montre une patients utilisant de manière chronique des AINS montre une activation microgliale diminuée activation microgliale diminuée ((Mackenzie IRA, Neurology 2000;54:732–4.)

De nombreuses De nombreuses études épidémiologiquesétudes épidémiologiques suggèrent que la suggèrent que la prise journalière et relativement longue (mini 2 ans) de certains prise journalière et relativement longue (mini 2 ans) de certains AINS (Diclofenac, ibuprofène, indomethacin) pourrait protéger de AINS (Diclofenac, ibuprofène, indomethacin) pourrait protéger de l’apparition de la MAl’apparition de la MA

Chez un modèle animal: souris transgénique mimant la Chez un modèle animal: souris transgénique mimant la pathologie amyloïdepathologie amyloïde. Les AINS provoquent une diminution de la . Les AINS provoquent une diminution de la pathologie: diminution des dépôts amyloïdes et de l’activation des pathologie: diminution des dépôts amyloïdes et de l’activation des cellules microgliales cellules microgliales Lim GP. et al. J Neurosci 2000;20:5709–14Jantzen PT. et al. J Neurosci 2002;22:2246–54Yan Q. et al. J Neurosci 2003;23:7504–9

Ces études suggèrent donc un effet bénéfique des AINS Ces études suggèrent donc un effet bénéfique des AINS au cours de la MAau cours de la MA


Cibles des AINS au cours de la MA ?Cibles des AINS au cours de la MA ?

Weggen Weggen et al.et al. Trends in pharmacol. (2007) Trends in pharmacol. (2007)


Les données et différents essais cliniques chez l’homme sont beaucoup moins concluants et restent sujets à controverse…Origine de la variation: dosage et administration des AINS, biodisponibilité cérébrale, stade de la pathologie…

…Cependant récent succès d’une phase II avec le flurbiprofène (Flurizan; Myriad) – Entrée en phase III (

http://www.myriad.com/alzheimers/)

Améliorations cognitives et fonctionnelles ou absence de déclin chez 42% des patients traités après 24 mois (3 fois plus que les patients traités par placebo).

Et les essais cliniques chez l’homme…??Et les essais cliniques chez l’homme…??

Remet en cause l’hypothèse de l’influence de la réponse Remet en cause l’hypothèse de l’influence de la réponse inflammatoire au cours de la MA chez l’Hommeinflammatoire au cours de la MA chez l’Homme

AINS efficaces uniquement en préventif ??AINS efficaces uniquement en préventif ??

http://www.myriad.com/alzheimers/

Réponse anticorpsRéponse anticorps

Cellules microgliales = CPAsCellules microgliales = CPAs

Coopération cellulaire au sein du CNSCoopération cellulaire au sein du CNS

La réponse adaptative au cours de la MALa réponse adaptative au cours de la MA

ChronicitéChronicitéNeurotoxicitéNeurotoxicité

D’après Monsonego A & Weiner HL, Science (2003)D’après Monsonego A & Weiner HL, Science (2003)


Les anticorps anti-ALes anticorps anti-A

Immunisation systémique avec peptide A chez une souris transgénique mimant la MA : : effet bénéfique sur le nombre et la densité des dépôts amyloïdes (Schenk D et al., Nature 1999).

Transfert passif d’anticorps monoclonaux anti-A chez le même modèle de souris : effet neuroprotecteur identique (Bard F et al., Nature Med. 2000)

réponse adaptative : rôle essentiel et bénéfique des anticorps anti-A pour la neuropathologie de la MA

Les lymphocytes B humains ont la capacité de produire des anticorps anti-A (autoanticorps) (Xu S et al., Mech Ageing Dev 1997). Cependant leur influence sur le développement et la progression de la MA est inconnu.


Les anticorps anti-ALes anticorps anti-A : rôles possibles : rôles possibles

Dissolution des Dissolution des fibrilles amyloïdes:fibrilles amyloïdes: Dépôts amyloïdesDépôts amyloïdes

Aide à la phagocytose Aide à la phagocytose (cellules microgliales) (cellules microgliales)

via le récepteur au via le récepteur au fragment Fcfragment Fc

Anticorps anti-AAnticorps anti-A circulant induit un circulant induit un

passage de peptides passage de peptides AA du cerveau vers du cerveau vers

le plasmale plasma

D’après Weiner HL & Frenkel D, Nature Reviews Immunology (2006)D’après Weiner HL & Frenkel D, Nature Reviews Immunology (2006)

L’immunothérapieL’immunothérapie

La vaccinationLa vaccination• Les travaux de Schenk (Elan Pharmaceuticals) sont à la base du 1Les travaux de Schenk (Elan Pharmaceuticals) sont à la base du 1erer essai essai d’immunisation active contre la MA chez l’hommed’immunisation active contre la MA chez l’homme

• PrincipePrincipe: injection intra-musculaire d’un peptide A: injection intra-musculaire d’un peptide A1-421-42 synthétique avec synthétique avec adjuvant (6 injections – j0; 1, 3, 6, 9 et 12 mois)adjuvant (6 injections – j0; 1, 3, 6, 9 et 12 mois)

• Arrêté en 2002 (en phase II) car la vaccination a provoqué l’apparition Arrêté en 2002 (en phase II) car la vaccination a provoqué l’apparition d’encéphalites chez 6% des patients traités.d’encéphalites chez 6% des patients traités.

RésultatsRésultats:: • Chez certains patients, amélioration de certaines fonctions Chez certains patients, amélioration de certaines fonctions cognitives en relation avec la production d’anticorps anti-Acognitives en relation avec la production d’anticorps anti-A

• Concerne cependant un petit nombre de patientsConcerne cependant un petit nombre de patients

• Résultats encourageants et intéressants mais efficacité à Résultats encourageants et intéressants mais efficacité à amélioreraméliorer

ProblèmesProblèmes:: • Diminution du développement d’une réponse anticorps Diminution du développement d’une réponse anticorps efficace avec l’ageefficace avec l’age• Risque d’activer une réponse cellulaire responsable Risque d’activer une réponse cellulaire responsable d’encéphalitesd’encéphalites

Les essais vaccinaux en coursLes essais vaccinaux en cours

MerckMerck

Phase IPhase I – débutée en avril 2007 – débutée en avril 2007

Phase de recrutement en Europe et aux USAPhase de recrutement en Europe et aux USA

WyethWyeth – – Elan pharmaceuticalsElan pharmaceuticals

Phase IPhase I – débutée en novembre 2006 – débutée en novembre 2006

Phase de recrutementPhase de recrutement

Affiris GmbHAffiris GmbH

AD01: AD01: phase Iphase I – débutée juillet 2007 - Recrutement – débutée juillet 2007 - Recrutement

AD02: AD02: phase Iphase I – débutée février 2008 - Recrutement – débutée février 2008 - Recrutement

L’immunothérapieL’immunothérapie

Le transfert passif d’anticorps anti-ALe transfert passif d’anticorps anti-A(IVIg)(IVIg)

• Approche plus récente – permet de contourner les problèmes Approche plus récente – permet de contourner les problèmes rencontrés lors de l’immunisation active.rencontrés lors de l’immunisation active.

• Chez l’Homme, études préliminaires encourageantes Chez l’Homme, études préliminaires encourageantes ((Dodel RC, et al., Dodel RC, et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004))

Confirmation très récente de ces résultats Confirmation très récente de ces résultats ((Relkin NR, et al., Neurobiology of Relkin NR, et al., Neurobiology of

aging 2008)aging 2008)

• Actuellement en phase II d’essai clinique Actuellement en phase II d’essai clinique ((The Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA)The Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA)

Il existe donc une intervention non négligeable du système immunitaire au cours de la MA (immunité

innée et adaptative)

Actuellement aucun moyen de traitement ne cible les mécanismes physiopathologiques de la MA

L’immunothérapie représente une perspective prometteuse de contrôle des dépôts amyloïdes et d’amélioration des

capacités cognitives des patients atteints de MA

CONCLUSIONCONCLUSION

MA : immunologie et immunothérapieMA : immunologie et immunothérapie

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