LIPOPHILIE

• 1) Coefficient de partage• 2) Évaluation du LogP• 3) Incréments de lipophilie• 4) Méthodes et quelques

valeurs• 5) Quelques règles à propos

des valeurs de logP• 6) Les méthodes d’évaluation• 7) Conclusions

1) Coefficient de partage

Le partage d’une molécule entre deux biophases l’une aqueuse l’autre lipidique conditionne ses propriétés biologiques telles que:

• Le transport• Le passage à travers les membranes• La bio-disponibilité• L’affinité pour un récepteur et la fixation sur

une protéine• L’activité pharmacologique

2) Évaluation du paramètre P

• Le passage à travers les membranes biologiques est « mimé » par le coefficient de partage P d’une molécule dans un système biphasique tel que octanol-eau. HANSCH.

• Pour un équilibre entre deux phases on a: G=-2.3RT Log(k1/k2) =-2.3RT LogP

• Rapport des concentrations dans les deux phases. PA = CAoctanol/CAaqueuse

3) Incréments de lipophilie

• AH est une substance faisant partie d’une série chimique. PAH=CorgAH/CaqAH

• En une position de la structure des substituants X sont placés. PAX=CorgAX/CaqAX

• L’énergie libre de transfert entre les deux phases s’écrie: GAX=-2.3RTLogPAX

• G =-2.3RTLogPAX-(-2.3RTLogPAH)•

Log PAX – LogPAH = G / RT = k ,

• est la contribution à l’énergie libre de transfert du substituant X d’une phase à l’autre. K dépend du système biphasique étudié (système octanol eau k=1)

4) Méthodes et quelques valeurs

• 4-1) méthodes de détermination du LogP

• 4-2) quelques valeurs illustratives

Le LogP constitue un paramètre unique qui regroupe plusieurs effets:

- toutes les interactions non covalentes

- la solvatation

- une composante entropie

4) Méthodes et quelques valeurs 4-1) Méthodes de détermination de LogP

• 1°) méthode des flacons: le soluté est dissout dans la phase dans laquelle il est le plus soluble puis on ajoute la deuxième phase et on agite jusqu’à obtention de l’équilibre.

• On mesure dans chaque phase la concentration en produit• Inconvénients: la faible solubilité pour l’une des deux phases

entraîne des grandes différences de volume des deux solvants d’où une grande imprécision.

• 2°) méthode chromatographique: la chromatographie haute performance en phase inversée, la valeur de la lipophilie est déduite de la mesure des temps de rétention. Logkw.

4) Méthodes et quelques valeurs 4-2) Quelques valeurs de P et LogP

• Thiourée 0.093 -1.03• Méthyléthylcétone 1.9 0.28• Ether 6.9 0.84• Nitrobenzène 62 1.79• Benzène 105 2.02• Ethylbenzène 1148 3.06• Biphényle 9332 3.97• Tertiobutylbenzène 12589 4.10

5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP

• 5-1) Règle de l’additivité.

• 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle, complexité du concept.

5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP

5-1) Règle de l’additivité

• 5-1-a)Additivité en série aliphatique: Méthyle et méthylène• 5-1-b)Additivité en série aliphatique: Hydroxyle et Amine• 5-1-c)Additivité en série aromatique: Chaînes carbonées• 5-1-d)Additivité en série aromatique: Hydroxyle

5-1) Règle de l’additivité 5-1-a)Additivité en série aliphatique: Méthyle et

méthylène

• CH3OH (-0.66) CH3NH2 (-0.57)

• CH3CH2OH (-0.32) CH3CH2NH2 (-0.13)

• CH3CH2CH2OH (0.34) CH3CH2CH2NH2 (0.48)

• CH3(CH2)4OH (1.40) CH3(CH2)4NH2 (1.49)• CH3OH 0.34 CH3CH2OH 0.66 CH3CH2CH2OH 2*0.53 CH3(CH2)4OH

• CH3NH2 0.44 CH3CH2NH2 0.61 CH3CH2CH2NH2 2*0.50 CH3(CH2)4NH2

• Incrément de lipophilie CH3 et CH2 = 0.50

5-1) Règle de l’additivité 5-1-b)Additivité en série aliphatique: Hydroxyle et Amine

• CH3(CH2)4OH (1.40) (OH) = 1.40 –5*0.50 = -1.10

• Incrément de lipophilie OH aliphatique = –1.10

• CH3(CH2)4NH2 (1.49) (NH2) = 1.49 –5*0.50 = -1.01

• Incrément de lipophilie NH2 aliphatique = –1.01

5-1) Règle de l’additivité 5-1-c)Additivité en série aromatique: Chaînes carbonées

N

H

N

H

N

N

O H

N

N

O H

LogP=2.14 LogP=0.75 2.14-0.75=1.39

2.03-0.65=1.38

3.40-2.03=1.37

2.84-1.46=1.38

2.03 0.65

3.40 2.03

2.84 1.46

5-1) Règle de l’additivité 5-1-d)Additivité en série aromatique: Hydroxyle

O H

LogP = 2.84 LogP = 3.37

Incrément LogP OH aromatique = -0.53

Incrément LogP OH aliphatique = -1.10

5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP

5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept.

•5-2-a) Contraintes stériques•5-2-b) Contraintes de substitution•5-2-c) Folding•5-2-d) Liaisons intramoléculaires

5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept.

5-2-a)Contraintes stériques

OH

O H

H OH

O H

H

LogP = 2.98 LogP = 2.84

)(

• L’atome d’hydrogène péri perturbe l’environnement de l’atome d’oxygène

5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept.

5-2-a)Contraintes stériquesO

O

O

O

LogP = 0.20 LogP = 1.38LogP mesuré = 1.77

LogP calculé = 1.58

• Il y a deux interactions d’hydrogènes péri

O

O

H

H

(

(

)

)

5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept.

5-2-a)Contraintes stériques

O

OOCH3

CH3

H3C

Triméthoxybenzène

• log calculé : • benzène +

3(OCH3)• = 2.07• LogP mesuré = 1.53

• Paire libre de l’oxygène peut créer une liaison hydrogène

5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept.

5-2-b) Contraintes de substitution

OH

CH3

butan-2-ol

LogP = 0.61

Calcul:

4(CH3) + (OH) = 0.84diffèrence: 0.23constante de branchement de chaîne : -0.204*0.5 + (-1.16) + (-0.2) = 0.64

OH

H3CH3C

CH3

Calcul:

4(CH3) + (OH) = 0.84diffèrence: 0.47constante de branchement de chaîne : 2*(-0.20)4*0.5 + (-1.16) + 2*(-0.2) = 0.44

Méthyl-2-propan-2-olLogP = 0.37

5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept.

5-2-c) Folding

X

+

-

X = OH, F, Cl, Br, I, COOR, COR, NH2, OCH3, CONH2, etc..

• = -0.60 constant • Repliement de la

chaîne aliphatique• Augmentation de la

charge du dipôle• Meilleure interaction

avec le solvant• Diminution de

lipophilie

5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept.5-2-d) Liaison hydrogène intramoléculaire

• Lorsque une liaison intramoléculaire est établie, les interactions avec le solvant sont diminuées donc on observe une augmentation de lipophilie

HO

N

Liaison hydrogèneintramoléculaire

Liaison hydrogène

L. PAULING ed. DUNOD

6)-Méthodes d’évaluation du LogP

• 6-1) Méthode fragmentale de REKKER

• 6-2) Méthodes globales

6)-Méthodes d’évaluation du LogP 6-1) Méthode fragmentale de REKKER

• an nombre des fragments identiques dans la molécule

• fn constante hydrophobe fragmentale

• fcorr terme correctif multiple de 0.289 (constante magique)

En TD nous utiliserons un logiciel   « ACD » qui est basé sur ce concept

6-2) Méthodes globales

• 6-2-a) AutologP

• 6-2-b) Moriguchi

• 6-2-c) PLM

• 6-2-d) PHM

• 6-2-e) Méthodes quantiques– Klopman– Bodor

6-2) Les Méthodes globales6-2-a) AUTOLOGP DEVILLERS

• 7200 molécules pour une base de départ la plus large possible

• A partir d’un jeu de données 519 molécules le programme génère une prévision pour les 6681 molécules restantes.

• Réseaux neuro-mimétiques

6-2) Les Méthodes globales

6-2-b) Méthodes de Moriguchi

• Elle est basée sur les études de relation structure-activité biologique de 1230 molécules.

• LogP = -1.048 + 1.246CX0.6 – 1.017NO0.9 + 0.408PRX – 0.148UB0.8 + 0.511HB + 0.270POL – 2.217AMP + 0.914 ALK – 0.389RNG – 3.687QN + 0.476NO2 + 1.586NCS + 0.765 BLM

• CX nb d’atomes de Carbone et d’halogènes, NO nb d’atomes d’azote et d’oxygène, PRX proximité entre les atomes d’oxygène et d’azote, UB nb de liaisons insaturées (sauf nitro), HB liaison hydrogène intramoléculaire, POL nb d’hétéroatomes connectés à un cycle aromatique, AMP facteur de correction pour les molécules amphotères, QN nb d’atomes d’azote quaternaires, ALK alkane, RNG cycles, NO2 NCS’thiocyanate’ BLM ‘-lactame’.

6-2) Les Méthodes globales6-2-c) Potentiel de lipophilie moléculaire

• La lipophilie d’une molécule dépend de la nature des groupements exposés au solvant, donc de la conformation de cette molécule.

• Cette grandeur dépend de la distance à laquelle elle est calculée:

MLP = i fi * g(di) fi constante lipophile du fragment ig(di) est une fonction de la distance d entre le

fragment i et un point de l’espace environnant la molécule, g(i)=1/(1+d(i))

6-2) Les Méthodes globales6-2-d) Probabilité d’hydratation moléculaire

• La probabilité d’hydratation moléculaire est définie comme étant le rapport NH / NT. PHM = NH / NT

• Pour un conformère, on calcule le nombre total (NT) de molécules d’eau que l’on peut placer sur la surface de Van der Waals.

• Pour chacune de ces NT molécules d’eau on calcule sa probabilité de présence pH2O

probabilité pour qu’existe une molécule d’eau en un point M de la surface. Cette probabilité est un nombre compris entre 1 et 0 que l’on peut assimiler à une fraction de molécules d’eau. La somme de toutes ces fractions est alors égale au nombre de molécules d’eau NH.

• PHM dépend à la fois des caractéristiques géométriques du conformère envisagé et des contributions lipophiles des fragments atomiques.

Plus une molécule est hydrophile, plus le LogP est faible et plus le nombre de molécules d ’eau sur la surface de Van der Waals est grand ou plus la différence (NT- NH) est petite.

On peut penser qu’il y a une relation linéaire entre LogP et (NT- NH)/NT.Log P = a Log (1-PHM)/PHM + b

6-2) Les Méthodes globales6-2-d) Probabilité d’hydratation moléculaire

Dans la cage de solvatation N

H est nul

6-2) Les Méthodes globales6-2-e) Méthodes quantiques

Klopman

• Méthode valable que pour les molécules ne contenant que des atomes d’azote, de carbone, d’oxygène et d’hydrogène. na(acide), nt(nitrile), nm(amide).

6-2) Les Méthodes globales6-2-e) Méthodes quantiques

Bodor

• Méthode basée entièrement sur les propriétés géométriques, électroniques et topologiques.

• D moment dipolaire, Qn,o racine carrée de la somme des carrés des charges atomiques, Qon somme des valeurs absolues des charges atomiques.

• S V surface volume moléculaire, O ovalité.• nc nb d’atomes de carbone.• ABSQ somme des valeurs absolues des charges atomiques.

CONCLUSIONS

• Lipophilie

• Coefficient de partage

• Mesure

• Evaluation