Luc Dauchet [email protected] santepub-rouen.fr
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Introduction à la Meta-analyse:Exemple : relation entre consommation de fruits et
légumes et risque coronaire
Luc Dauchet
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Nb depatients
Mortalitégrp trt
Mortalitégrp controle
P
Essai 1 56 6.9% 5.2% NS
Essai 2 100 6.0% 2.0% NS
Essai 3 395 2.5% 6.5% NS
Essai 4 52 4.3% 17.2% NS
Essai 5 103 4.2% 3.5% NS
Essai 6 301 1.9% 7.3% p<0.05
Exemple introductif
Que concluez vous?
3
Méta-analyse: définition
• Objectif : – Obtenir un résultat global agrégatif – Donner un sens au résultat :
• hypothèse d’effet de l’exposition similaire dans toutes les populations
• Exposition et critère de jugement comparable
• Problèmes liés à la synthèse d’information:– Existence d’une erreur statistique au niveau des essais– Pollution par des études biaisées– Conséquence de la non publication de certains travaux
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Problème
• Vous êtes chargé de mission à l'AFSSA, le ministre de l'agriculture, dans le cadre d'un projet de subvention de la production de fruits et légumes, demande une évaluation de l'effet bénéfique des fruits et légumes sur les maladies coronaires.
• Que faire?
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1) définir les objectifs
• Exposition: – Fruits, légumes, fruits et légumes
• Critères de jugement.– Infarctus, maladies coronariennes, mortalité incidence?
• liste des critères que devront remplir les études.– Cohorte/cas témoins?, méthode d'enquête alimentaire
validée, etc..
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2) recherche des études • Publiées.
– Bases de données électroniques: Medline, Embase, Biosis, Pascal etc…
– Références contenues dans les articles retrouvés
• Non publiées– Abstract des congrès de recherche– recherche manuelle dans des revues spécialisées– Investigateurs potentiels, leader d'opinion.– Littérature grise (thèse, rapport interne, revue journalistique)
• Recherche par deux investigateurs différents indépendamment
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Cohorte AuteurDate de
publicationLieu
Ireland Boston Study Kushi 1985Imigrés irlandais et descendants.
(USA, Irlande)
Adventist Health Study Fraser 1992 Californie (USA)
The Caerphilly Prospective IHD Study
Fehily 1993 Irlande
Mobile Clinic of Social Insurance Knekt 1994Finlande essai de prévention du
cancer du poumon chez les fumeurs
Framingham study Gillman 1995 Framingham (USA)
Massachusetts Health Care Panel Study
Gaziano 1995 Massachuset (USA)
ATBC Pietinen 1996Finlande essai de prévention du
cancer du poumon chez les fumeurs
Vegetarians and other Health Conscious People
Key 1996 Royaume-Uni
Health Conscious Individuals Mann 1997 UK végétarien / non-végétarien
Health Professionals' Follow-up Study
Joshipura 1999 et 2001 USA
Nurses' Health Study Joshipura 1999 et 2001 USA
Women's health study Liu 2000 USA
Study of men Born in 1913 Standhagen 2000 Göteborg (Suède)
NHANES Follow-up Study Bazzano 2002 USA
Artherosclerosis Risk in Communities ARIC
Steffen 2003USA : Forsyth, Mineapolis,
Washington counties
Cardiovascular health study Mozafarian 2003 4 Communautés (USA)
Danish Cancer and Health study Johnsen 2003 Copenhage et Aarhus (Danemark)
Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD)
Rissanen 2003 Kupio (Finlande)
Nagasaki Life Span Study Sauvaget 2003 Japon
IHD ischemic heart disease ; IM infarctus du myocarde ; AVC accident vasculaire cérébral.ATBC : Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study
Table I. Cohortes portant sur la consommation de Fruits et / ou Légumes et le risque de Cardiopathies ischémiques ou d'Accidents Vasculaires Cérébraux
(AVC) fatals et non-fatals.
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3) sélectionner
• Qualité méthodologique:– Éliminer les études potentiellement biaisées– Qualité des mesures d’exposition et de jugement (ex:
questionnaires alimentaires validés, événements validés par des experts)
• Cohérence des critères de jugement et d’exposition:– Critères de jugement identiques (ou très proches)– Mesures d’expositions comparables (ex: questionnaires
alimentaires validés)
• Les critères d’inclusion doivent être définis avant la recherche
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Cohorte AuteurDate de
publication
Lieu Effectif (h/f) Age (an)durée
moyenne de suivi
Ireland Boston Study Kushi 1985Imigrés irlandais et descendants.
(USA, Irlande)1 001 / - 30 à 69 20
Adventist Health Study Fraser 1992 Californie (USA) 10 003 / 16 740 > 25 6
The Caerphilly Prospective IHD Study
Fehily 1993 Irlande 1817/ - 45 à 59 5
Mobile Clinic of Social Insurance Knekt 1994Finlande essai de prévention du
cancer du poumon chez les fumeurs2 748 / 2 385 30 à 69 14
Framingham study Gillman 1995 Framingham (USA) 832 / - 45 à 65 20
Massachusetts Health Care Panel Study
Gaziano 1995 Massachuset (USA) 494 / 805 > 66 4,75
ATBC Pietinen 1996Finlande essai de prévention du
cancer du poumon chez les fumeurs21 930 / 50 à 69 6,1
Vegetarians and other Health Conscious People
Key 1996 Royaume-Uni 4 336 / 6 435 > 16 16,8
Health Conscious Individuals Mann 1997 UK végétarien / non-végétarien 4 102 / 6 700 16 à 79 13,3
Health Professionals' Follow-up Study
Joshipura 1999 et 2001 USA 38 683 / - 40 à 75 8
Nurses' Health Study Joshipura 1999 et 2001 USA - / 75 596 34 à 59 14
Women's health study Liu 2000 USA -/39127 age moyen 54 5
Study of men Born in 1913 Standhagen 2000 Göteborg (Suède) 730 / - 54 26,5
NHANES Follow-up Study Bazzano 2002 USA 3 684 / 5 924 25 à 74 19
Artherosclerosis Risk in Communities ARIC
Steffen 2003USA : Forsyth, Mineapolis,
Washington counties5171/6669 45 à 64 11
Cardiovascular health study Mozafarian 2003 4 Communautés (USA) 1 392 / 2 196 > 65 8,6
Danish Cancer and Health study Johnsen 2003 Copenhage et Aarhus (Danemark) 27 177 / 29876 50 à 64 3,09
Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD)
Rissanen 2003 Kupio (Finlande) 2 641 / 42 à 60 12,8
Nagasaki Life Span Study Sauvaget 2003 Japon 14966 / 23471 35 à 103 16
IHD ischemic heart disease ; IM infarctus du myocarde ; AVC accident vasculaire cérébral.ATBC : Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study
Table I. Description des Cohortes portant sur la consommation de Fruits et / ou Légumes et le risque de Cardiopathies ischémiques ou d'Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) fatals et non-fatals.
3) Recueillir et synthétiser les données
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3) Recueillir et synthétiser les données
Cohorte Auteur AnnéeCritère de jugement
n AlimentRésultats
RR [95% IC]Exposition
RR pour une portion suplémentaire*
Adventist Health Study
Fraser 1992 IM non-fatal 134 fruits 1.07 [0.72-1.85] >2/ j vs. <1/ j
The Caerphilly IHD Study
Fehily 1993IM fatal et non-fatal et angor
sévère74 fibres de fruits
Risque non abaissé chez les
consommateurs Health
Professionals' Follow-up
Joshipura
2001IM fatal ou non-
fatal1063 fruits 0.92 [0.87-0.98]
1 portion supplémentaire
/j0,92[0,87-0,98]
Nurses' Health Study
Joshipura
2001IM fatal ou non-
fatal1127 fruits 0.95 [0.89-1.01]
1 portion supplémentaire
/j0.95 [0.89-1.01]
Whomen's Health study
Liu 2000IM fatal ou non-
fatal126 fruits 0,66[0,36-1,22]
5ème Q vs 1er Q
0,87[0,77-0,99]
ARIC Steffen 2003IM fatal ou non-
fatal535 fruits et légumes 0.82 [0.57-1.17] 5ème Q vs 1er Q 0,97[0,9-1,04]
NHANES Follow-up
Study
Bazzano
2002IM fatal ou non-
fatalfruits et légumes 1.01 [0.84-1.21] 3/ j vs. < 1/ j
Mobile Clinic of Social
Insurance
Knekt 1994Mortalité coronaire
186 H 58 F
fruitsH: 0.77 [0.52-1.12] F: 0.66 [0.36-1.22]
3ème tertile vs. 1er
tertile0,88[0,73-1,05] /0,81[0,57-1,15]
ATBC Pietinen 1996Mortalité coronaire
635 fruits 0.78 [0.59-1.03] 5ème Q vs. 1er Q 0,87[0,77-0,99]
*Greenland S.,Longnecker, M. P. - Methods for trend estimation from summarized dose-response data, with applications to meta-analysis.Am. J. Epidemiol., 1992, 135(11), 1301-1309.
Consommation de Fruits et / ou Légumes et Cardiopathies Ischémiques
11
Pente: principe de la méthode de greenland
1
0
50 100 150 200 250 300
0.90
0.80
0.70
RR
consommation de fruits en g/jour
Petinen
Exp(pente)=RR pour la consommation de 100g ou un fruit de plus par jour
RR=0.90 (0.81-0.99):
Diminution du risque de 10% entre 0 et 1 fruits par jourDiminution du risque de 10% entre 1 et 2 fruits par jour
Diminution du risque de 10% entre 3 et 4 fruits par jour
12
0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3
Health professionnal 0,92[0,87-0,98]
Nurse health study 0,95[0,89-1,01]
Women's health study 0,9[0,76-1,07]
ATBC 0,87[0,77-0,99]
hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05]
Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15]
TOTAL??
3) Recueillir et synthétiser les données
?
1
Représentation graphique
RR de survenue d’un infarctus du myocarde pour une portion de fruit supplémentaire
mo r
tali
téin
cide
nce
RR
13
4) Estimer la relation
• relation observée dans un essai = part fixe commune à tous les essais
+ part spécifique à chaque essai
• But de la méta-analyse :– estimer la part fixe commune
• Effet (relation) de l’exposition commun, global
• intervalle de confiance
– test statistique
14
4) Estimer la relation
• Regrouper les effectifs???– Difficile à réaliser avec les variables en continu– Prise en compte des ajustements difficile
• =>nécessiterait l’accès aux bases de données initiales=> très lourd.
15
Essai n0 Ev0 n1 Ev1
A 240 13 160 9
B 200 7 300 11
Total 440 20 460 20 0.96
1.04
1.05
RR
Paradoxe de Simpson
16
4) Estimer la relation
• Regrouper les effectifs???– Difficile à réaliser avec les variables en continu– Prise en compte des ajustements difficile
• =>nécessiterait l’accès aux base de données initiale=> très lourd.
• Méthode Fausse !!!!!!!– Les populations ne sont pas comparables d’une
cohorte à l’autre.
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4) Estimer la relation
• Regrouper les estimation des relation (RR ou OR)– En faisant l’hypothèse que la relation est la
même dans toutes les populations.– Moyenne des ln (RR) – Pondérer sur Quoi?
Inverse de la variance
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4) Estimer la relation avec une méthode statistique adaptée
Modèle à effet Fixe: formule
= ln(RR) et Wi=1/var
19
l’hypothèse que la relation est la même dans toutes les populations?
Percentage reduction in risk of ischaemic heart disease (and 95% confidence intervals) associated with 0.6 mmol/l serum cholesterol reduction in 10 prospective studies of men. Studies
referenced by Law et alLaw MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum
cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-73
20
4) Estimer la relation
• Tester l’Hétérogénéité:
moyenne des i^ ^
210,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3
Health professionnal 0,92[0,87-0,98]
Nurse health study 0,95[0,89-1,01]
Women's health study 0,9[0,76-1,07]
ATBC 0,87[0,77-0,99]
hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05]
Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15]
TOTAL
RR de survenue d’un infarctus du myocarde pour une portion de fruit supplémentaire
4) Estimer la relation
Test d’hétérogénéité p= 0,47 OUF!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
0,92[0,89-0,96]
22
5) Réaliser une étude de sensibilité
• Tester l’influence des choix établis au début sur le résultat final– Exemple inclusion/exclusion des résultats
portant sur la mortalité
0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3
Health professionnal 0,92[0,87-0,98]
Nurse health study 0,95[0,89-1,01]
Women's health study 0,9[0,76-1,07]
TOTAL 0,93[0,89-0,97]
HétérogénéitéP=0,70
23
5) Que faire s'il existe une hétérogénéité?
• Rechercher la cause de l’hétérogénéité• Exemples d’explications
• Problème méthodologique (mesure de l’exposition, validation des évènements, durée de suivi)
• La relation observée est la conséquence d’un biais spécifique à chaque population (une absence d’hétérogénéité est en faveur d’une explication causale)
• Effet de l’exposition différent en fonction des caractéristiques de la population (âge sexe…)
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5 ) Rechercher la cause de l’hétérogénéité ?
Percentage reduction in risk of ischaemic heart disease (and 95% confidence intervals) associated with 0.6 mmol/l serum cholesterol reduction in 10 prospective studies of men. Studies referenced by Law et al
25
5) Rechercher la cause de l’hétérogénéité
• Comment Rechercher la cause de l’hétérogénéité ?– Analyse en sous groupes (sexe, ffq/24h, critère
de jugement: mortalité/morbidité)– Méta régression
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5 bis) Et si on ne trouve pas d’explication à l’hétérogénéité?
• Modèle d’effet aléatoire (Engl : Random effects model)
• Si une hétérogénéité statistique est démontrée entre les études d’une méta-analyse, on doit utiliser le modèle d’effet aléatoire (Random effects model). C’est un modèle statistique tenant compte du fait que les effets divergents observés dans les études sont liés au hasard mais aussi à des variations réelles entre les études. L’hypothèse d’un modèle d’effet aléatoire est qu’il existe une “population” d’effets éventuels avec une répartition précise autour d’un effet global moyen.
• NB pour certains, les modèles d’effet aléatoire doivent être systématiquement utilisés même en l’absence d’hétérogénéité.
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6) Identifier et quantifier le biais de publication
• Qu’est-ce que le biais de publication ?:
• Ex : sens inattendu dérangeant=effet délétère des légumes
Taille de l’étude
Sens du résultat Force de la relation Significativité Publication
Grande Attendu ++++ + ++++++++++ Grande Attendu + + ++++++++ Petite Attendu ++++ + ++++++ Grande Pas de relation 0 - +++++ Petite Attendu + - + Petite Pas de relation 0 - 0 Petite inattendu 0 0 0- Grande inattendu +++++ + ++++++++------- Petite inattendu +++++ + +++--- ???????????????????????????????
???????????????????????????????
28
0
5
10
15
20
25
30
35
40
-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5
1/variance
Ln(RR)
Sens attendu Sens inattendu Dérangeant
Non significatif :-l
Significatif Significatif
Funnel Plot
29
0
5
10
15
20
25
30
35
40
-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5
1/variance
Ln(RR)
Sens attendu Sens inattendu Dérangeant
Pas de relation tous les études publiées (ou recherche des études non publiés très efficaces)
Funnel Plot
30
0
5
10
15
20
25
30
35
40
-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5
1/variance
Ln(RR)
Sens attendu Sens inattendu Dérangeant
Pas de relation seuls les résultats significatifs sont publiées
31
0
5
10
15
20
25
30
35
40
-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5
1/variance
Ln(RR)
Sens attendu Sens inattendu Dérangeant
Pas de relation seuls les résultats significatifs dans le sens attendu sont publiés Biais de publication+++++++++++++++++++
Funnel Plot
32
0
5
10
15
20
25
30
35
40
-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5
1/variance
Ln(RR)
Sens attendu Sens inattendu Dérangeant
Il existe une relation dans le sens attendu tous les résultats sont publiés
Relation réelFunnel Plot
33
0
5
10
15
20
25
30
35
40
-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5
1/variance
Ln(RR)
Sens attendu
Sens inattendu Dérangeant
Il existe une relation dans le sens attendu seul les résultats significatifs sont publiés Biais de publication+
Relation réel
Relation estimée
Funnel Plot
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Funnel plot Risque de d'accident coronarien/consommation de fruit
-100
100
300
500
700
900
1100
1300
1500
-0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0
350,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3
Health professionnal 0,92[0,87-0,98]
Nurse health study 0,95[0,89-1,01]
Women's health study 0,9[0,76-1,07]
ATBC 0,87[0,77-0,99]
hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05]
Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15]
TOTAL
Test d’hétérogénéité p= 0,47 OUF!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
0,92[0,89-0,96]
Que trouvez vous le plus intéressant dans ces résultats?
Funnel plot Risque de d'accident coronarien/consommation de fruit
-100
100
300
500
700
900
1100
1300
1500
-0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0
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Les points importants
• Bien définir les objectifs :– Quelle exposition (ou traitement)?
– Quel critère de jugement?
– « Ne pas mélanger des carottes et des navets »
• Constitution de la base :– Recherche exhaustive (ne pas se limiter à Medline)
– Définir à l’avance les critères d’inclusion et d’exclusion
– Double recherche indépendante
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Les points importants
• Estimation de la relation– Vérifier l’absence d’hétérogénéité– S’assurer que la synthèse des observations a un
senssens– Explorer les causes d’hétérogénéité (même si p
non significatif)– Vérifier la validité de la méthode (test de
sensibilité, biais de publication)
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Les points importants
• Interprétation des résultats:– La méta analyse a la valeur des études qui la compose:
• Etudes biaisées=>méta-analyse biaisée• Etudes d’observation => pas de conclusion sur la
causalité– Ne pas s’arrêter à un chiffre.
• L’absence d’hétérogénéité, l’explication de l’hétérogénéité….. peuvent avoir plus d’importance que le résultat final.
• Penser à commenter les études non incluses dans la discussion
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Les points importants
• Avantage de la Meta-analyse vs revue qualitative:– Quantifié, gain de puissance– Synthèse de l’information– Clarification des situations contradictoires– Moins de place à la subjectivité – Reproductible
• Méthodologie décrite et critiquable
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Références
• Cours université de Lyon ++++
– http://www.spc.univ-lyon1.fr/livreMA/frame.htm
– http://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique/metaanalyse/frame1.htm
– http://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique/diaporama/méta-analyse.ppt
• Mes travaux– Dauchet L, Amouyel Ph, Dallongeville J,
Fruit and Vegetable Consumption and Risk of Stroke :a Meta-Analysis of Cohort Studies
Neurologie sous presse– Dauchet L, Amouyel Ph, Dallongeville J,
Consommation de fruits et légumes et risaque d’accident vasculaire cérébral et cardiaque : Méta-analyse des études épidémiologiques prospectives.
Cah. Nutr. Diét. 2005 Fevr ; 40 (1).
• Pour aller plus loin– S G Thompson
Systematic Review: Why sources of heterogeneity in meta-analysis should be investigatedBMJ, Nov 1994; 309: 1351 - 1355
– Greenland S.,Longnecker, M. P. - Methods for trend estimation from summarized dose-response data, with applications to meta-analysis.Am. J. Epidemiol., 1992, 135(11), 1301-1309