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1 Introduction à la Meta-analyse: Exemple : relation entre consommation de fruits et légumes et risque coronaire Luc Dauchet [email protected] www.santepub-rouen.fr

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Introduction à la Meta-analyse: Exemple : relation entre consommation de fruits et légumes et risque coronaire. Luc Dauchet [email protected] www.santepub-rouen.fr. Exemple introductif. Que concluez vous?. Méta-analyse: définition. Objectif : Obtenir un résultat global agrégatif - PowerPoint PPT Presentation

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Introduction à la Meta-analyse:Exemple : relation entre consommation de fruits et

légumes et risque coronaire

Luc Dauchet

[email protected]

www.santepub-rouen.fr

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Nb depatients

Mortalitégrp trt

Mortalitégrp controle

P

Essai 1 56 6.9% 5.2% NS

Essai 2 100 6.0% 2.0% NS

Essai 3 395 2.5% 6.5% NS

Essai 4 52 4.3% 17.2% NS

Essai 5 103 4.2% 3.5% NS

Essai 6 301 1.9% 7.3% p<0.05

Exemple introductif

Que concluez vous?

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Méta-analyse: définition

• Objectif : – Obtenir un résultat global agrégatif – Donner un sens au résultat :

• hypothèse d’effet de l’exposition similaire dans toutes les populations

• Exposition et critère de jugement comparable

• Problèmes liés à la synthèse d’information:– Existence d’une erreur statistique au niveau des essais– Pollution par des études biaisées– Conséquence de la non publication de certains travaux

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Problème

• Vous êtes chargé de mission à l'AFSSA, le ministre de l'agriculture, dans le cadre d'un projet de subvention de la production de fruits et légumes, demande une évaluation de l'effet bénéfique des fruits et légumes sur les maladies coronaires.

• Que faire?

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1) définir les objectifs

• Exposition: – Fruits, légumes, fruits et légumes

• Critères de jugement.– Infarctus, maladies coronariennes, mortalité incidence?

• liste des critères que devront remplir les études.– Cohorte/cas témoins?, méthode d'enquête alimentaire

validée, etc..

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2) recherche des études • Publiées.

– Bases de données électroniques: Medline, Embase, Biosis, Pascal etc…

– Références contenues dans les articles retrouvés

• Non publiées– Abstract des congrès de recherche– recherche manuelle dans des revues spécialisées– Investigateurs potentiels, leader d'opinion.– Littérature grise (thèse, rapport interne, revue journalistique)

• Recherche par deux investigateurs différents indépendamment

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Cohorte AuteurDate de

publicationLieu

Ireland Boston Study Kushi 1985Imigrés irlandais et descendants.

(USA, Irlande)

Adventist Health Study Fraser 1992 Californie (USA)

The Caerphilly Prospective IHD Study

Fehily 1993 Irlande

Mobile Clinic of Social Insurance Knekt 1994Finlande essai de prévention du

cancer du poumon chez les fumeurs

Framingham study Gillman 1995 Framingham (USA)

Massachusetts Health Care Panel Study

Gaziano 1995 Massachuset (USA)

ATBC Pietinen 1996Finlande essai de prévention du

cancer du poumon chez les fumeurs

Vegetarians and other Health Conscious People

Key 1996 Royaume-Uni

Health Conscious Individuals Mann 1997 UK végétarien / non-végétarien

Health Professionals' Follow-up Study

Joshipura 1999 et 2001 USA

Nurses' Health Study Joshipura 1999 et 2001 USA

Women's health study Liu 2000 USA

Study of men Born in 1913 Standhagen 2000 Göteborg (Suède)

NHANES Follow-up Study Bazzano 2002 USA

Artherosclerosis Risk in Communities ARIC

Steffen 2003USA : Forsyth, Mineapolis,

Washington counties

Cardiovascular health study Mozafarian 2003 4 Communautés (USA)

Danish Cancer and Health study Johnsen 2003 Copenhage et Aarhus (Danemark)

Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD)

Rissanen 2003 Kupio (Finlande)

Nagasaki Life Span Study Sauvaget 2003 Japon

IHD ischemic heart disease ; IM infarctus du myocarde ; AVC accident vasculaire cérébral.ATBC : Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study

Table I. Cohortes portant sur la consommation de Fruits et / ou Légumes et le risque de Cardiopathies ischémiques ou d'Accidents Vasculaires Cérébraux

(AVC) fatals et non-fatals.

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3) sélectionner

• Qualité méthodologique:– Éliminer les études potentiellement biaisées– Qualité des mesures d’exposition et de jugement (ex:

questionnaires alimentaires validés, événements validés par des experts)

• Cohérence des critères de jugement et d’exposition:– Critères de jugement identiques (ou très proches)– Mesures d’expositions comparables (ex: questionnaires

alimentaires validés)

• Les critères d’inclusion doivent être définis avant la recherche

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Cohorte AuteurDate de

publication

Lieu Effectif (h/f) Age (an)durée

moyenne de suivi

Ireland Boston Study Kushi 1985Imigrés irlandais et descendants.

(USA, Irlande)1 001 / - 30 à 69 20

Adventist Health Study Fraser 1992 Californie (USA) 10 003 / 16 740 > 25 6

The Caerphilly Prospective IHD Study

Fehily 1993 Irlande 1817/ - 45 à 59 5

Mobile Clinic of Social Insurance Knekt 1994Finlande essai de prévention du

cancer du poumon chez les fumeurs2 748 / 2 385 30 à 69 14

Framingham study Gillman 1995 Framingham (USA) 832 / - 45 à 65 20

Massachusetts Health Care Panel Study

Gaziano 1995 Massachuset (USA) 494 / 805 > 66 4,75

ATBC Pietinen 1996Finlande essai de prévention du

cancer du poumon chez les fumeurs21 930 / 50 à 69 6,1

Vegetarians and other Health Conscious People

Key 1996 Royaume-Uni 4 336 / 6 435 > 16 16,8

Health Conscious Individuals Mann 1997 UK végétarien / non-végétarien 4 102 / 6 700 16 à 79 13,3

Health Professionals' Follow-up Study

Joshipura 1999 et 2001 USA 38 683 / - 40 à 75 8

Nurses' Health Study Joshipura 1999 et 2001 USA - / 75 596 34 à 59 14

Women's health study Liu 2000 USA -/39127 age moyen 54 5

Study of men Born in 1913 Standhagen 2000 Göteborg (Suède) 730 / - 54 26,5

NHANES Follow-up Study Bazzano 2002 USA 3 684 / 5 924 25 à 74 19

Artherosclerosis Risk in Communities ARIC

Steffen 2003USA : Forsyth, Mineapolis,

Washington counties5171/6669 45 à 64 11

Cardiovascular health study Mozafarian 2003 4 Communautés (USA) 1 392 / 2 196 > 65 8,6

Danish Cancer and Health study Johnsen 2003 Copenhage et Aarhus (Danemark) 27 177 / 29876 50 à 64 3,09

Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD)

Rissanen 2003 Kupio (Finlande) 2 641 / 42 à 60 12,8

Nagasaki Life Span Study Sauvaget 2003 Japon 14966 / 23471 35 à 103 16

IHD ischemic heart disease ; IM infarctus du myocarde ; AVC accident vasculaire cérébral.ATBC : Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study

Table I. Description des Cohortes portant sur la consommation de Fruits et / ou Légumes et le risque de Cardiopathies ischémiques ou d'Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) fatals et non-fatals.

3) Recueillir et synthétiser les données

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3) Recueillir et synthétiser les données

Cohorte Auteur AnnéeCritère de jugement

n AlimentRésultats

RR [95% IC]Exposition

RR pour une portion suplémentaire*

Adventist Health Study

Fraser 1992 IM non-fatal 134 fruits 1.07 [0.72-1.85] >2/ j vs. <1/ j

The Caerphilly IHD Study

Fehily 1993IM fatal et non-fatal et angor

sévère74 fibres de fruits

Risque non abaissé chez les

consommateurs Health

Professionals' Follow-up

Joshipura

2001IM fatal ou non-

fatal1063 fruits 0.92 [0.87-0.98]

1 portion supplémentaire

/j0,92[0,87-0,98]

Nurses' Health Study

Joshipura

2001IM fatal ou non-

fatal1127 fruits 0.95 [0.89-1.01]

1 portion supplémentaire

/j0.95 [0.89-1.01]

Whomen's Health study

Liu 2000IM fatal ou non-

fatal126 fruits 0,66[0,36-1,22]

5ème Q vs 1er Q

0,87[0,77-0,99]

ARIC Steffen 2003IM fatal ou non-

fatal535 fruits et légumes 0.82 [0.57-1.17] 5ème Q vs 1er Q 0,97[0,9-1,04]

NHANES Follow-up

Study

Bazzano

2002IM fatal ou non-

fatalfruits et légumes 1.01 [0.84-1.21] 3/ j vs. < 1/ j

Mobile Clinic of Social

Insurance

Knekt 1994Mortalité coronaire

186 H 58 F

fruitsH: 0.77 [0.52-1.12] F: 0.66 [0.36-1.22]

3ème tertile vs. 1er

tertile0,88[0,73-1,05] /0,81[0,57-1,15]

ATBC Pietinen 1996Mortalité coronaire

635 fruits 0.78 [0.59-1.03] 5ème Q vs. 1er Q 0,87[0,77-0,99]

*Greenland S.,Longnecker, M. P. - Methods for trend estimation from summarized dose-response data, with applications to meta-analysis.Am. J. Epidemiol., 1992, 135(11), 1301-1309.

Consommation de Fruits et / ou Légumes et Cardiopathies Ischémiques

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Pente: principe de la méthode de greenland

1

0

50 100 150 200 250 300

0.90

0.80

0.70

RR

consommation de fruits en g/jour

Petinen

Exp(pente)=RR pour la consommation de 100g ou un fruit de plus par jour

RR=0.90 (0.81-0.99):

Diminution du risque de 10% entre 0 et 1 fruits par jourDiminution du risque de 10% entre 1 et 2 fruits par jour

Diminution du risque de 10% entre 3 et 4 fruits par jour

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0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3

Health professionnal 0,92[0,87-0,98]

Nurse health study 0,95[0,89-1,01]

Women's health study 0,9[0,76-1,07]

ATBC 0,87[0,77-0,99]

hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05]

Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15]

TOTAL??

3) Recueillir et synthétiser les données

?

1

Représentation graphique

RR de survenue d’un infarctus du myocarde pour une portion de fruit supplémentaire

mo r

tali

téin

cide

nce

RR

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4) Estimer la relation

• relation observée dans un essai = part fixe commune à tous les essais

+ part spécifique à chaque essai

• But de la méta-analyse :– estimer la part fixe commune

• Effet (relation) de l’exposition commun, global

• intervalle de confiance

– test statistique

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4) Estimer la relation

• Regrouper les effectifs???– Difficile à réaliser avec les variables en continu– Prise en compte des ajustements difficile

• =>nécessiterait l’accès aux bases de données initiales=> très lourd.

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Essai n0 Ev0 n1 Ev1

A 240 13 160 9

B 200 7 300 11

Total 440 20 460 20 0.96

1.04

1.05

RR

Paradoxe de Simpson

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4) Estimer la relation

• Regrouper les effectifs???– Difficile à réaliser avec les variables en continu– Prise en compte des ajustements difficile

• =>nécessiterait l’accès aux base de données initiale=> très lourd.

• Méthode Fausse !!!!!!!– Les populations ne sont pas comparables d’une

cohorte à l’autre.

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4) Estimer la relation

• Regrouper les estimation des relation (RR ou OR)– En faisant l’hypothèse que la relation est la

même dans toutes les populations.– Moyenne des ln (RR) – Pondérer sur Quoi?

Inverse de la variance

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4) Estimer la relation avec une méthode statistique adaptée

Modèle à effet Fixe: formule

= ln(RR) et Wi=1/var

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l’hypothèse que la relation est la même dans toutes les populations?

Percentage reduction in risk of ischaemic heart disease (and 95% confidence intervals) associated with 0.6 mmol/l serum cholesterol reduction in 10 prospective studies of men. Studies

referenced by Law et alLaw MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum

cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-73

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4) Estimer la relation

• Tester l’Hétérogénéité:

moyenne des i^ ^

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210,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3

Health professionnal 0,92[0,87-0,98]

Nurse health study 0,95[0,89-1,01]

Women's health study 0,9[0,76-1,07]

ATBC 0,87[0,77-0,99]

hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05]

Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15]

TOTAL

RR de survenue d’un infarctus du myocarde pour une portion de fruit supplémentaire

4) Estimer la relation

Test d’hétérogénéité p= 0,47 OUF!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

0,92[0,89-0,96]

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5) Réaliser une étude de sensibilité

• Tester l’influence des choix établis au début sur le résultat final– Exemple inclusion/exclusion des résultats

portant sur la mortalité

0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3

Health professionnal 0,92[0,87-0,98]

Nurse health study 0,95[0,89-1,01]

Women's health study 0,9[0,76-1,07]

TOTAL 0,93[0,89-0,97]

HétérogénéitéP=0,70

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5) Que faire s'il existe une hétérogénéité?

• Rechercher la cause de l’hétérogénéité• Exemples d’explications

• Problème méthodologique (mesure de l’exposition, validation des évènements, durée de suivi)

• La relation observée est la conséquence d’un biais spécifique à chaque population (une absence d’hétérogénéité est en faveur d’une explication causale)

• Effet de l’exposition différent en fonction des caractéristiques de la population (âge sexe…)

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5 ) Rechercher la cause de l’hétérogénéité ?

Percentage reduction in risk of ischaemic heart disease (and 95% confidence intervals) associated with 0.6 mmol/l serum cholesterol reduction in 10 prospective studies of men. Studies referenced by Law et al

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5) Rechercher la cause de l’hétérogénéité

• Comment Rechercher la cause de l’hétérogénéité ?– Analyse en sous groupes (sexe, ffq/24h, critère

de jugement: mortalité/morbidité)– Méta régression

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5 bis) Et si on ne trouve pas d’explication à l’hétérogénéité?

• Modèle d’effet aléatoire (Engl : Random effects model)

• Si une hétérogénéité statistique est démontrée entre les études d’une méta-analyse, on doit utiliser le modèle d’effet aléatoire (Random effects model). C’est un modèle statistique tenant compte du fait que les effets divergents observés dans les études sont liés au hasard mais aussi à des variations réelles entre les études. L’hypothèse d’un modèle d’effet aléatoire est qu’il existe une “population” d’effets éventuels avec une répartition précise autour d’un effet global moyen.

• NB pour certains, les modèles d’effet aléatoire doivent être systématiquement utilisés même en l’absence d’hétérogénéité.

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6) Identifier et quantifier le biais de publication

• Qu’est-ce que le biais de publication ?:

• Ex : sens inattendu dérangeant=effet délétère des légumes

Taille de l’étude

Sens du résultat Force de la relation Significativité Publication

Grande Attendu ++++ + ++++++++++ Grande Attendu + + ++++++++ Petite Attendu ++++ + ++++++ Grande Pas de relation 0 - +++++ Petite Attendu + - + Petite Pas de relation 0 - 0 Petite inattendu 0 0 0- Grande inattendu +++++ + ++++++++------- Petite inattendu +++++ + +++--- ???????????????????????????????

???????????????????????????????

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28

0

5

10

15

20

25

30

35

40

-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5

1/variance

Ln(RR)

Sens attendu Sens inattendu Dérangeant

Non significatif :-l

Significatif Significatif

Funnel Plot

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0

5

10

15

20

25

30

35

40

-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5

1/variance

Ln(RR)

Sens attendu Sens inattendu Dérangeant

Pas de relation tous les études publiées (ou recherche des études non publiés très efficaces)

Funnel Plot

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0

5

10

15

20

25

30

35

40

-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5

1/variance

Ln(RR)

Sens attendu Sens inattendu Dérangeant

Pas de relation seuls les résultats significatifs sont publiées

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31

0

5

10

15

20

25

30

35

40

-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5

1/variance

Ln(RR)

Sens attendu Sens inattendu Dérangeant

Pas de relation seuls les résultats significatifs dans le sens attendu sont publiés Biais de publication+++++++++++++++++++

Funnel Plot

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32

0

5

10

15

20

25

30

35

40

-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5

1/variance

Ln(RR)

Sens attendu Sens inattendu Dérangeant

Il existe une relation dans le sens attendu tous les résultats sont publiés

Relation réelFunnel Plot

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33

0

5

10

15

20

25

30

35

40

-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5

1/variance

Ln(RR)

Sens attendu

Sens inattendu Dérangeant

Il existe une relation dans le sens attendu seul les résultats significatifs sont publiés Biais de publication+

Relation réel

Relation estimée

Funnel Plot

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Funnel plot Risque de d'accident coronarien/consommation de fruit

-100

100

300

500

700

900

1100

1300

1500

-0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0

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350,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3

Health professionnal 0,92[0,87-0,98]

Nurse health study 0,95[0,89-1,01]

Women's health study 0,9[0,76-1,07]

ATBC 0,87[0,77-0,99]

hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05]

Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15]

TOTAL

Test d’hétérogénéité p= 0,47 OUF!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

0,92[0,89-0,96]

Que trouvez vous le plus intéressant dans ces résultats?

Funnel plot Risque de d'accident coronarien/consommation de fruit

-100

100

300

500

700

900

1100

1300

1500

-0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0

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Les points importants

• Bien définir les objectifs :– Quelle exposition (ou traitement)?

– Quel critère de jugement?

– « Ne pas mélanger des carottes et des navets »

• Constitution de la base :– Recherche exhaustive (ne pas se limiter à Medline)

– Définir à l’avance les critères d’inclusion et d’exclusion

– Double recherche indépendante

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Les points importants

• Estimation de la relation– Vérifier l’absence d’hétérogénéité– S’assurer que la synthèse des observations a un

senssens– Explorer les causes d’hétérogénéité (même si p

non significatif)– Vérifier la validité de la méthode (test de

sensibilité, biais de publication)

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Les points importants

• Interprétation des résultats:– La méta analyse a la valeur des études qui la compose:

• Etudes biaisées=>méta-analyse biaisée• Etudes d’observation => pas de conclusion sur la

causalité– Ne pas s’arrêter à un chiffre.

• L’absence d’hétérogénéité, l’explication de l’hétérogénéité….. peuvent avoir plus d’importance que le résultat final.

• Penser à commenter les études non incluses dans la discussion

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Les points importants

• Avantage de la Meta-analyse vs revue qualitative:– Quantifié, gain de puissance– Synthèse de l’information– Clarification des situations contradictoires– Moins de place à la subjectivité – Reproductible

• Méthodologie décrite et critiquable

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Références

• Cours université de Lyon ++++

– http://www.spc.univ-lyon1.fr/livreMA/frame.htm

– http://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique/metaanalyse/frame1.htm

– http://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique/diaporama/méta-analyse.ppt

• Mes travaux– Dauchet L, Amouyel Ph, Dallongeville J,

Fruit and Vegetable Consumption and Risk of Stroke :a Meta-Analysis of Cohort Studies

Neurologie sous presse– Dauchet L, Amouyel Ph, Dallongeville J,

Consommation de fruits et légumes et risaque d’accident vasculaire cérébral et cardiaque : Méta-analyse des études épidémiologiques prospectives.

Cah. Nutr. Diét. 2005 Fevr ; 40 (1).

• Pour aller plus loin– S G Thompson

Systematic Review: Why sources of heterogeneity in meta-analysis should be investigatedBMJ, Nov 1994; 309: 1351 - 1355

– Greenland S.,Longnecker, M. P. - Methods for trend estimation from summarized dose-response data, with applications to meta-analysis.Am. J. Epidemiol., 1992, 135(11), 1301-1309