Lymphomes intracrâniens du sujet immunocompétent

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  • Lymphomes intracrniens du sujetimmunocomptentE. Louis, S. Camilleri-Brot, E. Crinire, K. Hoang-Xuan

    Les lymphomes intracrniens sont reprsents dans leur grande majorit par les lymphomes crbrauxprimitifs (LCP) dont lincidence a considrablement augment ces deux dernires dcennies. Il sagitessentiellement de lymphome grandes cellules de type B. Dans 20 % des cas, latteinte crbrale estassocie une uvite lymphomateuse quil faut savoir rechercher. La prsentation neuroradiologique estsouvent vocatrice. Le diagnostic repose sur la biopsie crbrale, mais ventuellement aussi sur lacytologie du vitr ou du liquide cphalorachidien (LCR). Le traitement repose sur une chimiothrapie (CT) base de mthotrexate (MTX) forte dose suivie dune radiothrapie (RT) encphalique in toto. Malgrun taux de rmission lev, le contrle local reste insuffisant et la mdiane de survie varie entre 3 et 4 ans.Pour les personnes ges (> 60 ans), une CT seule sans RT est propose en premire intention en raisondu risque lev de leucoencphalopathie lie au traitement combin. Les lymphomes secondaires(localisation crbrale dun lymphome systmique) partagent la mme prsentation clinicoradiologiqueque les LCP, mais surviennent tardivement dans lhistoire de la maladie. Les lymphomes duraux sontbeaucoup plus rares, mimant volontiers un mningiome, et sapparentent classiquement sur le planhistologique aux lymphomes de type mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Les lymphomesendovasculaires sont des lymphomes systmiques fort tropisme neurologique et cutan caractriss parune prolifration intravasculaire de lymphocytes tumoraux responsables dune occlusion des vaisseaux depetits calibres. La maladie peut se rvler par des accidents ischmiques rpts mais la prsentation peuttre trompeuse sous la forme de dmence subaigu. Le pronostic est sombre. 2005 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

    Mots cls : Lymphome ; Systme nerveux central ; Uvite ; Lymphome dural ; Lymphome endovasculaire ;Radiothrapie ; Chimiothrapie ; Mthotrexate ; Neurotoxicit

    Plan

    Introduction 1

    Lymphome crbral primitif 1pidmiologie 1Histopathologie 2tiopathognie 3Prsentation clinique 4Aspects neuroradiologiques particuliers 4Diagnostic et bilan dextension 4Traitement 6Facteurs pronostiques 6Chirurgie 6Corticothrapie 6Radiothrapie 6Combinaison chimio/radiothrapie 7Chimiothrapie intrathcale 7Chimiothrapie sans radiothrapie la phase initiale 8Autres modalits de chimiothrapie 8Traitement du lymphome oculaire 8Traitement des LCP du sujet immunodprim 10

    Lymphomes duraux primitifs 10

    Lymphomes crbraux secondaires 10

    Lymphome endovasculaire 11

    IntroductionLe cerveau, bien que ne possdant pas dorganes lymphodes,

    peut tre le sige de survenue dun lymphome. Les lymphomesintracrniens sont reprsents essentiellement par les lympho-mes crbraux primitifs (LCP) et les lymphomes secondaires(localisation crbrale dun lymphome systmique), les lym-phomes duraux primitifs et les lymphomes endovasculaires sontdes entits beaucoup plus rares. Dans ce chapitre nous traiteronsdes lymphomes intracrniens de la population immunocomp-tente qui reprsente la grande majorit des cas.

    Lymphome crbral primitifLes LCP se dfinissent comme des lymphomes non hodgki-

    niens se dveloppant dans le cerveau, ventuellement dans lesmninges et lil et cela en labsence de toute autre localisationsystmique.

    pidmiologieLes LCP reprsentent 1 % des lymphomes non hodgkiniens

    et 5 % de lensemble des tumeurs crbrales. Lexistence duneimmunodpression est un facteur favorisant clairement tabli,quelle soit dorigine congnitale ou acquise (sida, patientstransplants sous immunosuppresseurs, maladies de systme).Leur incidence a considrablement augment ces deux dernires

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    1Neurologie

  • dcennies (globalement dun facteur 10). [1, 2, 3] Lincidence estestime 3-5 cas par million dhabitants aux tats-Unis. Lapropagation de lpidmie de sida nexplique quen partie cetterecrudescence de LCP. En effet, une augmentation de lincidencedans des proportions similaires a galement t signale dans lapopulation immunocomptente. Lorigine de ce phnomnedans la population immunocomptente demeure mystrieuse.La seule tude cas-tmoin ralise ce jour na pas mis envidence de facteur de risque convaincant. [4] Une tudepidmiologique rcente suggre une diminution rcente delincidence des LCP la fin des annes 1990 chez les patientsatteints du sida vraisemblablement lie au dveloppement destrithrapies antivirales efficaces contre le virus de limmunod-ficience humaine (VIH) ; [5] en revanche, lincidence reste levechez les immunocomptents qui reprsentent la grande majoritdes patients prsentant des LCP. [5, 6]

    HistopathologieLe diagnostic est le plus souvent fait par la biopsie strotaxi-

    que, plus rarement la biopsie chirurgicale. La variabilit dupourcentage de chacun des types histologiques dans les LCPdans la littrature ancienne reflte probablement plus unedifficult appliquer les diffrentes classifications internationa-les quune relle htrognit. [7] Les LCP sont en fait relative-ment homognes, la trs grande majorit dentre euxcorrespondant des lymphomes diffus grandes cellules B,selon la classification de lOrganisation mondiale de la sant(OMS) [8, 9] (Fig. 14).

    Au cours de lintervention, la ralisation dun examenextemporan (par coupe au cryostat et/ou talement cytologi-que) permet souvent de suspecter le diagnostic de lymphomepar la prsence de nombreuses cellules rondes , monomor-phes ayant des caractristiques cytologiques de centroblastes oudimmunoblastes (dtaills ci-aprs). Cependant, il est parfoisdifficile de le distinguer dautres tumeurs crbrales cellulesrondes (e.g. oligodendrogliome ou de type PNET).

    Seule ltude histologique aprs fixation et inclusion enparaffine permet le diagnostic dfinitif et la classification dulymphome. Trois types dinfiltration tumorale, parfois associssur la mme biopsie, peuvent tre rencontrs :

    une destruction du parenchyme crbral par une prolifrationtumorale en nappes (au centre de la prolifration) ;

    une localisation privasculaire des cellules tumorales dans lesespaces de Virchow-Robin, les cellules tumorales CD20+ tant

    Figure 1.A. Biopsie strotaxique vue faible grandissement. Infiltration dunepartie seulement de la biopsie par la prolifration tumorale.B. Immunohistochimie avec lanticorps anti-CD20. Les cellules tumoralessont localises essentiellement autour des espaces de Virchow-Robin.

    Figure 2.A. Lymphome diffus grandes cellules B de sous-type centroblastique.Aspect histologique fort grandissement (hmatine osine). On note laprsence de centroblastes multilobs.B. Lymphomes diffus grandes cellules B riches en immunoblastes.Aspect histologique fort grandissement (coloration de Giemsa lent).

    Figure 3. Forte expression nuclaire de la protine BCL-6 lexamenimmunohistochimique.

    Figure 4. Forte expression nuclaire de la protine IRF-4 lexamenimmunohistochimique.

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    2 Neurologie

  • parfois associes de nombreux petits lymphocytes T rac-tionnels (cette disposition considre comme vocatrice dudiagnostic est le plus souvent rencontre en priphrie de laprolifration tumorale) ;

    une infiltration du neuropile par des cellules tumorales isolesrespectant le parenchyme crbral est parfois rencontre (enpriphrie). Parfois difficile reconnatre sur lhistologieclassique elle est bien mise en vidence par limmuno-histochimie.Les lymphomes diffus grandes cellules B reprsentent plus

    de 80 % des LCP. Ils sont caractriss par une majorit decentroblastes (noyau de grande taille arrondi, deux trois petitsnucloles accols la membrane nuclaire, cytoplasme troit),auxquels sassocient des immunoblastes (caractriss par unvolumineux nuclole central) et des cellules parfois plusdifficiles classer, de taille moyenne. Limmunohistochimieconfirme le phnotype B des cellules tumorales (CD20+ ,CD79a+ ) et la prsence de petits lymphocytes T ractionnels(CD3+ , CD5+ ) en nombre variable.

    Sur le plan strictement histologique, les LCP des patientspositifs au VIH se distinguent par leur histologie avec uneprdominance immunoblastique ( diffrenciation plasmocy-taire), la prsence de vastes plages de ncrose et du virusdEpstein-Barr (EBV). [10] Ce virus peut tre recherch parimmunohistochimie (anticorps anti-LMP1) ou hybridation insitu (ARNm EBER). La recherche dune monoclonalit nest pasncessaire pour le diagnostic mais peut avoir un intrt pour leslsions dinterprtation difficile. Celle-ci peut tre effectuertrospectivement sur du matriel cryoprserv ou fix et inclusen paraffine.

    Les lymphomes T reprsentent moins de 2 % des cas etsembleraient avoir un meilleur pronostic. [11] Dautres typeshistologiques ont t dcrits : les lymphomes grandes cellulesanaplasiques CD30+ , les lymphomes lymphocytiques.

    tiopathognie

    Systme nerveux central : site immunitaire spcialis

    Il est actuellement admis que le systme nerveux central(SNC) nest pas un vritable sanctuaire immunitaire , maisplutt un site spcialis de la rponse immunitaire, caractrispar labsence de vaisseaux lymphatiques, labsence de cellulesprsentatrices dantignes endognes et la prsence de labarrire hmatoencphalique qui limite les changes avec lacirculation sanguine. [12] Il existe ltat normal une sur-veillance immune ralise essentiellement par des lymphocytesT. Longtemps ignore, la prsence dexceptionnels lymphocytesB activs (CD23+ ) a t montre dans le SNC de personnesdcdes accidentellement. [13] Le faible nombre des lymphocy-tes B ltat normal dans le SNC contraste avec le phnotype Bdune grande majorit des LCP.7

    Lieu de la transformation du lymphocyte B

    Concernant le lieu de la transformation tumorale (intracr-brale ou systmique), les deux hypothses exposes parHochberg et al. [14] restent dactualit. La premire hypothseest que le LCP serait la consquence dune transformationmaligne dune lsion inflammatoire chronique ou dysimmuni-taire in situ prexistante. Cette premire hypothse est appuyepar le modle particulier des LCP associs au sida, qui survien-nent le plus souvent au dcours dautres pathologies crbrales(toxoplasmose, encphalite du VIH). En revanche, exceptquelques cas rapports dans la littrature, la plupart des LCPsurviennent de novo, sans pathologie sous-jacente apparente. Ladeuxime hypothse repose sur une transformation extracr-brale du lymphocyte B, suivie dune migration secondaire dansle SNC grce un marqueur de type homing . La localisationparticulire des LCP dans les espaces de Virchow-Robin (pri-vasculaire) ne permet pas de trancher entre ces deux hypoth-ses. En faveur de la premire hypothse, les veinules sont le lieu

    prfrentiel de diapdse des leucocytes lors des ractionsinflammatoires, et en particulier des encphalites. Cependant,cette disposition est galement observe dans des localisationscrbrales secondaires de lymphomes systmiques ce qui serait,associ au caractre multicentrique, un argument en faveur dela deuxime hypothse.

    Localisation crbrale : rle des molculesdadhrence et chimiokines

    De par leur rle majeur dans la diapdse leucocytaire, lesmolcules dadhrence cellulaire ont t incrimines dans lapathognie des LCP. Ils expriment LFA-1 (CD11a, famille desintgrines), molcule non exprime dans les lymphomesintravasculaires, o les cellules tumorales restent confines dansles lumires vasculaires. Plus rcemment, il a t montr uneexpression de la chimiokine CXCL13 (B cell attractingchemokine-1, BCA-1) et de son rcepteur CXCR5 par les LCP. [15]

    Le rle exact de cette chimiokine reste mal compris car les deuxmolcules (chimiokine et rcepteur) sont exprimes par lescellules tumorales elles-mmes. De plus, cette expression nestabsolument pas spcifique des LCP, mais a t observe dans denombreux lymphomes diffus grandes cellules B systmiques,en particulier extraganglionnaires. [16]

    Origine des lymphocytes B (contrepartie normale)

    La classification des lymphomes repose sur des entitsanatomocliniques dtermines par leur ressemblance leur contrepartie normale. Selon la dernire classification OMS, [9]

    la plupart des LCP sont des lymphomes diffus grandes cellulesB. Cette entit morphologique est htrogne, tant sur le planclinique, morphologique, quvolutif. Ltude du transcriptomedes lymphomes diffus grandes cellules B systmiques a permisde distinguer au moins deux sous-types : [17, 18] ceux doriginecentrogerminative et ceux dont le profil dexpression lesrapproche des lymphocytes B activs, ces derniers tant demoins bon pronostic. Les LCP ne constituent pas une entit part dans la classification OMS. Une origine centrogerminale at voque pour les LCP, essentiellement sur deux arguments :lexpression frquente de la protine BCL-6 [19] et la prsencedun fort taux de mutations somatiques. [20] Cependant,lexpression de la protine postgerminale IRF4/MUM-1 danspresque tous les LCP remet en cause cette question (donnesnon publies).

    Rle des agents pathognes

    LEBV est associ presque 100 % des LCP des patientsimmunodficients (infection par le VIH, transplantationdorgane). [21] Ces derniers sont reprsents galement par deslymphomes diffus grandes cellules B. Leur association lEBVexplique en partie leur caractristiques morphologiques : vastesplages de ncrose, morphologie immunoblastique avec diffren-ciation plasmocytaire. Les LCP des patients immunocomptentssont en revanche rarement associs lEBV. [8, 19, 22] Dautresvirus de type herps (e.g. HHV6, HHV8) ont t recherchs sanssuccs. [23, 24]

    Anomalies gntiques

    Les travaux portant sur les anomalies cytogntiques etmolculaires complexes des LCP sont rares, en partie du fait dela raret de la pathologie et dautre part du fait dun matriel leplus souvent biopsique de petite taille (biopsies strotaxiques),ne permettant pas dtude molculaire extensive. Les rarestudes existantes montrent quil sagit de lsions monoclona-les [20] ayant des anomalies cytogntiques complexes similaires celles rencontres dans les lymphomes diffus grandescellules B systmiques. [25, 26] Des altrations inactivant le gnesuppresseur de tumeur p16/CDKN2A ont t rapportes. [7, 27, 28]

    Mais, il na pas t mis en vidence jusqu prsent daltrationgntique spcifique des lymphomes crbraux.

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    3Neurologie

  • Prsentation clinique

    Manifestations neurologiques

    Les LCP peuvent survenir chez ladulte tout ge mais avecune prdilection chez le sujet g. Lge mdian de survenue sesitue entre 50 et 60 ans. [29, 30] Les manifestations neurologiquessont polymorphes et non spcifiques. [14, 29, 31, 32, 33] la phasediagnostique, les signes de souffrance crbrale diffuse sontgnralement au premier plan (confusion, ralentissementidomoteur, hypertension intracrnienne). Les dficits focaux nesobservent la phase initiale que dans la moiti des cas. Lescrises dpilepsie (10 %) sont plus rares que dans les autrestumeurs crbrales, probablement en raison de la localisationprofonde des LCP. Certaines prsentations cliniques plus raressont en revanche prfrentiellement rencontres dans les LCP,en particulier un diabte insipide ou un panhypopituitarismepar atteinte de laxe hypothalamohypophysaire [34] ou unehyperventilation neurogne centrale. [35] Enfin, il faut signalerles exceptionnelles formes primitives leptomninges [36] etmdullaires. [37]

    Manifestations oculaires

    Le principal signe clinique qui oriente vers un LCP devant unprocessus expansif intracrbral est une atteinte oculaire (uvite,hyalite) qui est associe latteinte crbrale dans 10 20 % descas. [38] Elle est asymptomatique dans la moiti des cas, et nestsouvent dcouverte qu lexamen ophtalmologique ralis titre systmatique. Celui-ci pour tre complet doit comporter unfond dil et un examen la lampe fente. Latteinte oculairesige prfrentiellement au ple postrieur de la rtine, au vitret la tte du nerf optique [39] (Fig. 5). Dans 10 % des cas elleprcde latteinte du SNC de plusieurs mois, voire de plusieursannes. La dcouverte dun lymphome oculaire isol annonce la

    survenue ultrieure dun LCP dans prs de 80 % des cas. [40]Lil constitue galement un sige de rechute des LCP dans20 % des cas. [40, 41]

    Aspects neuroradiologiques particuliers

    Aspects typiques

    Les caractristiques radiologiques des LCP au scanner et lIRM, bien que non spcifiques, permettent souvent dvoquerle diagnostic limagerie. Au scanner non inject, il sagit delsions isodenses ou spontanment hyperdenses. lIRM sansinjection, les lsions apparaissent classiquement sous laspectdun isosignal en squence T1 ; dans prs de la moiti des cas,le lymphome apparat sous la forme dune lsion en iso- ouhyposignal en T2. [42]. Aprs injection, les lsions prennent lecontraste classiquement de manire intense et homogne. [43]Chez limmunocomptent, la prise de contraste est classique-ment intense et homogne (en boule de neige , aspectcotonneux ) (Fig. 6).

    la diffrence de ce que lon observe chez limmunodprim,les prises de contraste sont le plus souvent uniques (70 %). Leslsions sigent prfrentiellement dans les rgions profondes(noyaux gris centraux, corps calleux, substance blanche pri-ventriculaire, infiltration sous-pendymaire) et peuvent parfoisrevtir laspect dune ventriculite trs vocatrice (Fig. 7).Ldme pritumoral et leffet de masse sont souvent modestesau regard de la taille des lsions. Ces lsions sont corticosensi-bles dans un peu moins de la moiti des cas, ce qui peutconstituer un argument de prsomption supplmentaire. [44]Cependant, le test aux corticodes doit tre banni car il nestpas spcifique et rduit la chance dobtenir un diagnostic decertitude bas sur lhistologie.

    Aspects atypiques

    Certains aspects plus inhabituels des LCP illustrent le poly-morphisme radiologique de ces tumeurs. Les LCP peuventmimer un mningiome quand ils sont superficiels et prsententune extension sur la dure-mre (Fig. 8). Ces formes pseudo-mningiomateuses qui constituent un vrai pige diagnostiquesont loin dtre rares et reprsentent 5-10 % des cas. [43] Les LCPpeuvent aussi apparatre sous la forme dune infiltration diffuseavec lIRM, une (ou plusieurs) plage(s) dhypersignal en T2,sans effet de masse, ni prise de contraste (Fig. 9). Ces formesreprsenteraient 10 % des cas. [45] Le diagnostic constitue alorsun vrai dfi et les pathologies les plus frquemment discutessont les gliomatoses crbrales, les pathologies inflammatoiresdu systme nerveux, en particulier la sclrose en plaques et laneurosarcodose, les vasculites crbrales, et les leucoencphalo-pathies infectieuses (LEMP) ou postinfectieuses. Nous citeronsaussi les classiques mais exceptionnelles tumeurs fantmes pouvant disparatre spontanment en labsence de tout traite-ment et en particulier les corticodes. [46, 47] Les prises decontraste annulaires ( pseudoabcs ) sont exceptionnelles dansles LCP de limmunocomptent vierges de toute corticothra-pie, [29] alors quelles sont retrouves dans 50 % des LCP delimmunodprim (Fig. 10). Chez un patient sans antcdentconnu, la prsence dune prise de contraste annulaire doit fairerechercher une sropositivit VIH ou une autre causedimmunodpression.

    Diagnostic et bilan dextensionLe diagnostic de LCP repose sur lexamen histologique et

    immunohistochimique de la biopsie crbrale. Ladministrationde corticodes avant la biopsie crbrale doit donc tre vitedans la limite du possible, car elle peut faire disparatre la cible biopsier et/ou rendre linterprtation anatomopathologiquedifficile, voire impossible. La dcouverte de cellules lymphoma-teuses lexamen cytologique du LCR ou du vitr complt parune tude immunohistochimique, permet galement de poser lediagnostic sans quil soit ncessaire davoir recours une biopsie

    Figure 5.A. Fond dil : infiltration lymphomateuse sous-rtinienne.B. Examen la lampe fente : uvite lymphomateuse (courtoisie DrCassoux, service du Pr Le Hoang).

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    4 Neurologie

  • crbrale. La positivit de la cytologie du LCR varie de 10 30 % selon les sries. [33, 48] Ces chiffres sous-estiment vraisem-blablement la frquence de linfiltration mninge car 80 % desLCR sont perturbs de faon non spcifique (hyperprotinora-chie, pliocytose) et sur certaines sries autopsiques lexistence

    dune infiltration mninge est frquente. Le diagnostic diff-rentiel cytologique est parfois difficile dans certaines mningiteschroniques comme la maladie de Lyme. [49] Laugmentation deslacticodshydrognases (LDH) et de la bta-2-microglobuline

    Figure 6. Lymphome crbral primitif : aspects typiques au scanner.A. Scanner crbral sans injection : lsion arrondie du carrefour droit spontanment hyperdense.B. Scanner crbral avec injection : la lsion prend le contraste de faon homogne et intense. Ldme et leffet de masse sont discrets par rapport la taillede la lsion.C. Scanner crbral avec injection : lsions multiples frontale et paritale droites prenant le contraste de faon intense et homogne (aspect en boule deneige ).

    Figure 7. Lymphome crbral primitif : aspects typiques lIRM (avec injection de gadolinium).A. Lsion du splnium du corps calleux.B. Lsions priventriculaires.C. Lsions sous-pendymaires et intraventriculaires ( ventriculites ).

    Figure 8. Lymphomecrbral primitif prsen-tation pseudomningio-mateuse . IRM avec ga-dolinium : lsion frontaledroite intressant les m-ninges.

    Figure 9. Lymphomecrbral primitif infil-trant ne prenant pas lecontraste . IRM coupeaxiale en squence T2.

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    5Neurologie

  • dans le LCR ne sont pas spcifiques et ne sont pas dune grandeaide dans le diagnostic. La dtection dune hyalite est plusintressante et doit faire pratiquer une vitrectomie qui permetdaffirmer le diagnostic dans prs de la moiti des cas (Fig. 11).Un immunophnotypage lymphocytaire ou une recherche demonoclonalit par tude du rarrangement des gnes dimmu-noglobulines par PCR dans le LCR ou le vitr peuvent contri-buer au diagnostic. [50, 51, 52] Rcemment, des tudes ont suggrque laugmentation de lIL10 dans le vitr pouvait tre un bonmarqueur de lorigine lymphomateuse dune uvite. [41, 53, 54] Lavaleur diagnostique de lIL10 dans le LCR semble moins fiable.

    Une fois le diagnostic de LCP pos, si cela na pas dj tcontrl, il convient de pratiquer une srologie VIH titresystmatique. Lintrt de raliser un bilan dextension trsapprofondi (biopsie ostomdullaire, scanner thoraco-abdomino-pelvien, et chographie testiculaire) pour affirmer lecaractre primitif du lymphome crbral reste controvers. [55]En effet, un lymphome systmique se rvle rarement par desmtastases crbrales. Dans lexprience de la Mayo Clinic, unbilan exhaustif permet de retrouver une localisation systmiquedans 4 % des cas. [56] Compte tenu de ce faible rendement,certains auteurs se limitent un examen clinique gnralminutieux, une numration formule sanguine et une radiogra-phie de thorax. Dans la mesure o la dcouverte dun lym-phome systmique a des consquences dans le choix de lachimiothrapie utiliser, nous ralisons de faon systmatique

    une biopsie ostomdullaire, un scanner thoraco-abdomino-pelvien, et une chographie testiculaire, en particulier quand lepatient est jeune. En cas de tumeur rapidement volutive etmenaante, la ralisation de ce bilan ne doit bien entendu pasretarder le dbut du traitement.

    TraitementDes avances significatives ont t raliss dans le traitement

    des LCP dans la dernire dcennie. Lassociation de la chimio-thrapie la radiothrapie la phase initiale du traitement,gnralise dans les annes 1990, a permis de doubler lamdiane de survie des patients qui se situe aujourdhui entre2 et 4 ans dans la plupart des essais. Des rmissions prolongesavec une bonne qualit de vie sont le plus souvent obtenues.Malheureusement, des rechutes surviennent dans la majoritdes cas, parfois mme de faon trs tardive (plus de 5 ans aprsla mise en rmission) et le pronostic global reste sombre. Letaux de survivants long terme (plus de 5 ans) est de 20 30 %pour les meilleurs des protocoles. En raison de la toxicitretarde du traitement combin pour le SNC en particulier chezle sujet g, la chimiothrapie seule (sans radiothrapie) dans letraitement initial savre une alternative thrapeutique intres-sante actuellement en cours dvaluation.

    Facteurs pronostiquesLge (> ou < 60 ans) et lindice fonctionnel de Karnofsky

    constituent les critres majeurs prendre en considration danslvaluation pronostique des patients. [31, 57, 58] Lhistologie nesemble pas avoir de valeur pronostique, mais il faut se rappelerque les LCP sont pratiquement tous des lymphomes malins grandes cellules. De faon plus discute, le taux de LDH srique,la protinorachie dans le LCR, la localisation profonde etmultiple ont t rapports comme tant galement des facteurspronostiques. [59, 60]

    ChirurgieDes survies de plusieurs annes ont t rapportes dans la

    littrature aprs une simple exrse chirurgicale sans autrestraitements complmentaires. [61] Mais ces cas demeurentexceptionnels. La chirurgie dexrse ne fait plus partie delarsenal thrapeutique des LCP. En effet, en raison du caractretrs infiltrant et multifocal du LCP, la chirurgie naugmente pasde manire significative la dure de vie des patients. La mdianede survie ne dpasse pas 3 mois aprs chirurgie seule. [29, 62, 63]

    CorticothrapieLes corticodes possdent une activit cytolytique propre sur

    les cellules lymphomateuses et font partie intgrante de lachimiothrapie des LCP. [64] Ils entranent une rponse tumoraleobjective dans environ 40 % des cas dont 10 % de rponsecomplte. Le dlai de rponse peut tre trs court et varier dequelques heures plusieurs jours. En cas de rponse, la symp-tomatologie clinique samliore souvent de manire spectacu-laire. La rponse ne persiste pas habituellement au-del dequelques semaines. Des rmissions prolonges parfois deplusieurs annes ont toutefois t dcrites. [44]

    RadiothrapieLa radiothrapie (RT) exclusive a longtemps t le traitement

    de rfrence des LCP (Tableau 1). Lirradiation inclut lencphalein toto. En labsence dtude comparative contrle, les dosesoptimales dlivrer restent dterminer. [69] Quand la RT estutilise seule, la majorit des auteurs dlivrent une dose totalecomprise entre 40 et 50 Gy avec un fractionnement classique(dose par fraction quotidienne de 1,8 2 Gy). Lintrt dunsurdosage sur la rgion prenant le contraste na jamais tdmontr et pose un problme pratique en termes de toxicitpour les lymphomes trs tendus et/ou lsions multiples. Laseule tude prospective concernant la RT dans les LCP ralise

    Figure 10. Lymphomecrbral primitif de lim-munodprim. IRM coupeaxiale en squence T1 avecinjection de gadolinium :prises de contraste annu-laires chez un patient VIH.

    Figure 11. Cellules lymphomateuses la cytologie du vitr.

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    6 Neurologie

  • ce jour est celle du Radiation Therapy Oncology Group(RTOG) ; la RT dlivrait une dose de 40 Gy sur lencphale intoto avec un complment de 20 Gy sur le lit tumoral. Malgrun taux de rponse objective denviron 80 %, les rmissionstaient peu durables et la mdiane de survie ne dpassait pas12 mois. Le contrle local tait clairement insuffisant, puisqueplus de 8 tumeurs sur 10 rechutaient dans le site tumoral initialqui avait pourtant reu la dose maximale de 60 Gy. [65] Uneirradiation spinale complmentaire nest pas recommande carson efficacit nest pas dmontre en termes de contrle localou de survie ; de plus, elle compromet la tolrance dunechimiothrapie ultrieure. [63]

    Combinaison chimio/radiothrapie

    EfficacitLes premires tudes combines furent dcevantes, expliquant

    que la CT ait longtemps occup une place de second plan dansle traitement des LCP. En ralit, la plupart des CT utilisescomportaient des drogues, comme ladriamycine ou le cyclo-phosphamide, connues pour leur activit antilymphomateusemais pntrant difficilement la barrire hmatocrbrale. Ainsi,les protocoles de type CHOP, classiquement utiliss dans letraitement des lymphomes systmiques, combins la RTnapparaissent pas suprieurs la RT exclusive [68, 70, 71](Tableau 2). Le mrite revient lquipe du Mmorial de New-York (MSKCC) davoir montr pour la premire fois de manireconvaincante lintrt de privilgier des agents capablesdatteindre des concentrations thrapeutiques dans le tissucrbral et les mninges et en particulier le mthotrexateadministr par voie intraveineuse forte dose (> 1 g/m2). [66] Denombreuses tudes ont depuis confirm lintrt dune tellestratgie (Tableau 3). Le MTX est administr avant la RT afin derduire le risque de neurotoxicit retarde. La mdiane de survieobtenue par la plupart de ces protocoles varie de 2 5 ans. [67,75, 78, 79, 80, 81, 82] Dans les tudes qui ont le plus long recul, letaux de survivants 5 ans est voisin de 20-30 %. [59, 77, 83, 84]Dans une stratgie de traitement combin CT-RT, le protocolede RT optimal utiliser aprs la CT nest pas clairementdtermin. Dans une tude rtrospective comparant deux dosesdirradiation 45 Gy versus 30 Gy, chez des patients ayant

    obtenu une rponse complte la chimiothrapie, Bessel et al.ont observ une dure de rmission significativement pluscourte chez les patients gs de moins de 60 ans et ayant reuune radiothrapie rduite. En revanche, aucune diffrence nefut retrouve chez les sujets gs. [85]

    Neurotoxicit

    Si le traitement combin CT-RT a permis dau moins doublerla survie des patients atteints de LCP ainsi que le nombre delongs survivants par rapport la RT exclusive, il expose aurisque de survenue dune leucoencphalopathie retarde [86](Fig. 12). Celle-ci peut sexprimer ds les premiers mois quisuivent la fin du traitement et se prsente sous la forme dunedmence sous-corticale svre qui altre considrablement laqualit de vie des patients par ailleurs en rmission et compro-met leur pronostic vital. [87, 88, 89] Ce risque apparat particuli-rement important chez les personnes ges (> 60 ans) o il estvalu prs de 50 % 1 an du traitement et 100 % 2 ans. [83]

    Le risque de dvelopper une dmence semble beaucoupmoins important dans la population jeune (ge de moins de60 ans). Toutefois, rares sont les tudes qui se sont attaches valuer de faon prcise avec des tests neuropsychologiquesprospectivement cette population afin de dtecter des altra-tions cognitives susceptibles daltrer leur vie socioprofession-nelle. Dans une tude hollandaise, la moiti des patientsnavaient pas pu reprendre leur activit professionnelle. [90]

    Chimiothrapie intrathcaleLa dissmination mninge des LCP la phase initiale ou

    dans lvolution justifie lattitude thrapeutique qui consiste associer au traitement une chimiothrapie intrathcale (MTXet/ou ara-C) par voie lombaire ou ventriculaire. Linjectionintraventriculaire par lintermdiaire dun rservoir dOmmayaprsente le double avantage dune meilleure distribution dumdicament dans les espaces mnings et de concentrationsplus leves dans le liquide intraventriculaire. Le bnfice de lachimiothrapie intrathcale demeure toutefois controvers, [91,92] en particulier quand les protocoles utilisent une dose de

    Tableau 1.Rsultats de la radiothrapie externe.

    Srie Anne tude n Protocole(Dose)

    MS(mois)

    Survie

    Nelson [65] 1992 P 47 40 Gy + 20 Gy f 11,6 2 ans : 28 %

    De Angelis [72] 1992 P 16 40 Gy + 14 Gy f 21,7

    Fine [29] 1993 M 450 vari 16,6

    Blay [76] 1995 R 64 vari 8 3 ans : 19 %

    Reni [63] 1997 M 312 vari 16

    Mead [67] 1998 P 15 40 Gy + 14 Gy f 3 ans : 37 %

    M.S. :mdiane de survie ; P : prospective ; R : rtrospective ;M :mta-analyse ; f : complment sur le lit tumoral.

    Tableau 2.Rsultats de la chimio/radiothrapie sans utilisation de MTX forte dose..

    Srie Anne n CT RT (Dose) R/CT(%)

    MS(mois)

    Survie

    Chamberlain [71] 1992 16 HU pendant RTPCB,CCNU,VCR aprs RT

    55-62 Gy - 41 -

    Lachance [70] 1992 6 CHOP avant RT 45 Gy + 10 Gy f 83 8,5 2 ans : 16 %

    ONeill [68] 1995 46 CHOP avant RT,Ara-C aprs RT

    50 Gy 63 11 2 ans : 27 %

    Schultz [69] 1996 52 CHOD avant RT 41 Gy + 18 Gy f 67 16 2 ans : 42 %

    Mead [67] 1998 38 CHOP aprs RT 40 Gy + 14 Gy f - - 3 ans : 28 %

    RT : radiothrapie ; t : encphale in toto ; f : focal sur le lit tumoral ; CT : chimiothrapie ; R/CT : rponse objective la chimiothrapie pr-RT ;MS :mdiane de survie. HU :hydroxyure ; PCB : procarbazine ; VCR : vincristine ; Ara-C : cytarabine.

    Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptent 17-270-A-10

    7Neurologie

  • MTX administre par voie veineuse dpassant 3 g/m2 ; en effet,de telles doses permettraient lobtention dune concentrationthrapeutique efficace dans le LCR.

    Chimiothrapie sans radiothrapie la phase initiale

    En raison du risque de neurotoxicit important avec letraitement combin, la plupart des quipes ne recommandentplus de RT aux patients gs (> 60 ans) en premire ligne detraitement et se limitent une CT seule base de MTX fortedose. Des rsultats en termes de survie suprieurs la RT seule,dans lensemble comparables ceux du traitement combin ontt rapports mais avec une indiscutable meilleure prservationdes fonctions cognitives et une meilleure qualit de vie (Fig. 13)(Tableau 4). [93-99] Dautres tudes suggrent que cette stratgiethrapeutique pourrait tre tendue tous les patients y

    compris les sujets jeunes (< 60 ans) [99, 101-104] (Tableau 5).Cependant, cette attitude dans la population jeune en labsencedtude randomise reste controverse. [79]

    Autres modalits de chimiothrapieMalgr un taux de rponse lev la CT-RT ou la chimio-

    thrapie seule et une amlioration souvent spectaculaire despatients, une rechute survient dans la majorit des cas. Lepronostic global des LCP reste bien infrieur celui deslymphomes systmiques de mme type. Ceci souligne lancessit damliorer lefficacit de la CT. Si le MTX intravei-neux forte dose semble clairement tre une drogue de choixde la CT des LCP, la dose et la squence dadministration idalerestent dterminer. La question de savoir sil faut utiliser leMTX en monochimiothrapie ou dans le cadre dune polychi-miothrapie et le choix des meilleures drogues associer restentdbattus. Afin daugmenter la diffusion de la CT dans leparenchyme crbral, certaines quipes ont dvelopp unprotocole de CT intra-artrielle aprs rupture osmotique de labarrire hmatoencphalique. [98, 105-107] Cette procdureoriginale qui est relativement lourde car se ralisant sousanesthsie gnrale et ncessitant des quipes exprimentes,semble bien tolre et permet dobtenir des rsultats encoura-geants. Toutefois, le bnfice de la voie intra-artrielle en termesde survie par rapport la voie intraveineuse reste dmontrerpar une phase III.

    Lintensification de la CT avec greffe de cellules souchespriphriques dans les LCP chimiosensibles constitue galementune perspective thrapeutique intressante en cours dvalua-tion. Des rsultats trs prometteurs ont t obtenus dans unetude pilote concernant des lymphomes oculaires, crbraux etoculocrbraux, en rechute ou rfractaires aux traitementsconventionnels [108] ou plus rcemment en premire ligne detraitement. [109, 110] Une valuation prospective des fonctionscognitives et de la qualit de vie de ces patients au cours dusuivi est ncessaire pour apprcier dventuelles neurotoxicitsretardes de ce traitement.

    Traitement du lymphome oculaireLa stratgie thrapeutique dun lymphome oculocrbral ou

    dune localisation oculaire isole du lymphome (sans atteinte

    Tableau 3.Rsultats de la chimiothrapie base de MTX haute dose combine une radiothrapie..

    Srie Anne n CT RT(Dose)

    R/CT(%)

    MS(mois)

    Survie

    Gabbai [74] 1989 22 MTX (3 g/m2) 30-45 Gy 95 27 -

    De Angelis [62] 1992 31 MTX (1g/m2), CT itAra-C aprs RT

    40 Gy t+ 14 Gy f 64 42 5 ans : 22 % a

    Glass [77] 1994 25 MTX (3,5 g/m2) 30-55 Gy 80 33 -

    Blay [76] 1995 25 MTX (3 g/m2)CTX, ADR, VCR, Ara-C, CT it

    20 Gy t + 30 Gy f 72 - 5 ans : 56 %

    Glass [75] 1996 18 MTX (3,5 g/m2)CHOD

    30- 60 Gy 78 25 -

    Desablens [83] 1997 135 MTX (3 g/m2)BCNU, TNP, CT it

    40 Gy t + 10 Gy f 45 (RC) 36 5 ans : 37 % a

    Brada [78] 1998 31 MTX (0,5-2 g/m2)CTX, ADR, VCR

    40-65 Gy 89 23 5 ans : 34 %

    Bessel [79] 2001 31 MTX (1,5 g/m2)Ara-C, BCNU, VCRCHOD

    45 Gy t + 10 Gy f 67 (RC) 37 5 ans : 40 %

    OBrien [80] 2000 46 MTX (1g/m2) 45 Gy t + 5Gy f 82 (RC) 33 -

    De Angelis [81] 2002 102 MTX (2,5 g/m2)PCB, VCR, CT it, Ara-C

    45 Gy t 58 (RC) 36.9 5 ans : 32 %

    Poortmans [82] 2003 52 MTX (3 g/m2)BCNU, TNP, CT it

    40 Gy t 33 (RC) 46 3 ans : 58 %

    * Rponses compltes. RT : radiothrapie ; t : encphale in toto ; f : focal sur le lit tumoral ; CT : chimiothrapie ; R/CT : rponse objective la chimiothrapie pr-RT ; MS :mdiane de survie ; CT it : chimiothrapie intrathcale Ara-C : cytarabine ; ADR : adriamycine ; CTX : cyclophosphamide ; VCR : vincristine ; TNP : tniposide.a tudes pour lesquelles le suivimdian est suprieur 3 ans.

    Figure 12. Leucoenc-phalopathie secondairesurvenue 2 ans aprs untraitement dun lym-phome crbral primi-tif associant chimiothra-pie base de mtho-trexate forte dose puisradiothrapie encphali-que : IRM coupe axiale ensquence T2.

    17-270-A-10 Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptent

    8 Neurologie

  • crbrale visible), ne doit pas diffrer de celle des lymphomescrbraux primitifs classiques. Le fait que plus de 80 % deslymphomes oculaires surviennent un moment ou un autre

    de lvolution dun lymphome crbral suggre quil sagit de lamme maladie et quil faut donc traiter globalement lensemblede lencphale incluant les yeux. La radiothrapie focalise aux

    Figure 13.A. Lymphome crbral primitif corticorsistant exerant un forteffet de masse.B. Rponse complte 3 semaines aprs une chimiothrapie basede mthotrexate intraveineux.

    Tableau 4.Traitement des sujets gs (> 60 ans) et dmence radio- et/ou chimio-induite..

    Srie n tude ge(ans)

    KPSmdian

    Protocole MS(mois)

    Dmence

    RADIOTHRAPIE SEULENelson [66]

    199217 Phase II > 60 np RT (40 Gy+20 Gy f) 7,6 np

    RADIOTHRAPIE + CHIMIOTHRAPIESchultz [69]

    199634 Phase II > 60 np CHOD

    RT (41 Gy+18 Gy f)10,7 np

    ONeill [101]

    19992610

    Phase II > 60> 70

    np CHOPRT (50 Gy), Ara-C

    96

    np

    Desablens [85]

    199976 Prospec > 60 np MTX iv 3 g/m2

    Tniposide, BCNURT (40 Gy)

    18 48 %

    Bessel [79]

    200114 Prospec > 60

    > 70 exclusnp MTX iv 1,5 g/m2

    CHOD,BCNU, AraCRT (45 Gy + 10 Gy boost)

    23 62 %

    De Angelis [81]

    200241 Prospec > 60 np MTX iv 2,5 g/m2

    PCB, VCRRT (36 Gy-45 Gy)

    21 19 %

    Abrey [94]

    200012 Rtrospec 67 70 MTX iv (3,5 g/m2)

    PCB, VCR+ RT (45 Gy)

    32 83 %

    CHIMIOTHRAPIE SEULE

    Freilich [96]

    199613 Rtrospec 74 50 MTX iv (1-3 g/m2)

    PCB+/- VCR, TTP, AraC30,5 0 %

    Siobhan [73]

    200010 Rtrospec 72 np MTX iv (8 g/m2) 36 0 %

    Abrey [94]

    200022 Rtrospec 70 55 MTX iv (3,5 g/m2)

    PCB, VCR33 5 %

    McAllister [99]

    200038 Prospec > 60 np MTX ia (2,5 g/m2)

    Cyclophosphamidetoposide

    16,3 0 %

    Pels [100]

    200335 Prospec > 60 np MTX iv (5 g/m2)

    VCR, Ifo, CTX, Ara-C34 6 %

    Hoang-Xuan [96]

    200350 Phase II > 60

    mdian : 7250 MTX iv (1 g/m2)

    PCB, CCNUMTX - Ara-C it

    14,3 8 %

    RT : radiothrapie ;MTX :mthotrexate ; PCB :procarbazine ;Ara-C : cytarabine ;VCR :vincristine ; TTP : thiotpa ; iv : intraveineux ; ia : intra-artriel ; it : intrathcal ; np :nonprcis

    Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptent 17-270-A-10

    9Neurologie

  • orbites seules semble ainsi insuffisante, de mme que lesinjections intraoculaires de MTX [111] qui doivent tre rserves des situations particulires (palliatives ou sujets gs enrechute aprs traitement conventionnel). Le MTX haute dosepermet datteindre des concentrations cytotoxiques efficacesdans lil et une rponse dans la majorit des cas. [106] Si uneradiothrapie de consolidation est envisage, elle pourra selimiter aux orbites par des champs latraux (afin dpargner aumaximum lencphale) ou intresser les orbites et lencphale intoto. En cas de rechute, une chimiothrapie intensive avecgreffe de cellules souches priphriques semble tre unealternative. [112]

    Traitement des LCP du sujetimmunodprim

    Les LCP des patients sida surviennent une phase tardive dela maladie. La RT demeure le traitement de choix de ces LCP ;la CT risquant de majorer limmunodpression. La mdiane desurvie est voisine de 3-5 mois ; la majorit des patients dcdentdune infection opportuniste. [29] Des survies prolonges ontnanmoins t rapportes chez des patients traits par untraitement combin radiochimiothrapie [72] ou par CTseule. [112] La CT peut tre propose chez des patients slection-ns dont ltat gnral et immunitaire est encore satisfaisant(CD4 > 200/mm3).

    Lymphomes duraux primitifsLes lymphomes duraux primitifs (LDP) sont exceptionnels. Ils

    sont distinguer des LCP intraparenchymateux prsentationpseudomningiomateuse et des mningites lymphomateuses.Moins dune vingtaine de cas ont t rapports dans la littra-ture. Contrairement aux LCP, il sagit le plus souvent delymphomes petites cellules de type B. Dans les cas les plusrcents, les descriptions morphologiques et immunohistochimi-ques sont compatibles avec un lymphome de la zone marginale/MALT. [113-117] Ils sont caractriss histologiquement commeune infiltration localise de la dure-mre par une prolifrationlymphode monomorphe faite de petits lymphocytes centrocyte-like , associs une diffrenciation plasmocytairedintensit varie. Ils ont les mmes caractristiques histologi-ques (follicules rsiduels) et immunohistochimiques (CD5-,CD10-) que dautres lymphomes de la zone marginale/MALT.

    La prsentation clinique diffre aussi des LCP par la prdomi-nance fminine et la frquence des crises dpilepsie rvlatrices.Laspect neuroradiologique au scanner et lIRM sapparente celui dun mningiome (Fig. 14) et le diagnostic est particuli-rement difficile quand il est localis sur la faux, la tente du

    cervelet ou dans le sinus caverneux. Le traitement optimal nestpas connu. La majorit des patients ont t oprs puis traitspar une radiothrapie focale. Des rmissions trs prolonges ontt observes suggrant, mme si le nombre de cas tudis estfaible, que les LDP ont un meilleur pronostic que les LCP. Laplace de la chimiothrapie, peu utilise dans cette affection,reste dfinir.

    Lymphomes crbrauxsecondaires

    Les localisations crbrales compliquent moins de 10 % deslymphomes non hodgkiniens (LNH) systmiques et surviennenttardivement dans lvolution de la maladie, environ 4 5 ansaprs le diagnostic initial. Les LNH systmiques rvls par deslocalisations crbrales sont exceptionnelles. Le risque dunedissmination secondaire au systme nerveux central estclassiquement associ une atteinte de la moelle osseuse et/outesticulaire ainsi qu un nombre accru de localisations extra-ganglionnaires ; il pourrait tre galement associ une biologiepropre chaque lymphome. [118, 119] Plusieurs voies de dissmi-nation au cerveau sont incrimines : la voie lymphatique, partir des ganglions cervicaux et au

    travers des orifices de la base du crne ; la voie hmatogne ; une extension partir des os du crne ; mais contrairement

    ce qui est observ dans les mningites lymphomateuses, unenvahissement de la moelle est rarement retrouv.

    Tableau 5.Rsultats de la chimiothrapie seule.

    Srie Anne n ge CT Rponse (%)RC + RP

    MS(mois)

    Survie

    Neuwelt [106] 1991 17 tous MTX intra-artriel (2,5 g)PCB, CTX

    81 + 19 44,5 -

    Freilich [96] 1996 13 > 50 MTX iv (1-3,5 g/m2)PCB, CT it+/- TTP, +/-VCR, +/-Ara-C

    77 + 15 30,5 -

    Sandor [105] 1998 14 tous MTX iv (8 g/m2)TTP, VCR, CT it

    79 + 21 > 40 4,5 ans : 69 %

    Herrlinger [55] 2002 37 tous MTX iv (8 g/m2) 30 + 5 - -

    Batchelor [103] 2003 25 tous MTX iv (8 g/m2) 52 + 22 > 23 -

    Pels [100] 2003 65 tous MTX iv (5 g/m2)VCR, Ifo, CTX, Ara-C

    61 + 10 50 5 ans : 43 %

    ANOCEF* - 48 < 60 MTX (3 g/m2)CCNU, PCB, CT it

    71 (RC) > 30 3 ans : 77 %

    RC :rponsescompltes ;RP : rponsespartielles ;RT : radiothrapie ; t : encphale intoto ; f : focal sur le lit tumoral ;CT :chimiothrapie ;CTit : chimiothrapie intrathcale ;MS :mdiane de survie ; *Donnes personnelles (tudes en cours) ANOCEF : Associationdes neuro-oncologues dexpression franaise ADR : adriamycine ; Ara-C : cytarabineCTX : cyclophosphamide ; PCB : procarbazine ; VCR: vincristine ; TTP: thiotpa.

    Figure 14. Lymphome dural primitif de type MALT (IRM gadolinium)comblant langle pontocrbelleux gauche, infiltrant les deux sinus caver-neux et mimant un mningiome.

    17-270-A-10 Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptent

    10 Neurologie

  • La prsentation clinique et radiologique ne diffre pas decelle des lymphomes crbraux primitifs. Certains auteursremarquent toutefois que les lsions secondaires sont souventplus petites et dissmines. Chez un patient ayant un lym-phome systmique volutif et une imagerie crbrale typique, laralisation dune biopsie crbrale est rarement ncessaire. Leslsions crbrales secondaires sont, comme les LCP, potentielle-ment corticosensibles. Le traitement comporte en outre unepolychimiothrapie systmique base de MTX haute doseet/ou une radiothrapie encphalique in toto. Cliniquement,80 % des sujets sont amliors aprs le traitement [120] mais lamdiane de survie est courte, se situant autour de 5 mois ; [121]la plupart des patients dcdant des complications de leurmaladie systmique.

    Lymphome endovasculaireLe lymphome endovasculaire est une affection rare. Il sagit

    dun lymphome malin non hodgkinien, qui se caractrise parune prolifration de lymphocytes tumoraux dans la lumire desvaisseaux de petits calibre, provoquant leur dilatation et/ou leurocclusion. Les lymphomes endovasculaires constituent unevarit particulire dans la classification OMS. [9] Ils sontcaractriss par la prsence de cellules lymphodes tumorales degrande taille, de phnotype B (CD20+ , CD79a+ ) dans lalumire des vaisseaux (Fig. 15). Il sagit dune affection multi-systmique. Cependant, les cas autopsiques montrent uneprdilection toute particulire de la maladie pour le systmenerveux et la peau. Le diagnostic est facile quand la prsenta-tion clinique est domine par les signes cutans daspects trsvaris. Une biopsie de peau permet de faire aisment le dia-gnostic. Cependant, dans la majorit des cas, la prsentationclinique de la maladie est purement neurologique. Le diagnosticest alors beaucoup plus difficile et repose sur la biopsie cr-brale. Ceci explique pourquoi moins dun tiers des formesneurologiques rapportes dans la littrature ont t diagnosti-ques du vivant des patients. [122, 123] De plus, le tableauclinique, qui traduit probablement pour lessentiel un processusvasculaire de type ischmique, est trs polymorphe et nonspcifique. Il sagit le plus souvent dune encphalopathie oudune dmence dinstallation subaigu ou progressive, dedficits focaux (hmiplgie, aphasie) en rapport avec uninfarctus crbral ou plus rarement dune hmorragie, dune

    mylopathie progressive ou aigu, de crises comitiales. Lhistoireclinique est vocatrice quand se succdent des pisodes dfici-taires multifocaux et dinstallation pseudovasculaire. Limagerienest pas non plus spcifique. Les lsions apparaissent le plussouvent lIRM sous la forme de plages dhyposignal ensquence T1 et dhypersignal en T2 prdominant dans lesrgions priventriculaires et pouvant parfois prendre lecontraste [124-126] (Fig. 16). Lartriographie crbrale esthabituellement normale. Le bilan biologique retrouve frquem-ment un syndrome inflammatoire. Laugmentation des LDHsriques dans plus de 80 % des cas semble constituer un bonmarqueur diagnostique. Le diagnostic de certitude repose sur labiopsie crbrale. Le pronostic est sombre ; la mdiane de survieest de 6 mois.

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    Figure 16. Lymphome endovasculaire. IRM squence T2 : plusieursplages en hypersignal T2 dissmines.

    .

    Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptent 17-270-A-10

    11Neurologie

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    Auto-valuations

    17-270-A-10 Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptent

    14 Neurologie

    Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptentIntroductionLymphome crbral primitifpidmiologieHistopathologietiopathognieSystme nerveux central : site immunitaire spcialis Lieu de la transformation du lymphocyte BLocalisation crbrale : rle des molcules dadhrence et chimiokinesOrigine des lymphocytes B (contrepartie normale)Rle des agents pathognesAnomalies gntiques

    Prsentation cliniqueManifestations neurologiquesManifestations oculaires

    Aspects neuroradiologiques particuliersAspects typiquesAspects atypiques

    Diagnostic et bilan dextensionTraitementFacteurs pronostiquesChirurgieCorticothrapieRadiothrapieCombinaison chimio/radiothrapieEfficacitNeurotoxicit

    Chimiothrapie intrathcaleChimiothrapie sans radiothrapie la phase initialeAutres modalits de chimiothrapieTraitement du lymphome oculaireTraitement des LCP du sujet immunodprim

    Lymphomes duraux primitifsLymphomes crbraux secondairesLymphome endovasculaire