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1 LNH : progrès relatifs aux lymphomes à évolution lente Le 16 avril 2015 [slide 1] Mot de bienvenue et présentations MODÉRATEUR : Bonjour et bienvenue au programme d’information sur le LNH par téléphone et en ligne intitulé Progrès relatifs aux lymphomes à évolution lente. Au nom de la Société de leucémie et lymphome, je vous souhaite à tous la bienvenue. Un grand merci au D r Owen O’Connor qui nous consacre son temps et partage son expertise avec nous aujourd’hui. Nous désirons également remercier Genentech et Biogen Idec, Gileaed du soutien qu’ils apportent à ce programme. [slide 2] LNH : progrès relatifs aux lymphomes à évolution lente MODÉRATEUR : J’ai maintenant le plaisir de présenter le D r Owen O’Connor, professeur de médecine et de traitements expérimentaux, et directeur du Centre de malignités lymphoïdes au Centre médical de l’Université Columbia à New York. D r O’Connor, j’ai maintenant le privilège de vous céder la parole. D R OWEN O’CONNOR : Je vous remercie. Je tiens à remercier la Société de leucémie et lymphome pour ses très nombreuses années d’engagement. J’ai depuis longtemps une relation très fructueuse avec elle, à la fois en travaillant avec ses membres et en observant à quel point ils sont voués à leur mission : guérir tous les patients atteints d’un cancer du sang. [slide 3] Communication [slide 4] Les lymphomes indolents : une vue d’ensemble J’aimerais vous présenter les points saillants dans ce domaine à mon avis. Je voudrais commencer par présenter des concepts simples sur la biologie de la maladie et répondre à la question : qu’est-ce qu’un lymphome? Un grand nombre de patients s’embrouillent un peu lorsqu’ils pensent à la cellule d’origine et à quel genre de maladie les lymphomes appartiennent, surtout lorsqu’ils écoutent leurs amis et collègues qui luttent contre des maladies comme le cancer du poumon, du sein ou de la prostate, pour lesquels il est plus facile d’imaginer ces organes. La classification des lymphomes est extrêmement complexe et elle continue d’évoluer. Mais ce que je vais tenter de faire, c’est de vous présenter les concepts en termes de classification et au moins d’essayer de reconnaître la grande diversité de maladies qui entrent dans la catégorie des lymphomes. Nous parlerons de l’épidémiologie du lymphome, en soulignant que c’est une maladie rare, surtout lorsqu’il s’agit de sous-types. Mais je vais également souligner que nous vivons à l’heure actuelle des moments prometteurs et stimulants quant aux nouveaux traitements de ces maladies. Nous parlerons de nouvelles petites molécules extrêmement ciblées qui ne sont pas, selon moi, de la chimiothérapie. Ce sont de petites molécules ciblées avec précision qui, en réalité, s’attaquent aux racines de ces maladies. Et nous essaierons aussi de placer certains de ces concepts de traitement dans leur contexte. Un de ceux qui reviennent le plus fréquemment avec les lymphomes indolents, c’est le traitement d’entretien par

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LNH : progrès relatifs aux lymphomes à évolution lente Le 16 avril 2015

  

 

[slide 1] Mot de bienvenue et présentations

MODÉRATEUR :

Bonjour et bienvenue au programme d’information sur le LNH par téléphone et en ligne intitulé Progrès relatifs aux lymphomes à évolution lente. Au nom de la Société de leucémie et lymphome, je vous souhaite à tous la bienvenue. Un grand merci au Dr Owen O’Connor qui nous consacre son temps et partage son expertise avec nous aujourd’hui.

Nous désirons également remercier Genentech et Biogen Idec, Gileaed du soutien qu’ils apportent à ce programme.

[slide 2] LNH : progrès relatifs aux lymphomes à évolution lente

MODÉRATEUR :

J’ai maintenant le plaisir de présenter le Dr Owen O’Connor, professeur de médecine et de traitements expérimentaux, et directeur du Centre de malignités lymphoïdes au Centre médical de l’Université Columbia à New York. Dr O’Connor, j’ai maintenant le privilège de vous céder la parole.

DR OWEN O’CONNOR :

Je vous remercie. Je tiens à remercier la Société de leucémie et lymphome pour ses très nombreuses années d’engagement. J’ai depuis longtemps une relation très fructueuse avec elle, à la fois en travaillant avec ses membres et en observant à quel point ils sont voués à leur mission : guérir tous les patients atteints d’un cancer du sang.

[slide 3] Communication

[slide 4] Les lymphomes indolents : une vue d’ensemble

J’aimerais vous présenter les points saillants dans ce domaine à mon avis. Je voudrais commencer par présenter des concepts simples sur la biologie de la maladie et répondre à la question : qu’est-ce qu’un lymphome? Un grand nombre de patients s’embrouillent un peu lorsqu’ils pensent à la cellule d’origine et à quel genre de maladie les lymphomes appartiennent, surtout lorsqu’ils écoutent leurs amis et collègues qui luttent contre des maladies comme le cancer du poumon, du sein ou de la prostate, pour lesquels il est plus facile d’imaginer ces organes.

La classification des lymphomes est extrêmement complexe et elle continue d’évoluer. Mais ce que je vais tenter de faire, c’est de vous présenter les concepts en termes de classification et au moins d’essayer de reconnaître la grande diversité de maladies qui entrent dans la catégorie des lymphomes.

Nous parlerons de l’épidémiologie du lymphome, en soulignant que c’est une maladie rare, surtout lorsqu’il s’agit de sous-types. Mais je vais également souligner que nous vivons à l’heure actuelle des moments prometteurs et stimulants quant aux nouveaux traitements de ces maladies. Nous parlerons de nouvelles petites molécules extrêmement ciblées qui ne sont pas, selon moi, de la chimiothérapie. Ce sont de petites molécules ciblées avec précision qui, en réalité, s’attaquent aux racines de ces maladies. Et nous essaierons aussi de placer certains de ces concepts de traitement dans leur contexte. Un de ceux qui reviennent le plus fréquemment avec les lymphomes indolents, c’est le traitement d’entretien par

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Rituxan®. Un problème compliqué! Il n’y a vraiment pas de réponse simple. Je vais toutefois souligner certains des problèmes les plus importants dont les médecins et les patients doivent tenir compte quand ils parlent de traitements d’entretien.

Finalement, je parlerai de ce qui me semble être le domaine le plus stimulant de la recherche actuelle sur le lymphome, il s’agit de l’émergence d’un incroyable arsenal thérapeutique de nouveaux agents biologiques. Et lorsque j’aurai fini, vous verrez que, pour un grand nombre de ces maladies, on peut entrevoir le moment où l’on parlera de traitement sans chimiothérapie. L’idée d’essayer de moduler, de gérer ces maladies avec des agents biologiques s’installe et deviendra de plus en plus sophistiquée. Je terminerai avec quelques principes simples sur les traitements, simplement pour vous faire voir la manière dont votre médecin pense à ces maladies, afin que vous puissiez mettre ses recommandations dans un contexte compréhensible.

[slide 5] L’évolution rapide de la découverte de nouvelles connaissances sur le traitement du lymphome

Comme je l’ai déjà indiqué, Kensei Tobinai, un de mes collègues, et moi avons publié dans une revue de recherche clinique sur le cancer, Clinical Cancer Research, tout un numéro consacré aux changements et à l’évolution des paradigmes dans les soins des patients atteints de lymphome. Et pour le moment, je ne veux pas que vous absorbiez chacun des éléments de cette diapo. Ils ne sont là que pour montrer tous les progrès effectués dans notre compréhension biologique de ces maladies, que vous voyez en haut, ainsi que certains des progrès des traitements. En réalité, je n’avais pas assez de place pour indiquer tous les progrès des nouveaux traitements en dessous.

Donc, en haut, vous voyez certains des principaux points saillants de notre classification de ces maladies, où l’accent est passé de simples descripteurs morphologiques à une nouvelle ère où nous commençons réellement à examiner certaines des caractéristiques génomiques et génétiques, ce qui nous éclaire quant à la définition de la maladie à risque élevé par rapport à la maladie à risque relativement faible.

En bas, j’ai simplement indiqué certains des nouveaux médicaments qui ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, la FDA, pour divers types de lymphomes et vous voyez une liste de certains de ces agents, mais elle est loin de montrer tous les progrès effectués ces dix dernières années.

[slide 6] D’où viennent les lymphomes?

La première question posée est : « d’où proviennent les lymphomes »? Et je ne vais pas répondre à la question : « qu’est-ce qui a provoqué mon lymphome »? Ce que je veux faire, c’est aborder la question de la nature et de la cause du lymphome en pensant au corps et aux cellules du corps.

[slide 7] Le corps humain est un réseau très organisé de systèmes interdépendants

Je pense qu’il est très important de savoir que le corps humain est un réseau très organisé de systèmes interdépendants. Nous savons que des atomes simples de carbone, d’hydrogène et d’oxygène sont liés de manières particulières pour créer ce que nous appelons des biomolécules. Ces biomolécules qui forment le corps humain sont notamment les protéines, les lipides, les acides nucléiques et les glucides.

Ces biomolécules sont assemblées de manières très particulières pour créer les centres fonctionnels qui vivent au sein de la cellule, qui aident à diriger le métabolisme et la physiologie naturels de la cellule. Des

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organelles telles que la mitochondrie, des organelles telles que le noyau qui abrite l’ADN. C’est un rassemblement de ces organelles qui travaillent ensemble comme son propre système interdépendant pour créer une cellule.

Et lorsque vous pensez aux cellules du corps, il est important de reconnaître la grande diversité et le grand nombre de cellules qui forment le corps humain. Plus de cinquante mille milliards de cellules. Et ces cellules, à divers moments de leur cycle vital, se divisent et meurent selon leur propre rythme naturel. En réalité, il y a probablement beaucoup plus de 100 types de cellules. Donc lorsqu’on pense aux divers types de cancer, il est très important de savoir de quel organe et de quel genre de cellules ce cancer provient. Une cellule de cancer du sein qui se propage au foie reste une cellule de cancer du sein. Ce n’est pas une cellule du foie; ce n’est que la tumeur qui peut être métastatique. Donc, les cellules sont le niveau fondamental que nous examinons pour diagnostiquer les divers types de cancer.

[slide 8] Le regroupement des cellules sanguines forme un genre de tissu conjonctif

Ces cellules sont essentiellement regroupées en quatre types de tissus différents. Ces tissus travaillent ensemble pour former divers organes, puis des organes interdépendants, bien entendu, forment différents systèmes d’organes.

Donc, le sang par exemple est en réalité un type de tissu. C’est une sorte de tissu conjonctif. Ainsi vous voyez que le système hématopoïétique, cette partie du corps formée de tissus interdépendants, est en fait constitué de quatre ou cinq choses différentes. Le système hématopoïétique inclut la moelle osseuse, la rate, les amygdales, les ganglions lymphatiques et de petits amas ou plaques de lymphocytes qui vivent dans le tube digestif. Et, un grand nombre de ces cellules vivant dans ces tissus particuliers jouent un rôle fondamental de réponse immunitaire pour aider à vous protéger contre les bactéries, pour fournir des cellules qui sont nécessaires au transport de l’oxygène et pour faciliter la coagulation sous forme de plaquettes notamment.

On considère que le sang est un tissu conjonctif parce qu’au niveau embryologique, il est dérivé du même tissu qui donne naissance aux os, aux muscles et au cartilage et certains, pour blaguer je pense, appellent les cellules sanguines et le tissu sanguin du tissu conjonctif parce qu’il lie tous les systèmes. Ce n’est pas un terme technique, c’est simplement une manière simple de penser au système hématopoïétique.

[slide 9] D’où vient le lymphome? – La cellule d’origine

Prenons les divers genres de cellules hématopoïétiques. Dans la moelle osseuse vit l’une des cellules les plus intéressantes du corps humain, la cellule souche hématopoïétique. La cellule souche hématopoïétique a la capacité de produire toute autre cellule nécessaire dans le sang, selon les besoins du corps. Elle peut donc créer et produire des cellules qui deviennent des plaquettes, qui jouent un rôle dans la coagulation. Elle peut produire des globules rouges qui transportent l’oxygène. Et elle peut produire divers globules blancs qui jouent un rôle fondamental dans le système immunitaire.

Il s’avère que les globules blancs se répartissent en deux grands groupes. Nous les appelons cellules myéloïdes, qui comprennent les éosinophiles, les basophiles, les neutrophiles. Ceux d’entre vous qui affrontent ces maladies en ce moment savent que leur médecin se concentre sur les neutrophiles parce que ce sont les globules blancs qui luttent contre les bactéries. Et avant de recevoir toute chimiothérapie, votre médecin et vous voudrez vous assurer que vos neutrophiles sont à un niveau assez élevé pour combattre l’infection.

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L’autre sorte de globules blancs s’appelle les cellules lymphoïdes et elles se présentent sous trois types différents, ce que nous appelons les lymphocytes B, les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles. Donc les lymphomes sont fondamentalement des maladies dérivées de ces cellules lymphoïdes de globules blancs. Il y a des lymphomes des lymphocytes B ou lymphomes B; ils représentent environ 85 % de tous les lymphomes. Les lymphomes de lymphocytes T comptent pour environ 10 à 15 %. Et les lymphomes dérivés des cellules tueuses naturelles constituent environ 1 % de tous les lymphomes.

Il est intéressant de noter qu’il y a plus de 70 genres de lymphomes. Et ce chiffre augmente! J’imagine qu’au moment où ce programme sera à nouveau offert dans un ou deux ans, il y aura probablement beaucoup plus que 70 types de lymphomes puisque notre capacité à les classifier sur le plan moléculaire se raffine constamment.

Donc, la première question que certains d’entre vous pourrait poser est de savoir comment un seul type de cellule peut donner 70 types de lymphomes. Le lymphocyte B par exemple, ou encore le lymphocyte T. Et la réponse est que tout dépend de la maturation naturelle ou du développement naturel de ces cellules dans le corps.

[slide 10] Les lymphocytes B et T sont naturellement soumis à une hypermutation somatique « contrôlée », menant à une diversité d’immunoglobulines.

Vous voyez ici un fémur. C’est l’endroit où les cellules hématopoïétiques commencent à produire des types différents de globules blancs, comme des lymphocytes B et des lymphocytes T. Si vous comparez ce développement ou cette ontogénie au cycle de vie d’un être humain, vous pouvez penser qu’en réalité les cellules les plus anciennes nées de la moelle osseuse seraient les enfants que vous ramenez de l’hôpital. Avec le temps, ces enfants deviennent des bambins ̶ ils marchent, ils commencent la maternelle, puis le secondaire, puis l’université, ensuite ils ont un emploi et deviennent des professionnels contribuant à une société hautement fonctionnelle. Ces mêmes paradigmes sont valides lorsque vous pensez à ces globules blancs et à leur niveau de maturation.

Sauf que pour un lymphocyte B, l’école ou l’université, c’est en fait le ganglion lymphatique et un grand nombre de ces organes lymphoïdes. Donc, alors que la cellule mature et quitte la moelle osseuse, elle circule dans le corps et entre dans le ganglion lymphatique. Une fois dans le ganglion lymphatique, elle est soumise à une grande variété de remaniements génétiques. Pour le lymphocyte, ces réorganisations génétiques sont une éducation. Elles enseignent aux globules blancs à reconnaître divers antigènes et agents infectieux dans le milieu environnant pour que, s’il devient nécessaire de lutter contre une infection, ils soient prêts à se battre.

Mais comment arrivons-nous à 70 types de lymphomes? Nous obtenons 70 types de lymphomes parce que cela dépend de l’endroit où apparaît la maladie au cours du développement naturel de ces lymphocytes B. Si le lymphome provient de très jeunes cellules sanguines primitives dans la moelle osseuse, il s’agira de leucémie aiguë lymphoblastique. Si cela se produit juste avant que ces cellules entrent à l’université, il s’agira plutôt d’un lymphome à cellules du manteau. Si cela se produit lorsque les cellules sont à l’université, nous parlerons de lymphome folliculaire ou de lymphome diffus à grandes cellules B. Et, alors que ces cellules maturent, quittent l’université et deviennent des professionnels dans le système immunitaire, elles donneront une leucémie lymphoïde chronique. Ce sont les professionnels de la lutte contre les infections dans le corps.

Bien que ce soit une représentation très simplifiée du processus, cela vous permet de concevoir les différents types de lymphomes et l’origine de leur diversité selon l’ontogénie naturelle des cellules dans le corps humain.

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[slide 11] Une hiérarchie de la perception de l’hétérogénéité dans les malignités lymphoprolifératives

Ainsi, notre réflexion sur le lymphome, et j’ai mentionné qu’il y en a 70 types, est en grande partie fondée sur l’examen des cellules au microscope et, comme je l’ai dit, notre compréhension de la base génétique de ces maladies vient compliquer les choses. Le cartouche supérieur gauche montre la cytomorphologie du tissu. Or, à l’examen de ces maladies au microscope, personne au monde ne peut différencier ces 70 types de lymphomes juste en regardant ce cartouche. En réalité, il faut utiliser de nouvelles techniques immunohistochimiques – elles ne sont peut-être pas si nouvelles – qui sont en réalité des anticorps qui colorent les protéines à la surface de ces cellules. Et chaque type de lymphome a sa propre signature de divers types de protéines sur la cellule. Les experts en lymphomes savent très bien comment mémoriser et comprendre les implications relatives des divers niveaux d’expression des protéines sur ces cellules et les maladies qui y sont liées.

Ainsi la CD10, par exemple, est généralement exprimée chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire; et la BCL6 dans un genre de centre germinatif de lymphome diffus à grandes cellules B. Vous pouvez voir certaines de ces configurations. Ce n’est qu’un cartouche représentatif.

De plus en plus, notre compréhension des divers types de remaniements génétiques ou chromosomiques, utilisant un test appelé hybridation in situ en fluorescence, ou encore l’hybridation génomique comparative, nous permet en réalité de voir dans quelle mesure ces chromosomes sont anormaux dans le tissu malin par comparaison à ce que nous savons du tissu normal, et il y a des événements génétiques très précis qui se produisent dans certains types de lymphomes, mais pas dans d’autres. Et ces types d’événements génétiques peuvent également présenter une forme de signature qui nous permet d’essayer de différencier les lymphomes. En fait, l’exemple le plus récent a été démontré par un grand nombre de groupes qui se penchent actuellement sur le profil d’expression génétique, grâce auquel nous avons la capacité d’examiner des dizaines de milliers de gènes des cellules tumorales et de voir lesquels sont activés; c’est ce qui est en rouge ici, alors que les gènes désactivés sont en bleu. Et si vous regardez ce cartouche, vous voyez le réseau d’expression génique : vous voyez le rouge sur la gauche et le vert en bas et à l’extrême droite, vert en haut et rouge en bas. Croyez-le ou non, c’est une seule et même maladie. Il s’agit du lymphome diffus à grandes cellules B. Mais vous pouvez voir comment ce profil d’expression génétique nous permet de disséquer cette maladie en des types distincts. Et nous savons que les patients qui ont le type de lymphome diffus à grandes cellules B que l’on voit à droite, décrit comme un centre germinatif, ont généralement un pronostic un peu meilleur que ceux qui ont celui à gauche.

Mais maintenant, nous développons des médicaments qui ciblent cette biologie sous-jacente. Donc le processus de différenciation de ces divers types de lymphomes est très sophistiqué et technique, et il nécessite l’accumulation de plusieurs niveaux d’information.

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[slide 12] Expression génétique : LNH folliculaire

Et, comme si toute cette histoire n’était pas assez compliquée, il y a aujourd’hui beaucoup plus de données et beaucoup d’intérêt pour la recherche non seulement sur l’expression génétique dans la cellule tumorale à proprement parler, mais aussi dans l’expression génétique dans le sol ou le microenvironnement dans lequel vivent ces cellules malignes. En réalité, plusieurs groupes, notamment celui du Dr Gascoyne de la British Columbia Cancer Agency, ont été parmi les premiers à discriminer les changements dans le sol ou le microenvironnement, et ils ont pu démontrer que si on a une modification – il l’a appelée réponse immunitaire 1 – le pronostic est un peu plus favorable que pour une réponse immunitaire 2. Et cette réponse, ce pronostic favorable ou défavorable, ne dépend pas tant de la génétique de la tumeur à proprement parler, mais plutôt de la génétique de l’environnement dans lequel ces cellules vivent, c’est-à-dire ces types de globules blancs normaux qui sont attirés pour contribuer à la survie de la cellule.

[slide 13] Expansion clonale

Dans ce contexte, je pense qu’il est important d’expliquer ce qu’est l’expansion clonale et ce que nous appelons une cellule maligne. Et ça se complique encore, mais en gros, si vous voyez ces trois types de cellules dessinées en gris, en rose et en bleu et en gris et en noir, et si vous voyez une diversité de types de cellules dans un microenvironnement, cela représente un polyclonal. C’est un mélange. Poly signifie beaucoup et clonal signifie un. Donc cela signifie un grand nombre de types différents.

Un processus malin est un processus qui permet à l’un de ces sous-types de croître et de dominer cette population cellulaire à l’exclusion parfois de ces autres cellules. Mais lorsque nous pensons à ces types de défauts, nous y pensons comme à des défauts de croissance ou à des défauts de survie. En réalité, les cellules tumorales ont une combinaison de ces défauts de croissance et de survie. Les défauts de croissance peuvent correspondre à l’activation d’un accélérateur, les cellules se multiplient de manière incontrôlée. Ou, un autre défaut de croissance est que les freins naturels de la croissance cellulaire sont en panne, ils ne fonctionnent pas. Un de ces deux types de défauts se prête à la prolifération fructueuse de la cellule tumorale.

Les défauts de survie sont là, ce sont des signaux qui disent à la cellule de mourir dans la cellule tumorale; celles-là sont perdues. Et il y a des signaux qui disent à la cellule tumorale de vivre indéfiniment; ce sont des signaux qui s’enrichissent dans les cellules tumorales.

Donc, fondamentalement, lorsque nous pensons à la malignité, aux caractéristiques moléculaires de tout type de cellule cancéreuse, nous pouvons généralement les mettre dans une de ces quatre catégories. Et je n’ai pas parlé dans ce contexte de certaines nouvelles données en termes de caractéristiques immunologiques qui y contribuent.

[slide 14] Comment classifions-nous les lymphomes?

La question est de savoir comment nous classifions les lymphomes. Ou encore : de quel type est mon lymphome?

[slide 15] Organisation des 70 types de lymphomes

La classification des lymphomes est assez compliquée, mais pour simplifier les choses, on peut diviser ces 70 types de lymphomes en deux catégories générales : les maladies agressives et les maladies

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indolentes. Et les patients aiment me demander, est-ce que j’ai la bonne, est-ce que j’ai la bonne? Évidemment, ce serait beaucoup mieux si on n’avait pas du tout à se poser la question de toute notre vie. Mais comme tout dans la vie, il y a du bon et du mauvais.

Lorsqu’on parle de « bons » lymphomes agressifs entre guillemets, on veut dire que généralement ces maladies sont curables. Quand elles récidivent, elles sont encore curables. Elles ont tendance à répondre très rapidement au traitement. Et on peut être guéri dans un délai aussi court que quatre à cinq mois de traitement. Bien entendu, le problème d’une maladie agressive, c’est qu’il faut une forme de chimiothérapie. La chimiothérapie a des effets secondaires. Les maladies qui se développent rapidement ont tendance à présenter des symptômes. Et les récidives, récidives multiples, peuvent devenir de plus en plus difficiles à gérer.

Par contre, quels sont les avantages des lymphomes indolents? Un avantage, c’est que ces maladies évoluent très lentement et donc, en général, elles ne présentent pas de symptômes très tôt. Les surveiller peut être une option. Et quand les patients entendent ça, ils disent je ne vous crois pas, je vais chercher trois, quatre ou cinq autres opinions, parce que vous ne connaissez pas bien cette manière très prudente de gérer une maladie maligne. En réalité, observer et attendre ou observer et surveiller ces maladies de manière prudente est une véritable stratégie de traitement. C’est une véritable stratégie de prise en charge de la maladie. Les traitements s’appuient de moins en moins sur la chimiothérapie et, maintenant, avec l’arrivée des thérapies biologiques, je suis convaincu qu’ils s’améliorent et qu’ils sont moins dépendants des options de chimiothérapie. Les maladies peuvent être relativement asymptomatiques, même lorsque la maladie est relativement importante.

Les inconvénients, c’est que ces maladies ne sont généralement pas curables, sauf dans de rares cas. Elles peuvent nécessiter une forme de traitement à vie. Elles peuvent se transformer et devenir des maladies agressives et se propager au côté gauche.

Et bien entendu, le traitement, comme tout autre, peut avoir des effets secondaires. Donc, comme tout dans la vie, il y a du bon et du mauvais.

[slide 16] Historique de la classification du LNH

Parlons maintenant de la classification des lymphomes -- c’est un simple petit schéma que j’ai créé pour vous montrer la rapidité avec laquelle les choses changent. Au début des années 60 et 70, la classification morphologique de ces maladies n’en comptait que six ou sept. Vous aviez des grandes cellules ou des petites cellules ou elles croissaient en amas ou diffusément dans un ganglion lymphatique. Aujourd’hui, à l’extrême droite, la classification de l’Organisation mondiale de la santé, ou OMS, intègre toutes les informations relatives à ces maladies, notamment leur aspect au microscope, leurs caractéristiques immunohistochimiques, leurs caractéristiques génétiques et leurs caractéristiques cliniques. Alors que nous en apprenons plus sur chacune des caractéristiques des maladies, nous découvrons que ces chiffres, en termes de classification, se divisent en de plus en plus de sous-types.

[slide 17] CLASSIFICATION DES NÉOPLASMES LYMPHOÏDES SELON L’OMS

Cette classification ne représente qu’une liste simple. Sans entrer dans les détails, elle compte quatre catégories générales de lymphomes : les formes très précoces de lymphomes à précurseurs; les lymphomes B périphériques, les lymphomes T et à cellules tueuses naturelles périphériques en bleu; et une forme dont je ne parlerai pas, mais que nous voyons beaucoup ici à Columbia, les syndromes

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lymphoprolifératifs post-greffe qui se produisent chez les patients qui subissent une greffe d’organes et qui suivent un traitement immunosuppresseur.

[slide 18] Classification OMS/REAL des lymphomes

Là encore, ce tableau ne montre que certains renseignements pour vous aider à voir votre maladie, ou du moins à comprendre la manière dont les cancérologues la voient. Quand ils parlent de lymphome folliculaire, nous pensons que vous avez un syndrome lymphoprolifératif CD20 positif, CD10 positif qui comporte des remaniements du BCL2. Tout ça, c’est du langage très technique. Vous devriez comprendre comment nous voyons certaines de ces lésions immunophénotypiques et moléculaires alors que nous déchiffrons diverses maladies. Ce pourrait un jour être important pour certains d’entre vous quand vous examinerez les caractéristiques de votre maladie pour voir comment elle est classifiée. Tout ça ne sert qu’à mettre en contexte les détails cachés que nous utilisons pour déchiffrer la maladie.

[slide 19] L’épidémiologie du lymphome

Voyons maintenant de quelle manière nous voyons l’épidémiologie du lymphome.

[slide 20] Comme la plupart des cancers, le lymphome est une maladie des personnes âgées

Je n’en parlerai que pendant quelques minutes. Comme tous les cancers, le lymphome est une maladie des personnes âgées. Sur ce graphique vous voyez qu’il y a des cancers chez les plus jeunes, des cancers pédiatriques, qui ont tendance à être très rares. En général les enfants s’en sortent plutôt bien. Mais, quand on vieillit, le risque de cancer augmente pour diverses raisons; en réalité, quand on dépasse les 80 ans, le risque décroît quelque peu. On peut donc voir que le cancer est une maladie du vieillissement, qui atteint un pic puis diminue avec le temps.

[slide 21] Cas de cancer estimés aux É.-U. en 2012

Ce sont des données du Registre national du cancer concernant le nombre estimé de cas de cancer aux É.-U. J’ai présenté ces données même si elles datent de 2012, en changeant certains chiffres. Elles montrent que lorsqu’on ajoute les cancers de la prostate, du sein, du poumon, de la vessie et de l’utérus – les cinq plus importants – on arrive à près d’un million de cancers par année. Prenons le lymphome non hodgkinien par exemple. Chez les hommes – environ 38 000 cas par année – et chez les femmes – environ 32 000 cas par année – pour un total d’environ 70 000 cas par année aux États-Unis. Il représente environ 4 % de tous les cancers dans la population.

Par comparaison, c’est relativement rare et lorsque l’on fait le rapprochement entre les 70 types de lymphomes et les 70 000 cas, on obtient environ 1 000 cas pour chaque sous-type. Toutefois, le lymphome folliculaire et le lymphome diffus à grandes cellules B sont les deux lymphomes les plus communs. Ils représentent environ la moitié de tous les cas de lymphomes et les 35 000 cas restants sont partagés entre les quelque 60 sous-types restants de la maladie.

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[slide 22] Taux de mortalité attribuable au cancer par sexe

Voici une bonne nouvelle : pour tous les types de malignités, le taux de mortalité attribuable au cancer est en baisse. Et il continue de décroître depuis de nombreuses années.

[slide 23] Tendance de la survie relative à cinq ans

Lorsque nous appliquons cette nouvelle au lymphome sur la diapo suivante, on peut voir ce que l’on appelle la survie relative à cinq ans. Ces données doivent être mises à jour par le programme américain Surveillance, Epidemiology and End Results Program [SEER], mais elles donnent une bonne idée de la tendance. Si vous examinez le taux de survie entre 1975 et 1977, environ 47 % des patients étaient vivants après cinq ans. Ce chiffre a grimpé à 51 % il y a une vingtaine d’années, et maintenant, à environ 70 %. Il y a donc eu 20 % de croissance durant ces décennies et je suis sûr que les prochains chiffres seront encore plus élevés.

Ce sont de bonnes nouvelles. J’ai commencé par vous présenter l’idée que nous sommes à un moment emballant de changements très positifs. Des changements qui, il est important que vous le sachiez, proviennent des milliards de dollars que des fondations telles que la Société de leucémie et lymphome ont investis. Ce sont les changements et les améliorations qui découlent directement de notre meilleure compréhension de ces maladies et de la recherche.

[slide 24] Nouveaux traitements « ciblés » du lymphome indolent

Et maintenant, que pensons-nous des traitements ciblés? Depuis environ un an, nous avons deux nouveaux médicaments qui sont de petites molécules approuvées pour les patients atteints de lymphome indolent. Je ne fais que parler brièvement de ces concepts. Je ne vais pas discuter de chaque petit détail des données, mais je vais essayer de vous faire connaître ces nouveaux médicaments et de montrer en quoi ils sont différents.

[slide 25] Les anticorps monoclonaux ont clairement changé l’évolution naturelle du lymphome folliculaire

Cette diapo souligne ce que j’ai déjà dit : il y a des médicaments, en particulier les anticorps monoclonaux, qui ont profondément changé l’évolution de ces maladies. Donc ce que vous voyez en orange est l’évolution naturelle des patients atteints d’un lymphome folliculaire traités par le protocole CHOP, par une polychimiothérapie plus complexe. Vous pouvez voir la tendance changer de façon spectaculaire avec l’ajout d’anticorps monoclonaux; dans ce cas, il s’agit particulièrement de l’intégration du rituximab au traitement de première ligne des patients atteints de lymphome folliculaire.

[slide 26] L’émergence rapide des concepts de pathogenèse ouvre de nouvelles perspectives de traitement

Il est donc incontestable que ce paradigme d’intégration de nouveaux médicaments, dans ce cas un anticorps monoclonal appelé rituximab, a changé l’évolution naturelle de la maladie. Nous parlerons des traitements biologiques dans un moment. Mais je voudrais que vous compreniez – pas que vous le mémorisiez, mais simplement que vous saisissiez le concept – que beaucoup des nouvelles molécules qui apparaissent, dont je vais parler, comme l’ibrutinib qui cible la tyrosine kinase de Bruton ou l’idélalisib qui cible la PI3-kinase, ont été développées grâce à notre compréhension moléculaire très détaillée de la

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manière dont la cellule transmet les signaux, comment elle ordonne son comportement et comment elle répond aux signaux extérieurs à la cellule.

[slide 27] Le récepteur des cellules B relie un grand nombre de voies dérégulées connues dans le lymphome

Ce sont des caractéristiques fondamentales très importantes de chaque cellule du corps, en particulier des lymphocytes, qui doivent être sensibles aux signaux extérieurs à la cellule parce qu’ils doivent réagir à l’infection. Ils doivent peut-être augmenter ce sous-type particulier de lymphocytes B pour lutter contre une infection précise. Et cela crée une carte, que vous pouvez voir ici, de toutes ces diverses voies de signalisation qui convergent vers la cellule pour lui dire comment se comporter. Un grand nombre des voies qui mènent à une croissance effrénée de la cellule ou à la survie ou immortalité de la cellule cancéreuse sont surreprésentées dans les cellules cancéreuses et nous avons maintenant des médicaments pour essayer d’éliminer ou de réduire certaines de ces voies. Sur la droite, vous pouvez voir certains de ces réseaux interdépendants.

[slide 28] Le récepteur des cellules B relie un grand nombre de voies dérégulées connues

L’idée la plus importante que je veux faire ressortir se trouve sur cette diapo. On peut vraiment y voir les médicaments qui émergent et qui ont émergé et qui ciblent précisément ces voies surreprésentées dans les cellules cancéreuses et celles qui permettent au cancer de mal se comporter. Parlons de certains de ces médicaments.

[slide 29] Ibrutinib : nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)

Et le premier dont je vais parler est l’ibrutinib. L’ibrutinib est un premier inhibiteur d’une protéine appelée la tyrosine kinase de Bruton. Il s’agit d’une protéine qui ajoute des groupes de phosphates à diverses protéines dans la cellule et qui est liée au récepteur des cellules B. Le récepteur des cellules B se trouve à l’extérieur du lymphocyte, il reçoit des signaux de l’extérieur de la cellule qui lui disent de croître.

Et dans les cellules cancéreuses, on sait que cette voie est constamment fermée. Dans une cellule normale, quand ces lymphocytes reçoivent l’ordre de croître et de se diviser pour rencontrer un nouveau fil dans le corps, ces signaux sont désactivés une fois le fil invalidé. Mais dans une cellule cancéreuse, ces signaux restent activés et ils continuent à dire à la cellule de se diviser. La tyrosine kinase de Bruton est une protéine en aval du récepteur des cellules B, et elle représente une nouvelle cible. La molécule ibrutinib a été l’une des premières à pouvoir se lier à cette protéine et à l’inhiber. Elle ne permet plus à la cellule de transmettre ces signaux de croissance et de division. Il est important de savoir que c’est un médicament qui s’administre par voie orale et qu’il est généralement bien toléré.

[slide 30] Caractéristiques des patients en phase II de PCI-32765 dans le LCM

Voici des données de Michael Wang du Centre de Cancer Anderson du Maryland; qui a été l’un des premiers du pays à étudier le lymphome à cellules du manteau, et on voit qu’il étudie des patients sous bortézomib. Le bortézomib est un médicament approuvé pour les patients atteints d’un lymphome des cellules du manteau. Ici il compare les patients traités par le bortézomib et ceux qui n’ont pas reçu ce traitement. Il s’agissait de 68 patients, et en bas, vous voyez que ces patients avaient déjà reçu un grand nombre de chimiothérapies différentes. Dans ce cas particulier, les données sur le lymphome des cellules

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du manteau ont mené à l’approbation de l’ibrutinib pour les patients qui en sont atteints. Je ne vous ai pas montré beaucoup de données, mais il a également donné des résultats spectaculaires chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). Il y a à présent de nombreuses études qui se penchent sur l’utilisation de l’ibrutinib pour la LLC. Fait très intéressant quant à ces nouveaux médicaments, l’ibrutinib et l’idélalisib entre autres, c’est qu’ils semblent contrer un grand nombre des facteurs de pronostic défavorable de ces maladies.

[slide 31] Utilisations approuvées et prévues de l’ibrutinib

Par exemple, il existe un type de leucémie lymphoïde chronique dite à délétion 17p. Un gène suppresseur de tumeur très important, appelé P53, vit à cet endroit. Les patients atteints de LLC à délétion 17p ont généralement un pronostic moins bon que les patients qui n’ont pas cette anomalie génétique. Mais il semble que l’ibrutinib donne de très bons résultats dans cette population tout comme chez les patients qui n’ont pas la délétion du 17p. La FDA a même déclaré qu’elle autoriserait l’utilisation de l’ibrutinib chez les patients présentant une délétion du 17p dans le cadre de leur traitement de première ligne. Tout récemment, le médicament a été approuvé pour les patients atteints de la maladie de Waldenström et il y a maintenant une importante quantité de données qui remontent jusqu’aux réseaux d’expression génique que je vous ai montrés au début, où l’ajout de l’ibrutinib à la norme thérapeutique de chimiothérapie initiale appelée R-CHOP donne sélectivement des résultats dans l’un des sous-types moléculaires du lymphome diffus à grandes cellules B, appelé sous-type à cellules B activées, qui se trouve être le sous-type le plus difficile du lymphome à grandes cellules.

Ainsi on a vu ces données. Il y a des études randomisées en cours, mais cela mène déjà beaucoup de gens à suggérer que, vraisemblablement, dans cette forme de lymphome à grandes cellules associée à un pronostic défavorable, nous espérons réussir à contrer certains facteurs de pronostic défavorable et améliorer la cure de cette maladie pour tous les patients.

[slide 32] Trois inhibiteurs de la PI3-kinase en développement clinique

L’autre petite molécule qui émerge très rapidement est connue sous le nom d’inhibiteurs de la PI3-kinase ou inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase. C’est une autre protéine qui relie les voies de signalisation intracellulaires ou les messagers à l’extérieur de la cellule. Donc les divers signaux extracellulaires ou environnementaux qui agissent sur la cellule peuvent stimuler certains récepteurs d’une manière qui active la PI3-kinase. C’est un autre de ces points pivots cruciaux et vraiment importants qui envoient à la cellule le message de se diviser ou pas. Donc, dans les cellules cet équilibre ou cet interrupteur peut être activé et désactivé, et l’interrupteur fonctionne bien. Mais dans les cellules tumorales, on peut imaginer que l’interrupteur est brisé. Il reste activé, donc il envoie le signal de se diviser, se diviser, se diviser.

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[slide 33] L’étude de phase 1 sur l’idélalisib dans le LNH montre une activité marquée chez les patients atteints de LCM et de LNH indolent

Il se trouve que le premier des inhibiteurs de la PI3-kinase à être approuvé par la FDA des États-Unis était l’idélalisib. Je n’examinerai qu’une partie de ces données. Il s’avère qu’aujourd’hui de nombreux inhibiteurs de la PI3-kinase commencent à apparaître. Et c’est une biologie compliquée dont je ne parlerai pas, mais il y a diverses formes de PI3-kinases et beaucoup de ces médicaments ont des effets différentiels différents sur ces formes de la PI3-kinase, qui pourraient mieux fonctionner dans un scénario plutôt que dans un autre. C’est ce qui devra être réglé au cours des prochaines années.

Ces données très surprenantes ont d’abord découlé de l’étude de phase 1 de Brad Kahl, qui travaille dans le Wisconsin. Ce sont des données plutôt anciennes, mais elles montrent très clairement, lorsque l’on examine l’étude de phase 1 de l’idélalisib chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien, qu’on peut voir cette activité marquée chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau et de lymphome indolent. Et en particulier, ce que l’on voit ici, au zéro, c’est en réalité les changements de volume du ganglion lymphatique ou de la tumeur. Donc toute déviation supérieure à zéro représente une croissance de la maladie. Toute déviation inférieure à zéro représente une diminution de la maladie. C’est ce que nous appelons un graphique en cascade, et en réalité c’est une excellente ébauche pour essayer de découvrir si ce médicament a un effet sur un petit nombre de patients, un grand nombre de patients ou tous les patients.

Ce que vous voyez ici à droite, c’est que chez les 50 patients atteints de lymphome indolent, la grande majorité a vu une régression de la maladie. Pour satisfaire à la définition de la réponse, il faut être sous cette ligne jaune qui est tracée à 50 %. Ainsi tous ces patients satisfont à la définition formelle de rémission partielle ou complète. Même sans rémission partielle ou complète, il y a tout de même un nombre appréciable de personnes qui ont vu leur maladie régresser.

[slide 34] LHNi doublement réfractaire (rituximab + agent alkylant)

Voici des données de Ajay Gopal du Centre de cancer Fred Hutchinson, qui a pris les patients les plus atteints : des patients atteints du lymphome indolent pour qui le rituximab et la chimiothérapie basée sur un agent alkylant comme la cyclophosphamide ou la bendamustine ont échoué. Il s’est donc concentré sur les patients qui ont été traités avec nos normes de soins, et se demande maintenant ce qu’il devrait faire. Comment un médicament comme l’idélalisib fonctionne-t-il chez cette population?

Ici encore, vous voyez sur ce graphique en cascade que la grande majorité des patients a des déviations sous la ligne zéro et même sous les 50 %. Donc, en réalité 50 % des patients de son étude ont observé une régression de la maladie supérieure à 50 %; 90 % ont vu une diminution de leur tumeur par rapport au début de l’essai. Ce sont des résultats très positifs.

[slide 35] Phase 1B de l’idélalisib pour le LNH : meilleure réponse globale

La nouvelle question qu’on pourrait se poser, c’est est-ce qu’on pourrait combiner tous ces nouveaux médicaments avec certains des traitements standards de première ligne, et est-ce qu’on pourrait améliorer encore mon traitement de première ligne? En réalité, cet essai a examiné la combinaison de l’idélalisib avec le Rituxan ou de l’idélalisib avec la bendamustine, ou de l’idélalisib avec la bendamustine ou le Rituxan. Et vous voyez qu’essentiellement tous les cas ont une déviation sous la ligne zéro, une réponse chez la plupart d’entre eux, suggérant qu’il est non seulement possible de combiner ces

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médicaments, mais que c’est également extrêmement efficace pour atteindre un excellent contrôle et une régression de la maladie existante.

[slide 36] Phase 1B de l’idélalisib pour le LNH : taux de réponse globale

On étudie ici ces taux de réponse d’une autre manière d’une population à l’autre.

[slide 37] Utilisations approuvées et prévues de l’idélalisib

Et maintenant nous savons que l’idélalisib a été approuvé pour les patients atteints de lymphomes indolents, de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), et il ne fait aucun doute qu’un grand nombre d’études en cours se penchent sur l’intégration de cet important médicament à notre arsenal thérapeutique.

L’ibrutinib et l’idélalisib sont tous deux des médicaments administrés par voie orale en association avec le Rituxan et ils sont relativement sécuritaires. Il faut les administrer et votre médecin doit vous suivre de très près.

[slide 38] Résultats de l’étude de phases 1/2a du navitoclax (ABT-263) chez les patients atteints de malignités lymphoïdes réfractaires récidivantes

Je parlerai brièvement de ce qui selon moi sera probablement le prochain médicament approuvé pour le traitement de ces maladies, il s’agit du médicament appelé ABT-199. Ce sont des données de son précurseur, l’ABT-263, un médicament appelé navitoclax sur lequel on a travaillé ici à Columbia avec des collègues du National Cancer Institute. C’est un médicament qui désactive le signal qui dit aux cellules cancéreuses de vivre.

[slide 39] Étude de phase 1 sur l’ABT-199 : meilleur pourcentage de changement des valeurs initiales dans la taille du nodule par tomodensitométrie

Voici les nouvelles données pour le nouveau ABT-263 modifié – ce médicament s’appelle ABT-199. Là encore sur ce graphique en cascade vous pouvez voir son activité à travers le large spectre des divers types de la maladie. C’est un médicament agissant spécifiquement sur le signal des cellules tumorales qui leur dit de devenir immortelles.

[slide 40] Une tentative de mise en perspective du traitement d’entretien par le rituximab

Parlons un peu du traitement d’entretien par Rituxan. C’est une question qui revient souvent. C’est une question extrêmement compliquée pour ce genre de forum, mais je parlerai brièvement de ce que sont pour moi les principaux enjeux.

[slide 41] Justification du traitement d’entretien du lymphome indolent

En ce qui concerne le traitement d’entretien par Rituxan, la plupart des patients le demandent parce qu’ils veulent profiter de tous les bienfaits d’un traitement continu. Mais je dois vous avertir que ce n’est pas

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aussi simple que de dire « suivons un traitement d’entretien par Rituxan et nous prolongerons les bienfaits contre la maladie ». Comme pour tout dans la vie, il y a des avantages et des inconvénients.

Donc nous savons que le traitement d’entretien appliqué aux patients recevant un traitement d’induction est efficace. Nous savons qu’il peut améliorer la réponse et prolonger la rémission. Et nous savons qu’il a un indice thérapeutique relativement bon et une toxicité minime en général. Mais je soulignerai que, quand on examine les données ou quand on parle de données pour le traitement d’entretien par Rituxan, il faut tenir compte d’un grand nombre de facteurs dans l’évaluation de toutes les données. Pour être franc, toutes ces données sont plutôt déroutantes, mais un grand nombre d’entre elles sont conformes au message unique et c’est qu’il prolonge la survie sans progression de la maladie.

[slide 42] Les facteurs dont il faut tenir compte lors de l’évaluation des bienfaits du traitement d’entretien

Quand on examine les données, on se demande comment ils utilisent le Rituxan. Dans certains cas, ils le combinent à la chimiothérapie et comparent avec ce qui se passe quand on ne le combine pas à la chimiothérapie. Est-ce que les patients ont une tumeur grande ou petite? Quel est le critère observé? La durée de vie des patients, la survie globale ou simplement le temps écoulé avant une récidive? Allez-vous envisager le traitement d’entretien par Rituxan en première ligne lorsque les patients reçoivent leur premier traitement, ou plutôt en cas de récidive? Et est-ce qu’une stratégie est plus toxique que l’autre? Une des toxicités connues du Rituxan est le faible taux d’immunoglobulines des patients, ce qui comporte un risque de sinusites et de bronchites chroniques.

[slide 43] Comprendre la terminologie

Je laisse ceci ici pour que vous puissiez y revenir et en prendre connaissance un peu plus tard, mais quand vous étudiez ces définitions, il est très important de faire attention aux détails. Parce que tout se joue dans les détails. Un grand nombre d’études analysent le temps écoulé jusqu’à l’échec du traitement, c’est-à-dire le temps écoulé entre votre randomisation dans l’étude jusqu’au moment où votre maladie progresse, où vous développez une toxicité ou où vous dites « terminé, je veux quitter l’essai ». Il le compare à la survie sans progression, que la FDA des États-Unis a adoptée comme critère de substitution pour son essai, qui examine l’évolution objective de la tumeur. En réalité, ces deux critères sont radicalement différents et peuvent envoyer des messages différents lors de ces essais. Bien entendu, le critère idéal de ces essais est la survie globale. Est-ce que les patients vivent plus longtemps s’ils reçoivent ce traitement que s’ils ne le reçoivent pas? Et le consensus concernant le traitement d’entretien par Rituxan, c’est que la survie sans progression de la maladie est plus longue s’ils le reçoivent. Le temps écoulé jusqu’à la récidive est plus long, mais cela n’est pas lié à l’avantage d’une survie globale parce que si vous ne recevez pas le traitement d’entretien par Rituxan et que vous récidivez, vous pouvez recevoir le Rituxan à nouveau, ce qui est un moyen très efficace d’induire une rémission.

[slide 44] Analyse préliminaire du rituximab par comparaison à la stratégie « observer et attendre » chez les patients asymptomatiques atteints de lymphome folliculaire

Une des premières études à nous donner cette idée provenait d’Ardeshna et coll. du R.-U., qui examinait trois stratégies pour les patients asymptomatiques atteints de lymphome folliculaire : observer et attendre, une induction par Rituxan sans entretien et une induction par Rituxan avec entretien.

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[slide 45] Analyse préliminaire du rituximab par comparaison à la stratégie « observer et attendre » chez les patients asymptomatiques atteints de lymphome folliculaire

Et lorsqu’il a présenté ces données, on pouvait voir que la courbe du haut représente les meilleurs résultats. Ici nous voyons une survie sans progression, donc les patients qui reçoivent le traitement d’entretien par Rituxan ont survécu beaucoup plus longtemps avant de récidiver que ceux qui n’avaient reçu qu’une induction. Et quand on regarde la courbe de survie des patients suivant la stratégie « observer et attendre », on constate que leur courbe de survie sans progression n’était pas aussi bonne.

Aux États-Unis, de plus en plus de médecins utilisent Rituxan, même pour les patients avec des tumeurs de faible volume, parce qu’ils constatent l’avantage de la courbe de survie sans progression. Et il y a encore environ 20 % de patients qui n’ont pas récidivé dix ans plus tard.

[slide 46] Traitement d’entretien par le rituximab pour le lymphome folliculaire : la première étude (essai SAKK)

Un des premiers essais à faire cette comparaison de manière randomisée a été effectué par Michele Ghielmini au début 2004, c’est l’essai SAKK. Il étudiait des patients qui n’étaient pas traités ou dont la maladie était récidivante ou réfractaire, donc beaucoup de patients différents. Ils ont reçu un traitement d’induction par le rituximab et ils ont été randomisés soit dans un programme d’entretien soit dans un programme d’observation. Et une autre variable à laquelle on doit prêter attention, c’est que parmi ces traitements d’entretien, il y a un grand nombre de manières d’administrer le médicament et un grand nombre d’études l’administrent de manière différente.

[slide 47] Traitement d’entretien par le rituximab pour le lymphome folliculaire (essai SAKK) : survie sans événement

C’est le message à retenir, c’est ce que nous savons. La survie sans événement ou sans progression dans ce cas pour les patients recevant le traitement d’entretien par Rituxan était plus longue, soit 23 mois comparativement à 11 mois. Cela ne nous dit pas comment iraient les patients si on les traitaient tous par Rituxan à la récidive?

Je vais vous parler d’un essai qui étudie cette question dans un moment. Mais cet essai a conféré une certaine crédibilité à l’idée qu’au moins le traitement d’entretien peut prolonger cette survie sans progression.

[slide 48] Mise à jour de la SSE dans l’essai SAKK 35/98 : traitement d’entretien par le rituximab comparé à l’observation

Et maintenant, selon une mise à jour récente de ces données effectuée sept ans plus tard en 2010, il est très intéressant de voir que 25 % des patients qui recevaient le traitement prolongé ou d’entretien et un suivi de près de dix ans sont encore en rémission après huit ans. C’est une observation qui a mené beaucoup de gens à dire que même avec une tumeur de faible volume, ma propre partialité est de donner du Rituxan pour voir si on peut prolonger cet avantage.

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[slide 49] Traitement d’entretien par le rituximab comparé au retraitement à la progression pour le LNH indolent

John Hainsworth et ses collègues au Tennessee ont comparé le traitement d’entretien au retraitement, et se sont demandé ce qui se passerait si on donnait un traitement d’induction à des patients naïfs de traitement par Rituxan ou déjà traités et si on les randomisait à un traitement d’entretien par Rituxan par comparaison avec le retraitement...

[slide 50] LYM-5 – Entretien comparé au retraitement après le rituximab : traitement de Hainsworth

Vous voyez sur la diapositive suivante que dans ce cas le traitement d’entretien donne de meilleurs résultats que le retraitement. Cette population est un mélange de patients différents, atteints de divers sous-types, notamment le lymphome folliculaire, le lymphome à petits lymphocytes, la maladie récidivante ou réfractaire. Mais dans ce cas particulier, le traitement d’entretien comporte certainement un avantage.

[slide 51] Méthodologie de l’étude PRIMA : charge tumorale élevée

Je ne parlerai que d’une autre étude, dont beaucoup de gens attendent une mise à jour. Il s’agit de l’étude de Gilles Salles de France et de ses collègues. Elle s’appelle l’étude PRIMA, probablement une des études les plus importantes sur le lymphome folliculaire. Elle examine des patients ayant une charge tumorale relativement élevée avec un lymphome folliculaire non traité. Ils reçoivent une forme de chimiothérapie qui ne contient pas de Rituxan. Elle porte aussi sur des patients qui reçoivent du Rituxan dans le cadre d’un traitement d’entretien ou sont randomisés à l’observation. Donc une population légèrement différente de celle des patients dont on parle aujourd’hui, dont la plupart, s’ils reçoivent une chimiothérapie, reçoivent du Rituxan en plus du traitement initial.

[slide 52] Critère principal (SSP) atteint à l’analyse intermédiaire prévue

Ici aussi, les patients recevant un traitement d’entretien par Rituxan, semblent avoir un avantage sur le plan de la survie sans progression comparativement à ceux qui ne reçoivent pas de traitement d’entretien par Rituxan.

[slide 53] Résultats des analyses par sous-groupes

Lorsque vous examinez les divers sous-groupes, vous voyez que tous, quels que soient l’âge, la chimiothérapie ou l’indice pronostique international des lymphomes folliculaires (FLIPI), semblent bénéficier de ce traitement d’entretien.

[slide 54] Efficacité quant aux critères secondaires

Là encore, lorsque l’on examine l’efficacité selon divers critères – le temps écoulé jusqu’au traitement anti-lymphome suivant ou à la chimiothérapie suivante – de l’étude PRIMA, les bénéfices sont statistiquement significatifs pour les patients recevant un traitement d’entretien par Rituxan.

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[slide 55] Suivi à 6 ans de l’étude PRIMA : SSP depuis la randomisation

Gille Salles présentait récemment une mise à jour de ces données qui restent vraies. Lorsque l’on examine la survie sans progression à six ans, 59 % des patients n’ont pas récidivé par comparaison avec 42 % de ceux qui étaient en observation.

[slide 56] Suivi à 6 ans de l’étude PRIMA : survie globale

Un des messages les plus importants à retenir sur lequel beaucoup de gens misent est que la survie à six ans est identique dans les deux populations. Donc, selon les données, le temps écoulé jusqu’à la récidive peut être plus long, mais jusqu’à présent du moins, les patients ne vivent pas plus longtemps.

[slide 57] Essai 4402 de l’ECOG (RESORT)

Et c’est l’essai RESORT de l’ECOG, ou Groupe coopératif d’oncologie de l’Est, qui répond à cette question probablement le plus clairement. Les patients reçoivent un traitement d’induction par Rituxan et sont ensuite randomisés à l’entretien ou au retraitement. Nous attendons toujours impatiemment les résultats de l’étude RESORT. Cet essai devrait vraiment répondre à la question relative au bienfait par comparaison à la survie globale. Il faudra des années et des années parce que les patients vont de mieux en mieux grâce aux nouveaux traitements de ces maladies.

[slide 58] Entretien par le rituximab pour le lymphome folliculaire, où en sommes-nous?

Où en sommes-nous? Je vais en fait passer directement au dernier sujet. J’ai souligné certains des points.

[slide 59] Émergence rapide de nouvelles approches biologiques

Je voudrais simplement parler de certains des agents biologiques qui émergent rapidement.

[slide 60] Nouvelles approches très prometteuses

Au début de ma présentation, j’ai parlé de l’expression de diverses protéines à la surface des lymphocytes et des lymphomes. Je vous ai dit que ces protéines peuvent laisser une signature qui nous permet de distinguer un lymphome d’un autre. Mais en plus d’être informatives, lorsqu’elles sont ciblées par le bon médicament, elles peuvent également avoir des effets thérapeutiques. C’est pourquoi je pense que c’est un des domaines les plus prometteurs et emballants dans la recherche sur le lymphome indolent pour le moment. Il s’agit d’élaborer divers types d’anticorps ou de conjugués médicament-anticorps pour frapper ces protéines exprimées à la surface des cellules tumorales de manière très sélective. Cela ne signifie pas qu’un médicament qui cible la CD20 ne s’attaque pas aussi à des lymphocytes B normaux, mais si vous avez une tumeur importante, vous agirez sur les cellules normales et malignes. Généralement, l’indice thérapeutique de ces approches est plutôt élevé.

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[slide 61] Cibler les protéines à la surface de la cellule

Le concept est présenté ici. Comme je l’ai déjà souligné, lorsqu’on examine la cellule souche hématopoïétique et sa propension à produire toutes les sortes de globules blancs qui se trouvent dans le corps, on constate que tous ces globules blancs expriment divers types de protéines à la surface. Il n’est pas facile de les lire; je veux simplement vous faire comprendre qu’elles sont différentes. Cette technologie peut donc être appliquée non seulement au lymphome, mais également au myélome. Et, aujourd’hui, il y a de nombreux médicaments ciblant ces protéines à la surface des cellules dans le myélome. Je pense qu’ils changeront l’évolution naturelle de la maladie. Ils ont déjà été appliqués à la leucémie myéloïde avec des résultats très intéressants, mais ces molécules élaborées avec une cible anti-CD20 ont un grand nombre de divers éléments mobiles et elles ont tendance à tuer les cellules de diverses manières. On peut ensuite créer ces anticorps pour qu’un mécanisme d’élimination de cellules prédomine. Il y a donc de nombreuses possibilités.

[slide 62] Des classes de différenciation définissent les lignées cellulaires hématopoïétiques discrètes

La diapo rappelle ces protéines exprimées sur divers types de globules blancs dont nous avons parlé au début, et tout ce qui est encadré en rouge représente une cible pour laquelle nous avons aujourd’hui un médicament qui attaque une protéine particulière à la surface d’une cellule hématopoïétique donnée.

[slide 63] L’anatomie des conjugués médicament-anticorps

Parlons un peu de l’un des développements les plus prometteurs dans le domaine : la création des conjugués médicament-anticorps. C’est un domaine qui avance très vite, et c’est très difficile de rester à jour et d’en connaître tous les détails à cause de la vitesse à laquelle on progresse. Mais vous connaissez tous le rituximab et sa capacité à cibler la CD20. Vous savez que parfois, lorsque vous recevez du rituximab dans une intraveineuse dans l’autre bras, vous recevez aussi une chimiothérapie : bendamustine, CVP, R-CHOP ou une chimiothérapie à base de CHOP.

Mais imaginez qu’on puisse trouver un moyen de lier la chimiothérapie directement à l’anticorps. Nous pourrions avoir un moyen d’administrer cette chimiothérapie pas nécessairement par voie intraveineuse de sorte qu’elle touche toutes les cellules ou les organismes du corps, mais permettre à cette chimiothérapie de viser directement les cellules tumorales à proprement parler. Et c’est le concept derrière les conjugués médicament-anticorps. Le médicament est conjugué à l’anticorps et administré avec une meilleure précision vers les cellules tumorales seulement. Cela ne signifie pas qu’il ne provoque pas d’autres toxicités, car il en provoque, toutefois, c’est une manière d’essayer de permettre une accumulation sélective du médicament dans la cellule tumorale.

L’anatomie de ces conjugués médicament-anticorps exige un très bon anticorps qui frappe une cible unique, qui pourrait être une protéine à la surface des cellules du lymphome dont nous avons parlé.

Le médicament, en vert à l’extrême droite – un des médicaments fréquemment utilisés, la monométhyle auristatine E – est en réalité si puissant que l’on ne peut pas l’injecter directement dans la veine, il serait si toxique que le patient en mourrait. Mais en le conjuguant par le biais de ce lieur en jaune, on peut aujourd’hui administrer la monométhyle auristatine E extrêmement toxique directement dans la tumeur, où elle peut avoir un effet spectaculaire sur la régression du lymphome.

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[slide 64] Pharmacologie du brentuximab védotine

C’est l’ingénierie, c’est l’anatomie. Un des premiers médicaments du lymphome était le brentuximab védotine, qui comme vous le voyez est un anticorps qui cible la CD30. En haut vous pouvez voir en bleu la monométhyle auristatine E et en brun, le lieur. Donc lorsque les conjugués médicament-anticorps se lient en première étape à la protéine à la surface de la cellule tumorale, il se produit une endocytose. Cela fait, le médicament se détache de l’anticorps, empoisonne la cellule de l’intérieur et tue la cellule très efficacement et sélectivement.

Maintenant, outre le brentuximab védotine, il y a des conjugués médicament-anticorps qui frappent d’autres cibles exprimées sur divers types de lymphome. Ainsi la CD30 est exprimée dans un lymphome anaplasique à grandes cellules et le lymphome de Hodgkin. C’est pour ça qu’il a été approuvé. Mais elle n’est pas universellement exprimée dans tous les types de lymphomes. Les scientifiques essaient de trouver certaines cibles ou certaines protéines exprimées sur une plus grande variété de cellules.

[slide 65] La CD37 est fortement exprimée dans le LNH, la LLC, mais pas le LH

La CD37 est un exemple exprimé sur toutes les formes de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphoïde chronique, mais pas sur le lymphome de Hodgkin. Et cet anticorps est également conjugué avec la monométhyle auristatine E.

[slide 66] Mécanisme d’action du SGN-CD19A

Craig Moskowitz a récemment présenté des données sur un médicament ciblant une protéine sur les cellules B, également présente sur ces cellules du tout début de la leucémie appelées CD19. Il utilise la même technologie que pour faire le brentuximab védotine et un nouvel anticorps qui frappe la CD19 de manière sélective. Il frappe un répertoire différent de lymphomes de types différents et tue la cellule de manière presque identique.

[slide 67] Meilleur pourcentage de changement par patient dans l’index des lésions

Voici un autre exemple d’un de ces graphiques en cascade, mais c’est une étude de phase I. À gauche on peut voir que même des doses plus faibles du médicament donnent des résultats plutôt bons. Et quand on augmente la dose du médicament, qu’on voit en 5 et 6, comparativement plus de patients semblent répondre. Et cela semble se produire dans tous les sous-types de lymphomes qui expriment la CD19. Donc ces médicaments expriment une activité puissante.

[slide 68] Pinatuzumab védotine (CD22-CAM) Polatuzumab védotine (CD79b-CAM)

Franck Morschhauser de Paris l’a également fait avec des cibles anticorps-médicament frappant les CD22 et CD79B. Ces médicaments fonctionnent de manière similaire.

[slide 69] Méthodologie de l’étude ROMULUS

Frank a fait une étude intéressante avec l’idée que peut-être l’avenir de la prise en charge des patients atteints de lymphome indolent ne consistera peut-être pas à trouver comment combiner Rituxan avec la

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chimio, mais comment on pourrait marier diverses combinaisons de ces conjugués médicament-anticorps ou anticorps pour créer non pas une chimiothérapie combinée, mais un traitement biologique combiné. Et Frank – Frank Morschhauser – a commencé à le faire chez des patients atteints d’un lymphome à grandes cellules ou d’un lymphome folliculaire.

[slide 70] Meilleurs résultats évalués par les chercheurs chez les patients traités

Vous voyez ici que tous ces patients avaient déjà reçu un traitement. Ils ont eu des taux de réponse assez bons. Vous pouvez voir la durée moyenne de réponse chez certains de ces patients dans l’ensemble. Il a même pu faire passer les patients d’un traitement à l’autre.

[slide 71] Les réponses antitumorales observées par sous-types de lymphome et réfractarité au dernier traitement

Ce sont les graphiques en cascade que je vous ai déjà montrés, et vous pouvez voir l’excellente activité de ces conjugués médicament-anticorps. Lorsqu’un patient a progressé avec l’un, ils ont pu passer à un autre avec une bonne probabilité de résultat.

[slide 72] Blocage du PD-1 B par le pembrolizumab chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique après l’échec du brentuximab : phase 1B

Un autre anticorps émergent s’appelle PD-1, ou protéine de mort programmée 1. Ce sont probablement les dernières percées les plus importantes dans la prise en charge d’un grand nombre de cancers. Certains de ces anticorps de type PD-1 enseignent au système immunitaire à lutter à nouveau contre le lymphome. Et leurs résultats pour le mélanome, le cancer du poumon et la maladie de Hodgkin sont stupéfiants.

Comme vous le voyez, nous devenons de plus en plus intelligents, nous comprenons de mieux en mieux le système immunitaire et nous essayons de le manipuler. Voici un graphique en cascade de patients atteints de la maladie de Hodgkin, et vous pouvez constater que pratiquement tous les patients ont vu une diminution après le traitement par cet anticorps. Et c’était des patients qui recevaient des traitements lourds et qui avaient déjà reçu du brentuximab. Ces deux anticorps, brentuximab et PD-1, changeront probablement à jamais l’histoire naturelle de la maladie de Hodgkin.

[slide 73] Principes du traitement – 101

Pour finir, je voudrais parler brièvement de deux points particuliers, pour essayer d’établir certains principes de traitement

[slide 74] Principes du traitement

Parfois les patients demandent pourquoi ils ont besoin de tant de cycles de traitement. Je veux simplement informer, je ne veux pas faire peur à qui que ce soit, mais lorsqu’on pense à une petite tumeur ou à tout genre de maladie maligne dans le corps, la plus petite tumeur que vous pouvez détecter au toucher a environ un milliard de cellules; c’est un 1 avec neuf zéros. C’est la plus petite tumeur. Les tomodensitomètres et autres peuvent voir environ 100 millions de cellules. Imaginons que la Société de leucémie et lymphome ait créé le meilleur traitement du lymphome dans le monde, mais comme tout dans

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la vie, rien n’est à 100 %. Il tue 99 % de chaque tumeur dans la plus petite tumeur que l’on peut sentir dans le corps.

Si on tue 99 % de ce milliard de cellules, il en reste encore 10 millions. Si on tue 99 % de ces 10 millions de cellules, il en reste 100 000. En tuant 99 % de ces 100 000 cellules, il en reste encore 1 000. Et en tuant 99 % des 1 000 cellules, il y en a encore 10.

Donc, l’objectif des divers types de traitement est qu’il ne reste plus aucune cellule maligne. Nous savons que nous pouvons le faire parce que nous arrivons à guérir des maladies telles que le lymphome de Hodgkin et le lymphome à grandes cellules. Nous ne savons pas si nous sommes en mesure de guérir toutes les formes de lymphome folliculaire ou de lymphome à petits lymphocytes. Mais on peut voir qu’à chaque cycle de thérapie, l’objectif est de réduire la charge tumorale dans le corps jusqu’au point où on arrive à quelque chose de très petit qui pourrait être pris en charge par le système immunitaire ou jusqu’à ce que ces maladies restent à l’état quiescent ou dormant pour un certain temps. Je voudrais simplement que vous compreniez la raison mathématique pour laquelle on administre cinq ou six cycles de traitement.

Ici on voit que même pour les scénarios très optimistes, une tumeur de faible volume et un médicament très efficace, que même après quatre cycles de traitement, il reste encore un peu moins de 100 cellules. D’où la nécessité de davantage de thérapies. Et peut-être cela nous donne-t-il une raison de chercher le moyen d’intégrer des traitements d’entretien afin de continuer à faire pression sur ces cellules relativement peu nombreuses.

[slide 75] Effets du traitement sur la charge tumorale

Cette diapo montre la croissance d’une cellule tumorale. Un des points les plus importants est qu’après une chimiothérapie quelle qu’elle soit, illustrée par la ligne vert foncé intermédiaire, la maladie peut régresser, mais avant que vous arriviez au cycle suivant, la croissance a légèrement repris. Cette nouvelle croissance vous ramène au point de départ parce que ce traitement n’a pas été très bon, mais il y a toujours un peu de croissance pendant le rétablissement. Théoriquement, avec une grande partie des agents biologiques, il pourrait ne pas être nécessaire d’attendre si longtemps que le corps se rétablisse. La ligne baisse après chaque traitement, il peut y avoir une croissance, la ligne baisse, il peut y avoir une croissance, mais c’est ce traitement continu qui commence à réduire le nombre de cellules à quelque chose d’incroyablement petit.

[slide 76] Le lymphome indolent en résumé

Merci à tous pour votre patience. Je résumerai en soulignant ce qui pourrait être évident. Comme je l’ai dit, ces maladies sont incroyablement hétérogènes. Chacune possède ses propres caractéristiques en termes de biologie, en termes de comportement clinique et, aujourd’hui, même en termes de mode de traitement. Le temps d’un traitement pour tous touche lentement à sa fin, alors que nous commençons à penser à ces maladies dans un contexte biologique discret et que nous avons même peut-être le pouvoir de cibler diverses maladies selon la constitution de la maladie de chacun.

Le traitement est généralement adapté à la charge tumorale, à l’atteinte d’un organe vital, aux symptômes et aux comorbidités. Un grand nombre de patients discutant dans la salle d’attente se demandent pourquoi on les traite avec ça alors qu’eux on les traite avec autre chose. « Oh mon Dieu, il ne m’aime pas, il vous aime vous, puisque vous recevez ce traitement. » Un grand nombre de détails entrent dans la détermination du traitement le mieux adapté à un patient, et beaucoup de ces détails sont très

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techniques. Certains sont liés à votre santé et à vos comorbidités, qui doivent être traitées avec précaution.

La chimiothérapie joue un rôle important chez les patients ayant une charge avancée, mais je pense que nous allons commencer à voir que dans beaucoup de cas, l’utilisation d’un traitement biologique intégré et peut-être de stratégies similaires à la chimio pourrait être très efficace. Pour moi, il ne fait aucun doute que dans un futur très proche ce sera une combinaison d’agents biologiques qui sera utilisée comme traitement de première ligne, comme je l’ai montré à la fin. On mettra de plus en plus l’accent sur ces petites molécules et ces traitements biologiques créant les plateformes de traitement de première ligne qui pourraient un jour remplacer la plupart des chimiothérapies classiques.

[slide 77] Merci!

Je tiens à vous remercier. Nous nous trouvons à Manhattan. L’Université de Columbia possède des locaux ici au cœur de Manhattan tout près de la cathédrale Saint-Patrick, en plus de son centre médical de la 168e Rue. Et c’est dans cet établissement que tous nos patients viennent nous consulter. Nous leur donnons leur traitement intraveineux systémique, faisons des examens de tomodensitométrie, des biopsies. Essentiellement tout ce dont on a besoin pour prendre en charge les patients atteints de malignités diverses peut être effectué dans ces locaux en ville, juste en face du bel édifice du Radio City Music Hall.

Merci à tous de votre attention.

[slide 78] Faculté de Columbia

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[slide 79] Période de questions

MODÉRATEUR :

Un grand merci au Dr O’Connor pour cette présentation claire et instructive.

Nous prendrons la première question de notre public en ligne. Thomas demande quel est le bon moment pour demander un deuxième avis quand on a déterminé que le lymphome progresse lentement ou qu’il est indolent et qu’aucun traitement n’a été prescrit. Est-ce que le deuxième avis devrait être remis à plus tard une fois qu’un traitement aura été suggéré?

DR OWEN O’CONNOR :

Je pense que cela dépend de nombreux facteurs. Cela dépend du degré de confiance du patient envers l’environnement dans lequel il a été évalué. Cela dépend du degré de confiance du médecin qui évalue le patient. Comme je l’ai déjà dit, ce sont des maladies rares. Il n’y a que 13 000 ou 14 000 cas de lymphome folliculaire, par exemple, par année aux États-Unis. Il n’y a qu’environ 15 000 oncologues médicaux aux États-Unis. Pour vous donner une idée des proportions, disons que chaque oncologue médical verrait un cas de lymphome folliculaire par année. Donc avec ce petit nombre de consultations, il est difficile d’acquérir les connaissances et l’expertise permettant de connaître chaque cas qui entre dans son cabinet.

Je pense qu’il est probablement prudent de demander un deuxième avis – non seulement pour vérifier les recommandations du traitement ou le point de vue, mais également pour confirmer le diagnostic. Tout ce qu’un oncologue médical recommande est fondé sur ce que le pathologiste lui dit. Et si ces maladies sont rares pour un oncologue médical, il se peut que dans certains établissements leur diagnostic soit également rare pour les pathologistes. Vous pouvez donc imaginer que certains hôpitaux ont des pathologistes avec un peu plus d’expertise dans le diagnostic des maladies et certains endroits avec moins.

Je pense donc qu’il est prudent de confirmer le diagnostic. Dans l’ensemble il y a environ 10 à 20 % des diagnostics de lymphomes qui sont révisés lorsque le tissu est réévalué dans un centre différent. Et bien que les recommandations de l’oncologue médical soient peut-être complètement exactes, vous voulez vous assurer que le diagnostic pathologique de l’établissement est exact.

Il convient également de ne pas oublier que j’ai passé beaucoup de temps à parler avec enthousiasme de tous ces nouveaux traitements, et je pense que les patients devraient être très ouverts à l’idée de participer à des essais cliniques. Il peut y avoir des essais cliniques dans des centres axés sur ces maladies auxquels il pourrait être avantageux de participer, soit pour que nous en sachions plus sur la maladie, soit pour examiner les options de nouveaux traitements de première ligne ou d’une récidive. Donc, il se peut que vous n’ayez pas besoin d’un traitement classique, il pourrait y avoir un nouveau vaccin en développement dans une clinique qui pourrait étudier des questions différentes et vous pourriez le prendre en considération. Pour conclure, je pense que pour plusieurs raisons, il serait bon d’obtenir un deuxième avis.

MODÉRATEUR :

Merci docteur. Nous prendrons la question suivante du public au téléphone. Bonnie nous dit ceci : « J’ai une leucémie lymphoïde chronique et une thrombopénie immune et je voulais savoir s’il y a des

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compléments alimentaires qui pourraient m’aider à renforcer mon système immunitaire. Et je voudrais savoir s’il y a des aliments que je devrais manger pour renforcer mon système immunitaire. »

DR OWEN O’CONNOR :

Une des questions posées le plus fréquemment par de nombreux patients est de savoir s’il y a des compléments alimentaires à prendre et s’il y a des considérations nutritionnelles. Et la plupart des médecins qui voient beaucoup de patients avec ces maladies vous diront de ne pas prendre de compléments alimentaires. Dans le cas d’une leucémie lymphoïde chronique, il y a des observations empiriques concertant le thé vert et certains de ses composants qui pourraient avoir un effet sur la maladie. Il y a toujours des effets anecdotiques relativement à toute une gamme de thérapies parallèles.

Et parfois, j’ai des patients ici à New York qui vont consulter des gens spécialisés dans les thérapies parallèles, ils disent : « Ça marche vraiment, prenez de l’échinacée, ou ce mélange ». Les patients peuvent dépenser des milliers de dollars chaque mois pour ce genre de thérapies parallèles. Et je demande toujours « quelles sont les données, pouvez-vous me montrer des données? » Je ne vous ai pas montré beaucoup de données, mais j’ai essayé de vous donner un aperçu des données. Mais si quelqu’un doit recommander une thérapie parallèle, je pense qu’il faut l’examiner de la même manière que vous le feriez pour des thérapies conventionnelles pour votre maladie. Si je dépense plusieurs milliers de dollars chaque mois, quelles sont les données publiées dans des revues scientifiques à comité de lecture pour appuyer ce que vous avancez? Chaque allégation que j’ai présentée a été publiée, a été examinée par des collègues et des pairs dans les universités et dans la communauté et elle a fait ses preuves. Les gens peuvent critiquer les données, nous présentons les données et elles sont publiées. Si elles sont d’une certaine qualité, elles sont publiées dans de bonnes revues.

Donc le problème d’un grand nombre de remèdes à base de plantes médicinales que les gens vendent et qui séduisent souvent les patients est que ce genre de données rigoureuses n’existe pas. Elles ne sont pas publiées dans des revues de haute qualité, quand elles sont publiées. Je pense donc qu’on doit les aborder avec prudence. Vous devez les aborder avec un esprit critique. Et vous devez poser beaucoup de questions sur les données utilisées pour appuyer ces allégations.

Pour ce qui est d’un régime alimentaire, je pense qu’un régime alimentaire sain, si vous avez du surpoids, est important et ma meilleure recommandation serait de commencer par voir un nutritionniste pour perdre du poids. Il se peut qu’il y ait des choses simples dans le comportement humain qui sont bien plus importantes que de penser aux détails de certains micronutriments ou macronutriments. Donc si vous avez du surpoids, la meilleure chose que vous pouvez faire c’est de perdre du poids. Si vous avez un diabète non contrôlé à cause de ce surpoids et s’il représente une importante comorbidité qui pourrait limiter la capacité de votre médecin à faire des choses à l’avenir, perdez du poids et contrôlez votre diabète. Si vous fumez, cessez de fumer. Trente pour cent, je peux garantir que le taux de cancer chuterait de 30 % demain si les cigarettes disparaissaient. Trente pour cent. Nous passons beaucoup de temps à chercher des médicaments qui amélioreront les résultats de 10 ou 20 %, mais j’affirme que l’impact le plus important serait de faire un tas de toutes les cigarettes et de les brûler, et que les gens cessent de fumer.

Donc quand il s’agit de facteurs de modes de vie, être en forme, prendre soin de vous…vous vous trouvez dans une sorte de lutte métaphorique. Soyez prêt pour la lutte qui vous attend. Soyez en forme. Bien manger signifie manger trois bons repas par jour, éviter la malbouffe, prendre l’habitude de manger des fruits et des légumes. À part cela, il n’y a pas vraiment eu d’essais cliniques randomisés qui montrent

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que le régime paléolithique donne de meilleurs résultats chez les patients que le régime Atkins ou pas de régime du tout.

Je pense que les principes sont simples. Si vous n’êtes pas en forme, mettez-vous en forme. Si vous fumez, cessez de fumer. Mangez trois bons repas par jour, évitez la malbouffe. Des recommandations simples sont importantes. Mais je pense que l’exercice physique est essentiel.

MODÉRATEUR :

Nous prendrons la question suivante de notre public en ligne. Loretta demande si la radio-immunothérapie comme le Zevalin® est toujours considérée comme une bonne option de traitement pour les personnes atteintes de lymphome folliculaire?

DR OWEN O’CONNOR :

Je voudrais remercier notre invitée pour cette excellente question. Je n’ai pas parlé de la radio-immunothérapie, mais j’ai parlé du concept en gros, c’est celui des conjugués médicament-anticorps. Et dans le cas des médicaments de radio-immunothérapie comme le Zevalin ou le Bexxar®, un radio-isotope. C’est de l’yttrium ou c’est de l’iode, mais ce sont des médicaments. Le médicament est une molécule radioactive. Et en fait, oui, les médicaments de radio immunothérapie sont des médicaments très puissants pour certains types de lymphomes à cellules B. Ils ont donc un très haut niveau d’activité dans le lymphome folliculaire. Pour les patients dont le lymphome passe d’une faible maladie indolente, à une maladie indolente et à une maladie grave, ils fonctionnent très bien. Des données suggèrent que l’intégration de la radio-immunothérapie à divers traitements de greffe de moelle osseuse, qu’elle soit autologue ou allogénique, peut être utile.

De nombreux médecins et établissements sont réticents à utiliser la radio-immunothérapie, et malgré la promesse des médicaments, elle n’a jamais vraiment pris pour toute une série de raisons. Et une de ces raisons a trait à la personne qui administre le médicament dans un établissement. Ce n’est pas l’oncologue médical; dans certains cas, c’est un spécialiste de la médecine nucléaire. Ça commence à changer. Ça peut avoir un rapport avec des préoccupations relatives aux effets sur votre moelle osseuse et sur les cellules souches de la moelle osseuse, parce que si vous avez une maladie dans la moelle et si vous concentrez la radiation dans la moelle, cela peut avoir des conséquences à long terme sur vos cellules souches hématopoïétiques.

Je ne pense pas que la radio-immunothérapie deviendra un jour meilleure qu’elle ne l’est aujourd’hui. Surtout avec l’émergence des conjugués médicament-anticorps plus sécuritaires et plus faciles à administrer. Mais elle reste une importante option de rechange pour un grand nombre de patients et c’est un médicament que nous utilisons toujours ici dans notre centre à Columbia.

MODÉRATEUR :

Nous prendrons la question suivante de notre public au téléphone. Patty nous dit : « Dr O’Connor, merci pour votre remarquable présentation. Je voudrais en savoir davantage sur le lymphome transformé. Je survis depuis dix ans à un lymphome folliculaire traité par R-CHOP, et je n’ai pas récidivé. Quelles sont les méthodes les plus faciles en cours de développement pour le traitement d’un lymphome indolent transformé en lymphome agressif? »

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DR OWEN O’CONNOR :

Une autre excellente question. Je n’en ai pas beaucoup parlé, mais les lymphomes transformés se produisent probablement à une incidence de 2 à 3 % par année selon l’étude. Donc si vous avez un lymphome folliculaire ou un autre lymphome indolent depuis 10 ans, vous avez 30 à 40 % de risques de transformation histologique de votre maladie. La question soulève une caractéristique importante de l’évolution naturelle de ces maladies, c’est qu’au fil du temps, puisque nous n’avons pas de cure pour votre maladie, elle peut acquérir des mutations supplémentaires qui peuvent elles-mêmes transformer leur comportement d’une maladie à progression lente à une maladie agressive et à progression rapide. La transformation histologique représente l’un de nos plus grands défis dans la prise en charge des malades atteints de lymphome indolent parce que la norme de soins reste l’utilisation d’un traitement contenant de l’anthracycline comme CHOP – c’est le H dans CHOP – ou un traitement similaire. Maintenant vous avez une bonne chance d’être guérie du lymphome agressif avec la chimiothérapie de type R-CHOP, puisqu’il semble que vous ayez été guérie. Mais lorsque vous recevez une chimiothérapie R-CHOP, vous guérissez le nouveau lymphome agressif qui est apparu, mais vous ne guérissez pas le lymphome folliculaire antérieur, la source du lymphome agressif.

Donc, en gros, lorsque vous transformez votre lymphome, vous avez deux lymphomes : l’agressif et celui à évolution lente. Donc le CHOP peut guérir l’agressif et il vous laisse l’indolent. Il répond également au CHOP. Mais il est probable qu’un jour la maladie indolente récidive. Si le lymphome transformé récidive à nouveau, la réponse est alors que vous devez avoir une greffe de cellules souches autologue.

Qu’est-ce qui a changé? Qu’y a-t-il de nouveau? Malheureusement dans la prise en charge du lymphome transformé, il n’y a pas grand-chose de nouveau, bien que le dernier anticorps dont j’ai parlé, le PD1, pourrait agir dans cette situation. Quant au Zevalin et à la radio-immunothérapie, disons que la radio-immunothérapie est probablement le traitement le plus actif pour le lymphome transformé. Donc très souvent chez les patients recevant une greffe, il y a des données suggérant que l’intégration de la radio-immunothérapie au traitement de greffe peut être très efficace et donner de bons résultats. Mais je dois dire que nous n’avons pas fait de gros progrès dans de nouveaux traitements autres que l’utilisation de la chimiothérapie basée sur le R-CHOP ou autres approches de chimiothérapie intense pour guérir la transformation histologique du lymphome indolent sous-jacent. Bien que j’espère que les choses s’amélioreront avec des traitements moins basés sur la chimiothérapie, je pense que les patients doivent savoir que nous avons toujours des traitements efficaces et curatifs pour ceux qui développent un lymphome transformé.

Et il semble que vous y êtes arrivée.

MODÉRATEUR :

Merci docteur. Nous prendrons la question suivante de notre public en ligne. Michael demande : « Comment un médecin détermine-t-il l’ordre du traitement qui conviendrait à chaque patient? »

DR OWEN O’CONNOR :

Vous êtes formidables, vous posez de très bonnes questions. Malheureusement il n’y a pas de consensus absolu sur la manière d’organiser les divers traitements. Je dirais qu’il y a eu un changement graduel aux États-Unis quant à notre réflexion sur la manière de soigner les patients.

La première des choses auxquelles on doit réfléchir est de savoir si vous avez vraiment besoin d’un traitement. L’approche de la plupart des médecins consiste à évaluer votre maladie par une

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tomodensitométrie ou une biopsie de la moelle osseuse, puis à vous mettre dans l’une de deux catégories : votre tumeur est-elle grosse ou petite?

Ces deux scénarios sont relativement établis dans la littérature, donc si vous avez une petite tumeur, vous avez généralement deux options : l’une est l’observation sans traitement, l’autre consiste à recevoir un agent simple, le rituximab. Si vous avez une grosse tumeur, vous pouvez recevoir un agent simple, le rituximab, ou vous pouvez recevoir du rituximab plus de la chimio. Et la nécessité de recevoir de la chimio dépend largement de l’agressivité et de l’importance de réduire votre tumeur selon le médecin. Si vous êtes extrémiste, si vous êtes mal à l’aise, si vos reins ou votre moelle osseuse sont atteints, vous pouvez avoir une grosse tumeur qui a un impact sur le fonctionnement de l’organe vital. Nous devons contrôler la situation rapidement, nous vous donnerons une forme de chimiothérapie avec rituximab.

Dans le temps, les traitements de première ligne étaient une combinaison de R-CHOP ou de quelque chose appelé R-CVP. Il y a des centres qui pensent qu’il ne faut donner qu’une chimiothérapie basée sur le R-CHOP. Les critiques de cette stratégie invitent à la prudence, parce que comme je l’ai déjà dit, le H dans CHOP est le médicament le plus actif pour les patients qui développent une transformation histologique. Donc si vous recevez le R-CHOP comme traitement de première ligne pour le lymphome folliculaire et si quatre ans plus tard vous développez une transformation histologique qui nécessite une chimiothérapie agressive, vous ne pouvez pas réutiliser le R-CHOP, donc vous avez besoin d’une forme de chimio suivie d’une greffe. Les traitements qui ne contiennent pas d’anthracycline ou de doxorubicine sont notamment le R-CVP ou la bendamustine.

Aux États-Unis, ces dernières années, la tendance de l’association rituximab-bendamustine a clairement émergé et c’est le médicament probablement le plus utilisé pour la chimiothérapie associée au rituximab de première ligne chez les patients dont la charge tumorale lourde nécessite une chimiothérapie. Je pense que le R-CPV a largement été abandonné compte tenu des résultats remarquables de l’association rituximab-bendamustine. Au bout du compte, je pense que les patients envisageront des combinaisons d’agents biologiques, peut-être du rituximab, pour essayer d’entretenir leur état.

Une caractéristique importante est que si vous récidivez avec un lymphome folliculaire de faible stade après avoir eu une charge tumorale lourde, certains médecins estiment qu’ils doivent vous redonner de la chimiothérapie. Et nous disons, holà, pas si vite. Parce que selon la stratégie ou la définition de charge tumorale faible, il y a des patients qui peuvent être en observation et d’autres qui pourraient recevoir du rituximab seul. Si vous récidivez avec une tumeur de volume relativement faible, nous disons généralement qu’il n’est pas nécessaire de commencer le traitement immédiatement.

La question de la séquence est pertinente, et si vous demandez à dix médecins quelle séquence suivre pour le traitement des patients atteins de lymphome folliculaire, vous obtiendrez 10 réponses différentes parce qu’il n’y a pas de consensus. Dans la plupart des cas, elle est adaptée aux particularités de votre situation. Nécessitez-vous un traitement, quel est le degré d’agressivité du traitement à choisir, quelles sont vos comorbidités? Avant de recommander l’utilisation continue du rituximab, on doit également savoir si vous y êtes sensible ou réfractaire. Et une des choses les plus intéressantes au sujet du rituximab est qu’on peut l’utiliser encore, encore et encore avec de bons résultats pour le retraitement.

MODÉRATEUR :

Nous prendrons la dernière question de notre audience en ligne. Bill demande : « Est-ce que vous pensez que les lymphomes indolents seront un jour curables? »

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DR OWEN O’CONNOR :

En tant que médecin et docteur en philosophie, je suis de l’avis qu’avec le temps la science pourra trouver des solutions à tous genres de problèmes. Avec le temps et grâce à d’importants organismes comme la Société de leucémie et lymphome qui financent la recherche dans le domaine. Je sais d’ailleurs qu’ils financent activement une recherche sur les cellules souches du cancer et le concept, que je n’ai pas présenté aujourd’hui, visant d’autres moyens de cibler les cellules souches ou les cellules qui ne meurent pas avec la chimiothérapie, contrairement à d’autres.

Je pense qu’avec le temps, la science trouvera la réponse et pourrait bien trouver des stratégies pour guérir la maladie. Nous savons que la greffe de cellules souches allogénique guérira le lymphome folliculaire. Nous savons que dans le contexte d’une greffe de cellules souches allogénique, où vous introduisez un système immunitaire provenant de votre frère ou de votre voisin, cette différence dans la reconnaissance de la maladie par le système immunitaire pourrait mener à la cure. Il y a de nouvelles immunothérapies intéressantes existantes et en émergence qui pourraient offrir cette possibilité à l’avenir.

Je pense que je demanderais plutôt si nous devons guérir la maladie. Car lorsqu’il s’agit de traiter les lymphomes indolents, je dis toujours aux gens de ne pas succomber à la tentation de voir la situation de la manière dont ils verraient celle de leurs parents qui avaient reçu un diagnostic de cancer du poumon ou du côlon. Dans ces cas, si la maladie produit des métastases, sa prise en charge devient difficile. Mais dans le cas des lymphomes indolents, dont l’âge moyen est la soixantaine ou 70 ans dans le cas de la leucémie lymphoïde chronique, si nous pouvons vous donner une pilule pour prendre votre maladie en charge, je dirais qu’il s’agit là d’une victoire. Et si nous pouvions faciliter la prise en charge de votre maladie, comme on le fait pour l’hypertension ou le diabète – et je ne minimise pas le diagnostic de cancer? Je pense que nous avançons vers une période où certaines de ces maladies pourront être traitées comme des maladies chroniques. Avec l’arrivée de traitements efficaces par voie orale, des médicaments comme idélalisib, ibrutinib, ABT-199 et les cocktails émergeant des conjugués médicament-anticorps nous donnent la possibilité de prendre en charge assez facilement la maladie de manière sécuritaire sans impacts majeurs sur la qualité de vie.

Je suis convaincu que la science résoudra ce problème. Je pense que ça prendra du temps. Mais en attendant, je ne pense pas que ce soit le problème le plus important de l’univers. Je pense que nous avons une bonne variété d’approches pour traiter la maladie et en faire une maladie chronique, ce qui est déjà selon moi une victoire absolue.

MODÉRATEUR :

Merci docteur. Merci, Billy, pour votre question. Merci à tous pour vos questions. Dr O’Connor, je vous remercie pour votre engagement continu envers les patients atteints de lymphome. Vos recherches et réussites et celles de vos collègues, ainsi que l’accès des patients à de meilleurs traitements, ont réellement un impact considérable sur la vie des gens.

DR OWEN O’CONNOR :

Merci!

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MODÉRATEUR :

Merci d’être avec nous aujourd’hui. Nous espérons que ces renseignements vous aideront vous et vos familles pour les étapes suivantes.

[slide 80] Ressources de la Société de leucémie et lymphome

Si nous n’avons pas pu prendre votre question aujourd’hui, veuillez appeler les spécialistes de l’information de la Société de leucémie et lymphome au 1 800 955-4572 de 9 h à 21 h HNE ou leur envoyer un courriel à [email protected]. Les spécialistes de l’information sont disponibles pour répondre à vos questions sur le traitement, notamment les essais cliniques, ou répondre aux autres questions que vous pourriez avoir sur le soutien et l’aide financière pour le traitement.

La Société de leucémie et lymphome a également un programme d’aide au paiement de quotes-parts pour les patients atteints de lymphome. Pour savoir si vous y êtes admissible, veuillez composer le 1 877 557-2671 et un spécialiste de la quote-part vous répondra, ou vous pouvez faire une demande en ligne sur le site www.LLS.org/copay.

Dr O’Connor, nous vous remercions à nouveau de nous avoir consacré du temps aujourd’hui.

Au nom de la Société de leucémie et lymphome, nous vous remercions tous d’avoir participé à ce programme. Au revoir et bonne chance.

FIN