M AFKIR DESC RÉANIMATION MÉDICALE

LYON JANVIER 2010

Hépatites fulminantes

Urgence : mortalité spontanée sans transplantation: 80 à 85 %.

Définitions

Hépatite aigue sévère : TP < 50% ou INR > 1,7 Hépatite fulminante : délai ictère - encéphalopathie

hépatique < 15 jours Hépatite subfulminante : délai ictère -encéphalopathie entre

15 jours et 3 mois.Bernuau J et al . Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes. Semin

Liver Dis 1986;6:97-106.

Dans la littérature anglo-saxonne : pas de consensus Acute liver failure : HF et HSF (sub acute liver failure ) early acute liver insufficiency : insuffisance hépatique aigue

sévère

L’encéphalopathie hépatique est classée en plusieurs grades :

grade 1 : ralentissement idéomoteur grade 2 : flapping grade 3 : confusion grade 4 : coma

La sévérité du coma est classée en quatre stades :

stade 1 : réactif à la stimulation vocale stade 2 : absence de réactivité aux stimuli vocaux mais réactions adaptées

aux stimuli nociceptifs stade 3 : absence de réactions aux stimuli vocaux et réponse non adaptée

aux stimuli nociceptifs stade 4 : mort encéphalique

EPIDEMIOLOGIE

Absence de registre en France et en Europe registre nord-américain : 10 dernières années 200 cas /an , 6% de mortalité d’origine hépatique Lee WM et al : Acute liver failure:Summary of a workshop. Hepatology 2008

Principales évolutions observées des 20 dernières années en France

globale de l’incidence des insuffisances hépatiques aiguës graves

de l’incidence des hépatites fulminantes B de la proportion des réactivations des hépatite chronique B

de la proportion représentée par l’intoxication par le paracétamol

Disparition des insuffisances hépatiques aiguës secondaires à l’halothane

Apparition des cas d’hépatite fulminante E « autochtones »

DURAND Hépato-gastro  2009

Circonstances de découverte

Asthénie suivie d’un ictère et une détérioration progressive et rapide des fonctions supérieures.

Circonstance étiologique : intoxication au paracétamol

Complications: défaillance multiviscérale d’installation rapide.

Complications

Neurologiques: Œdème cérébral , engagement cérébral première cause de décès Signes cliniques: bradycardie, HTA, hyperventilation,

anomalies du reflexe pupillaire( tardifs)

Insuffisance rénale oligonaurique: Multifactorielle: NTA , sd hépatorénal , toxicité médicamenteuse

( paracétamol) Créatininémie plus fiable que la valeur de l’urée ( défaut de synthèse).

Complications pulmonaires: Infectieuse Œdème pulmonaire hémodynamique SDRA

Complications cardiovasculaires: Syndrome hyperkinétique avec éffondrement des RVS

Complications infectieuses: diminution de la synthèse du complémént ,altération de la

phagocytose. Fièvre et hyperleucocytose inconstantes. Infections bactériennes plus fréquentes : 80 % Prédominance des BG+ les 2 premières semaines

Complications métaboliques: Hypoglycémie : surveillance rapprochée de la glycémie Hypophosphorémie, hypomagnésemie , hyponatrémie,

hypokaliémie ,hypocalcémie.

Etiologies

intoxication au paracétamol +++ La plus fréquente Classiquement :dose toxique : 150mg/kg mais aussi des doses moindres (4 g/j à 6 g/j ) et répétée s pendant

plusieurs jours consécutifs principaux facteurs favorisant l’hépatotoxicité du paracétamol

le jeûne, la dénutrition, une consommation excessive d’alcool la prise de médicaments inducteurs enzymatiques ou ayant une toxicité

hépatique directe Intervalle libre de quelques heures

Les transaminases augmentent vers la 12ème heure, pic maximal et l’IHA vers le 3ème jour

Insuffisance rénale aigue associée (NTA, fonctionnelle)

Bilan étiologique

Bilan de première intention Virus

IgM VHA IgM HBc, AgHBs

Médicaments ou toxiques Dosage sanguin et urinaire des principaux toxiques Paracétamolémie Amphétamines Cocaïne

Autre si orientation à l’interrogatoire Échographie hépatique

Hépatopathie chronique sous-jacente Veines sus-hépatiques

Numération formule sanguine plus plaquettes Électrocardiogramme, échocardiographie (selon le contexte

clinique )

Bilan de seconde intention Virus rares

IgM VHE, PCR VHE IgM HSV 1 et 2, PCR HSV 1 et 2 PCR Parvovirus B19 (foie et sang) IgM VZV, PCR VZV

Maladie auto-immune Gammaglobuline Anticorps anti-tissus Anticorps antinucléaires, antimuscle lisse, anti-LKM1,

Métabolisme du cuivre Cuprémie, cuprurie, ceruloplasmine Détermination génétique du gène ATP7B

Biopsie hépatique par voie transjugulaire

Prise en charge thérapeutique

Transplantation hépatique = traitement de référence Quand ?

Compromis optimal entre deux extrêmes:

Transplanter par excès décès en liste d’attente

identifier les malades ayant un pronostic défavorable avec un traitement médical à un stade suffisamment précoce pour avoir le temps d’obtenir un greffon compatible

Survie après transplantation à 1 an et 5 ans est respectivement de 69 et 63% ( 83 et 72% pour les maladies chroniques du foie)

(registre européen de TH)

Critères de Clichy-Beaujon Critères du King’s College

Confusion ou coma (encéphalopathie hépatique grade 3 ou 4)

Et

Facteur V < 20 % si âge < 30 ans

Ou

Facteur V < 30 % si âge > 30 ans

Hépatite fulminante au paracétamolpH artériel < 7,3 après remplissage ouLactate > 3 mmol/l ouLes critères suivants :oEncéphalopathie grade 3 ou 4oCréatinine > 300 mol/loINR > 6,5

Hépatite fulminante non liée au paracétamol

INR > 6,5 ou3 des critères suivants•Étiologie de mauvais pronostic : hépatite non A, non B, hépatite médicamenteuse•Âge < 10 ans ou > 40 ans•Délai ictère-encéphalopathie > 7 jours•Bilirubine > 300 mol/l•INR > 3,5

Prise en charge thérapeutique transplantation hépatique

Contre-indications absolues : Sepsis non contrôlé Acidose métabolique non corrigeable défaillance multiviscérale Hypotension réfractaire et une pression de perfusion

cérébrale constamment inférieure à 40 mmHg.

Contre-indications relatives : Thrombose de la veine porte ou mésentérique.

Prise en charge thérapeutique transplantation hépatique

2 techniques : Transplantation hépatique orthotopique. Transplantation hépatique auxiliaire: greffon partiel (lobe droit en

général) Survie moindre que la TH orthotopique : 52 et 49% à 1 an et 5

ans respectivement ( registre européen de TH)

Critères de sélection habituellement retenus pour réaliser une transplantation auxiliaire : Insuffisance hépatique aiguë avec un fort potentiel de

régénération (hépatite au paracétamol, hépatite médicamenteuse de

mécanisme toxique, hépatite aiguë A, hépatite aiguë B, stéatose microvésiculaire)

Absence de maladie chronique du foie sous jacente Age du receveur inférieur à 50 ans défaillances viscérales controlables. Greffon de qualité optimale

Prise en charge thérapeutique Traitement des complications

Œdème cérébral : Quel monitorage ? Mesure de la PIC: controversé

Intéressant chez les patients à haut risque : encéphalopathie grade III et IV avec hyperammoniémie > 150 mmol/l surtout chez les patients en attente de transplantation.

Capteur épidural , parait le choix le plus approprié , moins précis Murugan Raghavan Neurocrit. Care

2006;04:179–189

Le Doppler transcrânien, méthode non invasive : prédominance de l’hypoperfusion cérébrale , IP > 1,6 = mauvais pronostic .

SVJO2

Thérapeutiques préventives non spécifiques : tète à 30° , sédation ,ventilation…

Osmothérapie ( mannitol , SSH) hypothermie modérée 32 -33 °C Dayton and al review Intensive Care

Med 2009

Indométhacine : diminue la pic sans altérer la perfusion ou le métabolisme cérébral . traitement de sauvetage pour les HTIC incontrolées. Tofteng F J Cereb Blood Flow Metab 2004

phénytoine : diminuerait la fréquence des crises convulsives infra cliniques

Murugan Raghavan Neurocrit. Care 2006;04:179–189

Prise en charge thérapeutique Traitement des complications

Correction des désordres métaboliques. Nutrition : entérale si possible Antibioprophylaxie : encéphalopathie grade II , incidence

moindre d’infection , pas de différence en terme de survie Rolando N et al. Hepatology

1993;17:196—201. décontamination digestive : pas de bénéfice

Rolando N Liver Transpl Surg. 1996 Jan;2(1):8-13.

Instabilité hémodynamique : privilégier les colloïdes ( albumine ) , vasopresseurs en cas de non réponse.

EER : HDFVVC diminue l’œdème cérébral

Prise en charge thérapeutique : Place de la N-acetylcystéine

Dans l’intoxication au paracétamol : Traitement de première intention Contribue à restaurer les réserves hépatiques de glutathion

et à limiter les effets délétères des métabolites réactifs du paracétamol.

d’autant plus efficace qu’elle est débutée précocement ( 8 à 24h ) . Toutefois,

son administration reste justifiée même après 24h .

traitement prolongé ( 72h ) avec des doses élevée interfère avec les fonctions normales du métabolisme hépatique et empêche la régénération hépatique Yang R Prolonged treatment with N-acetylcystine delays liver recovery from acetaminophen hepatotoxicity. Crit Care. 2009;13(2):

Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stagenon-acetaminophen acute liver failure

Lee WM et al Gastroenterology. 2009 Sep;137(3):856-64

Etude prospective ,randomisée , en double aveugle multicentrique 24 centres US , entre 1998 et 2006 173 patients présentant une HF non liée au paracétamol .

NAC ( n= 81)

Placebo (n= 92)

Survie 3 sem

70% 66% NS

Survie sans TH

40% 27% P 0,043

Taux de TH

32% 45% P 0,09 (NS)

Analyse sous groupes : survie à 3 semaines

NAC placébo

EncéphalopathieI et II ( n = 114)

52 % 30% P 0,01

Encéphalopathie III et IV ( n= 59)

9 % 22%

Traitements specifiques

Efficacité= précocité= Dc étiologique Paracétamol : N-acetylcystéine : 150 mg/kg en intraveineux

en 30—45 minutes dans 250 cc de G5 %, puis 50 mg/kg en 4 heures dans 500 cc de G5 %, puis 100 mg/kg dans 1 l de G5 % en 16 heures. Dernière dose renouvelée tous les 24 heures jusqu’à amélioration de la fonction hépatique.

HVB : en cas de réactivation virale B : Lamuvidine 100 mg/j Herpes Varicelle-Zona : Acyclovir : 10 mg/kg×3 par jour i.v.

efficace si précoce Auto-immune : Si insuffisance hépatique modérée :

prednisolone 1 mg/kg par jour. Wilson aigu : forme peu sévère ou modérément sévère: D-

penicillamine

Permet l’épuration des toxines non hydrosolubles ayant une forte affinité pour l’albumine.

circuit d’épuration extrarénale conventionnelle un circuit spécifique : dialysat enrichi en albumine. membrane semiperméable spécifique colonne de charbon activé: qui fixe à son tour

les toxines et régénère l’albumine.

Etude FULMAR Saliba F et al. AASLD 2008; abstract

multicentrique, contrôlée, Française Groupe MARS 53 patients / Placebo 49 patients

Prise en charge thérapeutiquesuppléance hépatique : MARS

améliore significativement les paramètres hémodynamiques : RVS , PAM

pourrait réduire l’encéphalopathie métabolique et l’œdème cérébral .

pourrait faciliter l’accès à la transplantation

Schmidt LE et al. Liver Transpl 2003; 9: 290

CONCLUSION

Urgence diagnostique et thérapeutique : Prise en charge spécialisée : Dialyse à l’albumine ,

transplantation hépatique. Intérêt de la N acetyl-cysteine administré précocement même

en dehors de l’intoxication au paracétamol. Durée optimale ?

Bibliographie

C. Colin Prise en charge des hépatites aiguës jusqu’à latransplantation hépatique Reanimation (2007) 16, 612—617

P. Ichai Transplantation hépatique pour hépatite fulminante Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 51—60

C. Francoz, F. Durand Insuffisance hépatique aiguë EMC hépatologie 2009

Lee WM et al : Acute liver failure:Summary of a workshop. Hepatology 2008 DURAND Hépato-gastro  2009 Murugan Raghavan Neurocrit. Care 2006;04:179–189 Tofteng F J Cereb Blood Flow Metab 2004 Lee WM et al Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage

non-acetaminophen acute liver failure Gastroenterology. 2009 Sep;137(3):856-64 Saliba F et al. Etude FULMAR AASLD 2008; abstract Schmidt LE et al. Liver Transpl 2003; 9: 290