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L’Institut de Chimie des Substances Naturelles Institut de Chimie des Substances Naturelles UPR 2301 du CNRS • Bâtiment 27 1, avenue de la Terrasse 91198 Gif-sur-Yvette cedex • FRANCE Tél. : 01 69 82 30 30 • Fax : 01 69 07 72 47 • http://www.icsn.cnrs-gif.fr L’Institut de Chimie des Substances Naturelles a des interactions fortes avec d’autres centres d’excel- lence en Ile-de-France, dans le domaine de la chimie et des sciences du vivant : Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay, Institut Curie, Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry (Paris XI), École Polytechnique (Palaiseau), Faculté de Pharmacie de Paris V. Il participe à l’animation de la vie scientifique de sa discipline en organisant, chaque semaine, une conférence où sont invités les plus grands spécialistes du monde entier. Une fois par an se tient également le “Symposium ICSN” rassemblant plus de 400 personnes et où sont abordées des théma- tiques allant de la chimie de synthèse à la biologie. L’ICSN entretient des relations étroites avec des laboratoires pharmaceutiques français et européens. Il a également établi des collaborations avec des universités étrangères (Argentine, Cuba, Mexique, Madagascar, Malaisie, Ouganda, Vietnam, etc.), permettant des échanges scientifiques avec les pays concernés. Les étudiants travaillant à l’ICSN sont sélectionnés parmi les meilleurs dans les Écoles de chimie et Masters. Pendant leur thèse, ils sont rattachés aux Écoles Doctorales suivantes : • EVRY : Des génomes aux organismes • ORSAY : Chimie Moléculaire : du matériau à l'interface chimie-biologie • Signalisations cellulaires, endocrinologie, reproduction • CHATENAY : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué • POLYTECHNIQUE : Ecole Doctorale X • MUSEUM : Activités biologiques des substances naturelles • INTER-BIO PARIS VI & VII : Interface chimie-biologie La bibliothèque de l'ICSN possède un fonds de périodiques de chimie et des ouvrages recouvrant la chimie organique, la chimie des substances naturelles et la biochimie. Les chercheurs ont accès aux bases de données et logiciels en libre service : SCI Finder SCHOLAR, BEILSTEIN, ISIS, AUTONOM, CUR- RENT CONTENTS,… Liste des services scientifiques de l’ICSN. • ACCÈS NATIONAL AU 800 MHz ( Responsable E. Guittet) CIBLOTHÈQUES CELLULAIRES (Responsable T. Cresteil) et ENZYMATIQUES (Responsable D. Guénard) CRISTALLOCHIMIE R.X. (Responsable A. Chiaroni) MICROANALYSE (Responsable M. - F. Bricot)

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L’Institut de Chimiedes Substances Naturelles

Institut de Chimie des Substances NaturellesUPR 2301 du CNRS • Bâtiment 27

1, avenue de la Terrasse91198 Gif-sur-Yvette cedex • FRANCE

Tél. : 01 69 82 30 30 • Fax : 01 69 07 72 47 • http://www.icsn.cnrs-gif.fr

L’Institut de Chimie des Substances Naturelles a des interactions fortes avec d’autres centres d’excel-lence en Ile-de-France, dans le domaine de la chimie et des sciences du vivant : Institut de ChimieM o l é c u l a i re et des Matériaux d'Orsay, Institut Curie, Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry (Paris XI), École Polytechnique (Palaiseau), Faculté de Pharmacie de Paris V.

Il participe à l’animation de la vie scientifique de sa discipline en organisant, chaque semaine, unec o n f é rence où sont invités les plus grands spécialistes du monde entier. Une fois par an se tient également le “Symposium ICSN” rassemblant plus de 400 personnes et où sont abordées des théma-tiques allant de la chimie de synthèse à la biologie.

L’ICSN entretient des relations étroites avec des laboratoires pharmaceutiques français et européens.Il a également établi des collaborations avec des universités étrangères (Argentine, Cuba, Mexique,M a d a g a s c a r, Malaisie, Ouganda, Vietnam, etc.), permettant des échanges scientifiques avec les paysconcernés.

Les étudiants travaillant à l’ICSN sont sélectionnés parmi les meilleurs dans les Écoles de chimie etMasters. Pendant leur thèse, ils sont rattachés aux Écoles Doctorales suivantes :

• EVRY : Des génomes aux organismes• ORSAY : Chimie Moléculaire : du matériau à l'interface

chimie-biologie • Signalisations cellulaires, endocrinologie, reproduction• CHATENAY : Innovation thérapeutique :

du fondamental à l'appliqué• POLYTECHNIQUE : Ecole Doctorale X• MUSEUM : Activités biologiques des substances naturelles• INTER-BIO PARIS VI & VII : Interface chimie-biologie

La bibliothèque de l'ICSN possède un fonds de périodiques de chimie et des ouvrages recouvrant lachimie organique, la chimie des substances naturelles et la biochimie. Les chercheurs ont accès auxbases de données et logiciels en libre service : SCI Finder SCHOLAR, BEILSTEIN, ISIS, AUTONOM, CUR-RENT CONTENTS,…

Liste des services scientifiques de l’ICSN. • ACCÈS NATIONAL AU 800 MHz ( Responsable E. Guittet) • CIBLOTHÈQUES CELLULAIRES (Responsable T. Cresteil) et ENZYMATIQUES (Responsable D. Guénard) • CRISTALLOCHIMIE R.X. (Responsable A. Chiaroni) • MICROANALYSE (Responsable M. - F. Bricot)

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Beaucoup de médicaments trouvent leur origine dans la découverte de substances natu-relles aux activités biologiques originales. Pour les obtenir en quantités raisonnables, ilfaut trouver de nouvelles approches synthétiques efficaces. C’est aussi le cas pour obtenirdes analogues dans le cadre général de la chimie médicinale. Le développement de lasynthèse organique est donc indispensable dans ce contexte.

Il faut ainsi tout à la fois allier une recherche fondamentale en synthèse concernant lad é c o u v e rte de nouveaux procédés à des approches originales en synthèse totale et contri-buer à la production de molécules qui viennent enrichir la "chimiothèque".

Ainsi plusieurs produits naturels ont fait, ou font l'objet de travaux en synthèse totale :galanthamine, taxol, manzamine A, iridal, xanthochymol, dolastatine, RP-66453...

Il s’agit aussi de trouver de nouveaux outils synthétiques, c'est-à-dire de nouvellesméthodes plus efficaces, plus douces, plus sélectives mais aussi plus respectueuses del'environnement. Des réactions multi-composants, des stratégies “domino” ainsi quede nouvelles méthodologies faisant appel à des réactions catalysées par des métaux detransition comme le titane, le palladium ou le cuivre, sont ainsi développées.

Synthèse & Méthodologie

DolastatineGalanthamine

Many drugs find their origin in the discovery of new natural products possessingoriginal biological activities. The structure of these molecules is generally verycomplex and, in addition, they are often produced in minute quantities, preclu-ding extensive pharmacological studies. Analogues are also required in order tooptimize a target activity. This increasing need for new and complex substancesstimulates active research in organic synthesis at the ICSN.

This research combines fundamental studies – new procedures as well as totalsyntheses following original pathways – with the production of an ICSN chemicallibrary. A large part of this activity is devoted to the synthesis of natural products:galanthamine, taxol, manzamine A, iridal, xanthochymol, dolastatin RP-66453...

At the same time new synthetic tools are developed. Particular efforts are madeto find more efficient and milder methods which are environmentally friendly.

This, for example, involves “domino“or multicomponent transformations as wellas methodological approaches to reactions catalyzed by transition metals such astitanium, palladium or copper.

Synthetic & Methodological approaches

Iridal

Manzamine A

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Deux réussites majeures de l’ICSN dans le domai-ne de la santé résultent d’une collaboration avecdes laboratoires pharmaceutiques (LaboratoiresPierre Fabre et Aventis). La vinorelbine (Navelbine®) et le docetaxel(Taxotere®) utilisés en chimiothérapie anticancé-reuse ont été synthétisés à partir de moléculesnaturelles issues respectivement de la pervenchede Madagascar (Catharanthus roseus) et de l’ifeuropéen (Taxus baccata).

Substances Naturelles

Les matières pre m i è res (plantes, organismes marins,bactéries du sol) sont récoltées dans diff é rents pays(Nouvelle-Calédonie, Vietnam, Malaisie, Fidji,Maurice, Maroc…) riches en biodiversité. Le PôleS u b s t a n c e s N a t u relles (PSN) a pour fonction de pré-p a rer les extraits bruts et de les fractionner. Lesextraits et fractions purifiés vont ainsi contribuerà l’enrichissement de la collection Extractothèque.Différents criblages sur cellules ou cibles enzyma-tiques sont réalisés à l’ICSN ou en partenariat avecdes laboratoires publics et privés. Les fractions acti-ves sont analysées (LC/MS) et purifiées pour condui-re aux composés actifs dont les stru c t u res sontd é t e rminées par diff é rentes méthodes spectro s-copiques (RX, RMN à haut champ, spectro m é t r i ede masse etc…).

Chimie Médicinale

Plusieurs thèmes de re c h e rche sont développés : lessubstances hétérocycliques interagissant avec leSNC, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase d’ori-gine naturelle (ex: galanthamine), les inhibiteursdes récepteurs séro t o n i n e rgiques, les inhibiteurs dusystème tubuline - microtubules (biaryles, xantho-chymol), les inhibiteurs du protéasome, les inhibi-teurs de la farnésyltranférase, les antagonistes durécepteur au calcium (ex: Calhex 231), la synthèsede métabolites cytotoxiques d’origine marine et lasynthèse biomimétique, la métabolisation de molé-cules d’intérêt biologique et/ou thérapeutique.

Extractothèque et Chimiothèque

Des milliers d’extraits de plantes tropicales ont étéfractionnés et répartis en plaques multipuits. Unensemble de produits chimiques d'origine nature l-le ou synthétique a été constitué à partir des col-lections de molécules de chaque équipe de l'ICSN.

Substances Naturelles & Chimie Médicinale

Two major successes at the ICSN in publichealth have been realized in collaborationwith pharmaceutical laboratories (PierreFabre Laboratories and Aventis). Vinorelbine(Navelbine®) and docetaxel (Taxotere®) aretwo anticancer drugs that have been syn-thesized from compounds isolated from theMadagascan periwinkle (Catharanthusroseus) and the yew tree (Taxus baccata),respectively.

Natural products

Raw materials are collected from variouss o u rces in many countries (New Caledonia,Vietnam, Malaysia, Fiji, Mauritius, Moro c c o … ) .C rude natural extracts and fractions are pre-p a red by the Natural Products Teams. Theseextracts and purified fractions are continuallyadded to the natural products library.S c reening of biological activities is realized onvarious targets within the ICSN or within theframework of collaborations with public orprivate laboratories. Active fractions are fur-ther analyzed (LC/MS) and purified. The stru c t u re of the active compounds is deter-mined using a variety of spectroscopic tools(X-ray diffraction, NMR, mass spectrometry).

Medicinal Chemistry

Several re s e a rch areas are studied: hetero c y c l i csubstances interacting with the nervous system,acetylcholinesterase inhibitors (galanthamine),inhibitors of sero t o n i n e rgic receptors, inhibitorsof the tubulin - microtubules system (biary l s ,xanthochymol), proteasome inhibitors, farn e s y ltransferase inhibitors, ligands of the calciumsensing receptor (ex : Calhex 231), synthesis ofmarine cytotoxics and biomimetic synthesis, bio-transformation of bioactive molecules.

Natural and Chemical Libraries

The natural products library is constituted ofthousands of tropical plant extracts from awide range of origins which have been frac-tionated and stored in multi-well plates.A library of natural and synthetic compoundshas also been constituted from the collectionsof individual ICSN chemistry teams.

Natural Products & Medicinal Chemistry

Justicia patentiflora collected in Vietnam

Antimitotic biaryls, inhibitors of tubulin assembly

Xanthochymol, inhibitor of microtubules disas-sembly isolated from Garcinia spp.

Three-dimensional structure of acetylcholines-terase with galanthamine

Negombata magnifica collected fromthe Red Sea

Calhex 231, an antagonist of the calciumsensing receptor

Diketopiperazine isolated from theMediterranean sponge Axinella vaceleti

Zygogynum sp collected in New Caledonia

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Les nombreux travaux réalisés en chimie et biologie s'appuient sur un fort poten-tiel de méthodes physiques : spectrométrie de masse, résonance magnétiquen u c l é a i re (RMN), cristallographie par diffraction des rayons X… Les équipes stru c-turées autour de ces diff é rentes techniques off rent un support extrêmement utileaux chimistes et biologistes (analyse de mécanismes, détermination de stru c t u-res…). Le niveau exceptionnel de l’équipement permet de mener des re c h e rc h e sde pointe dans diff é rents domaines. En parallèle de développements méthodologiques spécifiques, des re c h e rches sontmenées sur des thèmes communs dans le domaine de la pathologie humaine.La cristallochimie permet l'étude des sites actifs et des processus de catalyse desm a c romolécules biologiques. Elle permet aussi des travaux dans le domaine del ' é l e c t ronique et de la photonique moléculaire ou des cristaux liquides.Les applications de la spectrométrie de masse se situent principalement dans ledomaine de l'analyse de processus enzymatiques et de voies biochimiques aumoyen d'approches protéomiques. Le développement de nouveaux modes d'io-nisation dédiés à l'analyse de protéines membranaires, ainsi que la mise au pointd ' a p p roches originales en imagerie biomédicale, prouvent leur utilité dans destravaux concernant des maladies génétiques, telles que la myopathie, la muco-viscidose ou la maladie de Fabry.L’axe principal de re c h e rche du Laboratoire de RMN biologique est basé surl’Imagerie et la Spectroscopie de Résonance Magnétique (IRM et SRM) in vivochez le petit animal. Les re c h e rches méthodologiques portent notamment sur lamise au point de nouveaux agents de contraste « intelligents ». Les applicationssont nombreuses : étude de lésions cérébrales consécutives à des pathologiesn e u rodégénératives ou aigües (ischémie, épilepsie), myopathie, insuffisance car-diaque, cancer. La re c h e rche développée en RMN à haute résolution est tournée vers l’analysede la stru c t u re, des interactions et de la dynamique des macromolécules biolo-giques. Les projets sont sélectionnés pour leur pertinence biologique (mucovisci-dose, résistance aux antibiotiques, VIH) et leurs applications potentielles. Ces étu-des vont de pair avec des travaux de modélisation moléculaire et des dévelop-pements méthodologiques (exploitation des couplages dipolaires résiduels, ana-lyse fine de la relaxation, RMN du solide pour les systèmes membranaires et lesm a c romolécules micro c r i s t a l l i s é e s … ) .

Chimie & Biologie Structurales

• Spectromètre de masse TOF-SIMS dédié à l’imagerie biologique

• TOF-SIMS mass spectrometer forbiological imaging

• Spectromètre RMN 800 MHz• 800 MHz NMR spectrometer

• Modèle dérivé des données RMN de l’interaction entrela thymosine ß4 et l’actine

• NMR derived model for the interaction of thymosin ß4 and actin

The numerous studies in chemistry and biology at the ICSN benefit from theavailability of state-of-the-art physical methods (mass spectrometry, nuclearmagnetic resonance (NMR), X-ray crystallography…). The research groupsinvolved in these various techniques are extremely useful to the chemists andbiochemists (mechanistic approaches, structure determination…) allowing themto pursue innovative research in various domains.

Parallel to specific methodological developments, collaborative research effortsare conducted in the field of human pathology.X-ray crystallography allows the study of active sites and catalytic and enzymat-ic processes in bio-macromolecules. This technique also proves very useful in thedomain of electronic and molecular photonics or liquid crystals.Applications in mass spectrometry are principally dedicated to the study of enzy-matic processes and biological pathways by use of proteomic approaches. Thework carried out on new ionization modes appropriate for the analysis of mem-brane proteins and the development of original methods in biomedical imaginghave proven their high potential for studies of such genetic diseases as myopa-thy, cystic fibrosis or Fabry’s disease.Research in biological NMR is mainly based on in vivo magnetic resonance spec-troscopy and imaging (MRS and MRI) of small animals. Original methodologiesusing “ intelligent “ contrast agents allow a large number of applications in themedical field, ranging from the study of cerebral lesions consecutive to acute(ischemia, epilepsy) or neurodegenerative pathologies, myopathy, cardiac insuf-ficiency and cancer.High resolution NMR research at the ICSN is mainly centered on the analysis ofthe structures, the interactions and the dynamics of biological macromolecules.Projects are selected based on their biological relevance (cystic fibrosis, antibi-otic resistance, HIV…) and on their potential applications. These investigationsare associated with molecular modeling studies and methodological develop-ments (new strategies based on residual dipolar couplings, detailed relaxationanalysis, solid state NMR for membrane systems and microcrystalline samples…).

Structural Chemistry & Biology

• Imagerie par spectrométrie de masse d’un faisceau den e u r o n e s dans le cerveau de rat

• Mass spectroscopy image of a neuron bundle from a rat brain

• Structure RMN d’un facteur de transcription d’Aspergillus nidulans et d’un complexe avec sa cible ADN

• NMR structure of a transcription factor of Aspergillus nidulans and of a complex with its DNA target

• Suivi de migration cellulaire in vivo par IRM dans le cerveau de souris

• In vivo cellular tracking by MRI in the mouse brain

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Plusieurs enzymes capitales du métabolismedes micro o rganismes et des mammifères fontl’objet d’études approfondies au sein del’Institut. Qu’elles soient responsables dut r a n s p o rt de nombreuses molécules au tra-vers de la membrane cellulaire, essentiellesau métabolisme du fer ou qu’elles contrôlentle métabolisme des sucres ou la pro d u c t i o nde dérivés oxydés de l’azote, ces pro t é i n e sconstituent des cibles pharmacologiques dontle contrôle permettrait d’intervenir dans dessituations physiopathologiques aussi diff é re n-tes que la résistance aux agents anti-cancére u x ,la neuro d é g é n é rescence, l’angiogenèse tumo-rale ou le diabète de type 2.Dans ce dernier cas, des études fondamenta-les (relation entre glycation des protéines etdiabète) sont associées à l'élaboration decompositions pharmaceutiques cicatrisantes.

L’étude de ces cibles, abordées par des appro-ches chimiques (synthèse de sondes réaction-nelles, d’analogues de substrats), biochimiques(études cinétiques voire structurales), ou degénomique fonctionnelle (puces à ADN ouARN interférants), permet de compre n d re leurmécanisme d’action puis d’analyser les pro-cessus assurant leur régulation. Ces analysesp e rmettent ensuite de concevoir, sur des basesrationnelles, des inhibiteurs spécifiques en uti-lisant les concepts classiques de l’inhibitionenzymatique ou les stratégies d'assemblagesur la cible.La re c h e rche de molécules capables d’inter-f é rer avec les protéines étudiées utilise éga-lement les méthodes de criblage de composésn a t u rels ou synthétiques rassemblés dans lachimiothèque de l’ICSN.

Ces re c h e rches bénéficient des services dul a b o r a t o i re de microbiologie appliquée capa-ble de cultiver les microorganismes d’intérêtet d’assurer la purification de protéines re c o m-binantes.

Cibles Thérapeutiques : Chimie & Biologie

Ammonia (depicted as blue/grey molecules)channelling from the glutamine (bottom left)to the fructose-6P site (top right) of glucosamine-6P synthase solved at 2 . 0 5 Å .Tryptophan 74 controls closing (in pale red) oropening (in green) of the 18Å channel.

DNA chip dedicated to iron metabo-lism and oxido-reduction (feredox I). Red spot: over- e x p ressed gene;green spot: under-expressed gene;yellow spot: no regulation.

Screening assay of cytotoxic activity

Ciblothèque > Les tests biologiques mis au point par les équipes ont été robotisés, permettant le criblage de la banque desproduits naturels ou de synthèse de l’Institut pour leur action inhibitrice ou activatrice des protéines étudiées.

Therapeutic Targets : Chemistry & Biology

Several re s e a rch projects are dedicated to thestudy of metabolic enzymes from microbial andmammalian sources. The control of these poten-tially therapeutic targets, involved for examplein the transport of various compounds thro u g hthe cell membrane, in iron metabolism, in thec o n t rol of sugar metabolism or the pro d u c t i o nof nitrogen oxide derivatives, may pro v i d emeans to treat physiopathological conditionssuch as resistance to anticancer drugs, neu-rodegeneration, tumor angiogenesis and type 2diabetes. In the latter case, basic studies (rela-tionship between protein glycation and dia-betes) as well as pharmaceutical applicationsare privileged.

The study of the mechanism of action of thet a rget proteins is perf o rmed by chemical(mechanistic probes, substrate analogues),biochemical (kinetic and even structural stud-ies) or functional genomic (DNA chips orsiRNA) approaches. The mechanistic knowledge thus acquire dthen permits analysis of their regulation pat-t e rns. This information, once integrated,allows the design, on a rational basis, of spe-cific inhibitors using the classical enzyme inhi-bition strategy or fragment-based, targ e t -guided autoassembly.The search for new compounds selectivelybinding to the proteins under study is alsoperformed by screening natural and syntheticcompounds collected in the Institute plantand chemical library.

These projects greatly benefit from a strongcollaboration with the laboratory of appliedmicrobiology which is expert in growing thedesired microorganisms and can ensure purifi-cation of recombinant proteins.

Model of the ATP-binding domainof Multidrug Resistance AssociatedProtein 1. Tryptophan 653 (red) is essential fornucleotide binding.

Vascularization of the chorio- allan-toic membrane of chick embryo

A 70L fermentor in the laboratory ofapplied microbiology.

Therapeutic Targets >The biological assays designed by the ICSN research groups have been robotized to ensure efficient screening ofthe Institute natural extract collection as well as synthetic compounds for activation or inhibition properties.