L’imagerie médicale - CEA Saclay · De la médecine nucléaire aux neurosciences 10 >...

> INTRODUCTION

De la médecine nucléaire aux neurosciences 10 > L’imagerie médicaleDe la médecine nucléaire aux neurosciences 10 > L’imagerie médicale

D E L A R E C H E R C H E

À L’ I N D U S T R I E

> De la médecine nucléaire aux neurosciences

> L’imageriemédicale10 > L’imagerie médicale

LA COLLECTION

1 > L’atome2 > La radioactivité3 > L’homme et les rayonnements4 > L’énergie5 > L’énergie nucléaire : fusion et fission6 > Le fonctionnement d’un réacteur nucléaire7 > Le cycle du combustible nucléaire8 > La microélectronique9 > Le laser

10 > L’imagerie médicale

LES PRINCIPES ET LES OUTILSLES APPLICATIONSAUX NEUROSCIENCESAUTRES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUESL’EXPLORATION FONCTIONNELLE ETL’IMAGERIE MÉDICALE DE DEMAIN

D E L A R E C H E R C H E

À L’ I N D U S T R I E

LES PRINCIPES ET LES OUTILSLES APPLICATIONSAUX NEUROSCIENCESAUTRES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUESL’EXPLORATION FONCTIONNELLE ETL’IMAGERIE MÉDICALE DE DEMAIN

© Commissariat à l’Énergie Atomique, 2003Direction de la communication Bâtiment Siège - 91191 Gif-sur-Yvette cedexwww.cea.fr

ISSN 1637-5408.

> INTRODUCTION

De la médecine nucléaire aux neurosciences 10 > L’imagerie médicale

> SOMMAIRE 32

introductionLa médecine nucléaire et l’imagerie fonc-

tionnelle sont nées de la volonté du CEA depromouvoir et de développer les applicationsdu nucléaire dans les domaines de la biologieet de la santé.La médecine nucléaire repose sur l’utilisationd’isotopes radioactifs à des fins diagnostiqueset thérapeutiques. Son essor n’aurait pas étépossible sans les acquis de la physique ato-mique et nucléaire. Parmi les découvertes déci-sives, celle des radioéléments artificiels par Irèneet Frédéric Joliot en 1934. À cette époque etpour la première fois, un isotope radioactif decourte durée de vie est créé.Les isotopes, qu’ils soient naturels ou synthé-tiques, possèdent les mêmes propriétés chi-miques que leurs homologues non radioactifs.Seule différence: ils sont instables et cette insta-bilité provoque une désintégration qui se tra-duit par l’émission de rayonnements. Il suffitalors de disposer d’outils de détection appro-priés pour les suivre à la trace. Cette notion de

“À l’origine des imageriesmédicales les plus pointues : la découverte desradioéléments artificiels.”

traceur date de 1913. Elle fut inventée parGeorge de Hevesy et se trouve à la base duconcept fondateur de la médecine nucléaire.En découvrant les moyens de produire des iso-topes radioactifs, Irène et Frédéric Joliotoffraient à la recherche en biologie des outilsnucléaires d’une efficacité sans équivalent.La médecine nucléaire et l’imagerie fonction-nelle sont aujourd’hui les seules techniquessusceptibles d’apporter des informations extrê-mement précises sur les organismes vivants demanière non traumatique, et sans en perturberles grands équilibres. La tomographie par émis-sion de positons (TEP) et l’imagerie par réso-nance magnétique nucléaire (IRM) constituentles principales techniques d’imagerie mises enœuvre au CEA dans le cadre des recherches enneuro-imagerie. Ces techniques connaissentaujourd’hui un essor important et se révèlentde plus en plus indispensables aux neuro-sciences mais aussi à l’innovation thérapeutiqueou encore à la cancérologie.

LES PRINCIPES ET LES OUTILS 4Techniques basées sur lesrayonnements courammentutilisés en médecine 5Tomographie par émission de positons (TEP) ettomographie par émission de simple photon (TEMP) 6L’imagerie par résonancemagnétique nucléaire (IRM) 11

LES APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES 15Les sciences cognitives 16Les maladies neurologiques 18En psychiatrie 21

AUTRES APPLICATIONSTHÉRAPEUTIQUES 23En cancérologie 24L’innovation thérapeutique 24

L’IMAGERIE MÉDICALEDE DEMAIN… 26

> INTRODUCTION 3

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L’imagerie fonctionnelle permet de mieux comprendre le cerveau.

Examen tomographique par émission de positons.

De gauche àdroite: FrédéricJoliot, ErnestO. Lawrence et la fabrication de radioélémentsau centre CEA de Saclay en 1965.


Conception et réalisation: Spécifique - Photo de couverture: © Getty - Illustrations: YUVANOE - Impression: Imprimerie de Montligeon - 03/2003

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IRM, SCINTIGRAPHIE, TOMOGRAPHIE : UNEMULTITUDE DE TECHNIQUES EN CONSTANTEÉVOLUTION.

TECHNIQUES BASÉES SUR LES RAYONNEMENTSCOURAMMENT UTILISÉS EN MÉDECINELes premiers outils développés utilisent lesrayons X pour la radiographie médicale. Dèsdécembre 1895, W. C. Röntgen, découvreurdes rayons X, réalise une première radiogra-phie de la main de sa femme. Cette techniquemet en œuvre la capacité des rayons X à tra-verser le corps humain en étant plus ou moinsabsorbés selon la nature des tissus traversés(les os étant plus opaques et les muscles plustransparents). Ce type de rayonnement permetdonc d’effectuer des radiographies afin, parexemple, de déceler une fracture ou des tissusendommagés par une maladie (par exemple,radiographies pulmonaires).Le scanner permet de réaliser des images encoupe du corps humain. Il utilise des rayons Xmais, à la différence de la radiographie tradi-tionnelle, le film photographique est remplacépar des capteurs. Les images sont reconstruitesdans un second temps.La scintigraphie utilise une petite quantité deradioéléments qui sont injectés par voie veineuseet se fixent préférentiellement sur l’organe àétudier. L’isotope émet des rayonnements,recueillis et analysés par une gamma-caméracouplée à un ordinateur. Cette technique trèssensible est utilisée dans l’exploration de lathyroïde, du squelette (scintigraphie osseuse) ouen cardiologie pour évaluer le fonctionnementdu cœur (tomoscintigraphie myocardique).

La radiographie, première application d’imagerie médicaletestée en 1895, recourt aux rayons X.

L’histoire de l’imagerie médicale en quelques dates. L’histoire

1896H. Becquerel, physicien français,découvre que l’uranium émet des rayonnements invisibles(différents des rayons X). Il donne le nom de “radioactivité”à ce phénomène.


Les principes et les outils

1895W. Röntgen, physicien allemand, découvre les rayons X.

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La scintigraphie – ici, de la colonne vertébrale – met en œuvreune gamma-caméra couplée à un ordinateur.

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1898P. et M. Curie, physiciens français,isolent le polonium et le radium,deux éléments radioactifsjusqu’alors inconnus, présents dansle minerai d’uranium. Le prix Nobelde physique leur est décerné, ainsiqu’à Henri Becquerel, en 1903.

Les principes et les outils


e de l’imagerie médicale en quelques dates. L’histoire de l’imagerie médicale en quelques dates. L’histoire de l’imagerie médicale en quelques dates. L’histoire de l’imageriele en quelques dates.

> LES PRINCIPES ET LES OUTILS 76 > LES PRINCIPES ET LES OUTILS

1930E. O. Lawrence, physicienaméricain, met au point unaccélérateur électromagnétiquede haute fréquence, procédé qui sera ensuite repris pour lecyclotron.

1928H. Geiger et W. Müller créent le premier compteur de particules chargées.

1913G. C. de Hevesy, chercheurhongrois, utilise le radium,isotope radioactif naturel, pour en étudier sa distribution dans le corps d’un mammifère, il s’agit du premier traceur.

1935I. et F. Joliot, physiciensfrançais, reçoivent le prix Nobelpour leur découverte desisotopes radioactifs en 1934.Lors de la conférence de remise

du prix, Frédéric Joliotdéclare : « La méthode desindicateurs employant desradioéléments synthétiquestrouvera probablement desapplications pratiques en médecine.»George de Hevesy utilise

TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS (TEP) ETTOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE SIMPLE PHOTON (TEMP)Utilisation des traceurs radioactifsDans son principe, la médecine nucléaireconsiste à administrer par voie intraveineuse unemolécule marquée avec un isotope radioactifafin de suivre, par détection externe, le fonc-tionnement normal ou pathologique d’un organe.Les traceurs radioactifs présentent les mêmespropriétés physico-chimiques que leurs homo-logues non radioactifs si ce n’est qu’ils possè-dent la particularité d’émettre un rayonnement.Ils servent donc de balise pour suivre, à l’aided’outils de détection appropriés, le chemine-ment d’une molécule préalablement marquéedans l’organisme. Les valeurs ainsi recueilliessont ensuite analysées et transformées à l’aide

le phosphore 32 pour montrerque la formation des os est un processus impliquant en permanence des pertes et des remplacements. Ses travaux sur les traceursseront récompensés en 1943par un prix Nobel de chimie.

1937J.-G. Hamilton effectue la première utilisation cliniquedu sodium radioactif.

d’un modèle mathématique afin de permettrela reconstruction à l’écran d’une image repré-sentant la position du radiotraceur dansl’organisme. L’essor de cette technique d’ima-gerie tient au fait qu’il s’agit d’une méthodeunique renseignant de façon non traumatiquesur la physiologie et le fonctionnement des orga-nismes vivants.

Production des isotopes radioactifsLes atomes radioactifs de courte durée de vie,nécessaires pour l’imagerie nucléaire, sontobtenus à l’aide d’un cyclotron.

“La production de radio-isotopess’effectue dans uncyclotron, combinantdeux champs, l’un magnétique etl’autre électrique.”

Le cyclotron est un accélérateur électroma-gnétique de haute fréquence mis au point en1929 par Ernest Orlando Lawrence aux États-Unis. Dans son principe, le cyclotron utilisel’action combinée d’un champ magnétique etd’un champ électrique pour délivrer un fais-ceau de particules accélérées. Ces particules,électriquement chargées (protons, deutons),sont introduites au centre d’une enceinte oùrègne un vide très poussé. Elles décrivent unetrajectoire en spirale depuis le centre du cyclo-tron jusqu’aux bords tandis que leur vitesses’accroît. Elles parcourent ainsi plusieurs toursavant d’être extraites de l’accélérateur puisprojetées à très grande vitesse sur une ciblesituée à quelques mètres. Il se produit alorsdes transmutations avec production d’isotopesradioactifs et des désintégrations d’atomes,lesquels retrouvent un état stable en émet-tant un rayonnement.

Principe de fonctionnement du cyclotron

Champ électrique

C: Champmagnétique

Choix et production des radiopharmaceutiquesUne fois produit, l’atome radioactif est incor-poré dans une molécule choisie en fonctionde ses capacités à marquer un paramètre biologique donné: métabolique, physiologiqueou encore médica-menteux. L’isotopeincorporé sert de balise pour repérer le devenirde la molécule concernée dans l’organisme.La production de radiopharmaceutiques néces-site des compétences spécifiques en radiochimieainsi que des installations particulières, du mêmetype que les salles blanches. La courte durée devie de certains isotopes utilisés en médecine(tomographie par émission de positons) imposeque cyclotron, laboratoires de radiochimie et appa-reillage d’imagerie se situent à proximité.

CC

Ensemble des transformations chimiques et physico-chimiques.

“Les progrèstechnologiquespermettent laconception d’outils de plus en plusperformants pour voir l’invisible.”

Particules

Cible

La TEP recourt à un traceur injecté par voie intraveineuse,afin de suivre le fonctionnement d’un organe.

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> LES PRINCIPES ET LES OUTILS8 > LES PRINCIPES ET LES OUTILS


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L’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP)Une fois produit, le radiotraceur est injecté aupatient, en général par voie intraveineuse.Lorsque l’atome radioactif se désintègre, lepositon émis parcourt un trajet de quelques mil-limètres dans l’organisme avant de se combineravec un électron. Les deux particules s’anni-hilent et donnent naissance à l’émission simul-tanée de deux photons gamma en ligne droiteet dans deux directions opposées. Cette pairede photons est recueillie par la couronne dedétecteurs de la caméra à positons située autourdu patient. Les différentes désintégrationsprovenant du même site sont recoupées aumoyen de droites dont l’intersection correspondà la région émettrice. Cette particularité permet,d’une part, de localiser très précisément letraceur dans l’organisme et, d’autre part, elle

Processus de l’imagerie par TEP

Production des isotopes radioactifs

Incorporation dans une molécule

Injection du traceur etacquisition des données

Traitement informatique,image, interprétation

Pour être utilisable en médecine, l’isotope doitremplir certaines conditions:• délivrer une dose d’irradiation la plus faible

possible;• avoir une durée de vie dans l’organisme courte

mais suffisante pour permettre une observa-tion physiologique;

• émettre un rayonnement qui présente le plusd’innocuité possible et soit décelable à l’ex-térieur du corps.

Le rayonnement gamma, qui par nature inter-agit peu avec la matière, est le rayonnement leplus utilisé en médecine nucléaire (voir livretLa radioactivité). On utilise donc des isotopesémetteurs de rayonnements gamma ou des isotopes émetteurs de positons qui donnentnaissance à l’émissionde photons gamma.

1938S. Hertz utilise de l’iode radioactif (131I) pour l’étude dela physiologie thyroïdienne.

Employés, notamment, pour l’imagerie par tomographie, les traceurs sont des balises radioactives

inoffensives que l’on suit dans l’organisme.

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1939G. C. de Hevesy met au point une méthode de déterminationdu volume sanguin utilisant des globules rouges marqués au phosphore (32P).J.H. Lawrence utilise ce procédépour étudier les leucémies.

1942J.-G. Hamilton effectue les premières applicationsthérapeutiques de l’131I et du 32P.

1950Le premier scanner manuelapparaît, doté d’un compteurGeiger-Müller, puis d’un compteurà scintillations. Cette technique sera amélioréel’année suivante par B. Cassen,qui crée un scanner rectilinéaire.

istoire de l’imagerie médicale en quelques dates. L’histoire de l’imagerie médicale en quelques dates. L’histoire de l’imagerie médicale en quelques dates.

fait de l’imagerie par tomographie par émissionde positons une méthode quantitative.L’ensemble des données est enregistré, ana-lysé et transformé mathématiquement. Desalgorithmes de corrections sont utilisés pourtenir compte des phénomènes de diffusion etd’absorption des rayons gamma par les tissus.Ces opérations faites, la position du radiotra-ceur au sein d’une “tranche” de quelques mmd’épaisseur de l’organe examiné est ainsi recons-truite sur ordinateur. Par combinaison detranches successives, on peut obtenir desimages tridimensionnelles. Par la suite, à l’aided’un modèle mathématique, les valeurs localesde radioactivité sont transformées en para-mètres tels que le débit sanguin, la vitesse deréaction chimique, la densité de récepteurs d’unneurotransmetteur…

La tomographie par émissionde simple photon (TEMP)La TEMP utilise des isotopes radioactifs émet-teurs de simples photons détectés à l’aide d’unegamma-caméra, composée de scintillateurs.L’émission d’un photon unique rend plus délicate

“La tomographie par émission de positons est uneméthode quantitative.”

Particule de même masse et de charge opposée à l’électron.

CHOIX DESRADIOPHARMACEUTIQUES

Les radiotraceurs utilisent différentes structureschimiques ou molécules biologiques parmilesquelles :

• des molécules d’eau (observation des variationsdu débit sanguin) ;

• une molécule proche du glucose, le FDG (mesure de la consommation de sucre) ;

• des acides aminés (synthèse protéique) ;

• des molécules à usage diagnostique outhérapeutique (localisation et évaluation de l’efficacité de médicaments).

> LES PRINCIPES ET LES OUTILS


> LES PRINCIPES ET LES OUTILS 1110

donc modifier l’activité de la molécule d’intérêtbiologique dans laquelle ils sont incorporés.De plus, leur période radioactive (quelquesheures) est bien plus longue que celle des émet-teurs de positons.Cependant, les gamma-caméras, plus simplestechniquement et moins coûteuses que lescaméras utilisées pour la TEP, sont beaucoupplus répandues en milieu hospitalier (cardio-logie, scintigraphie osseuse…).

la localisation du radiotraceur et les correctionspar algorithme. À la différence de la TEP, latomographie par émission de simple photon n’estpas une méthode quantitative.D’autres spécificités caractérisent la TEMP.Les isotopes émetteurs de photons gamma(xénon 133, iode 123, technétium 99…) nefigurent pas dans les molécules biologiquescomme le carbone, l’oxygène, l’hydrogène,l’azote, le phosphore ou le soufre. Ils peuvent

L’IMAGERIE PAR RÉSONANCEMAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE (IRM)L’imagerie par résonance magnétique nucléaireest une méthode d’imagerie fonctionnelled’investigation in vivo non traumatique. Elleutilise le phénomène de la Résonancemagnétique nucléaire (RMN), technique despectroscopie découverte en 1946.

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1957H.O. Anger invente une caméra à scintillations, gamma-caméracapable de produire des imagesen corrélation avec lefonctionnement des organes, c’est la scintigraphie.

1963Godfrey Newbold Hounsfield,ingénieur britannique, met au point des algorithmesmathématiques, qui sontappliqués ensuite par AllanM. Cormack pour les scanners.

e l’imagerie médicale en quelques dates. L’histoire de l’imagerie médicalee dates.

Principe de fonctionnement de la gamma-caméra

Blindage en plomb

Matrice dephotomultiplicateurs

Guide de lumière

Cristal scintillateur

Collimateur

Calculateur de positionnement

Ordinateur Visualisation

Scintillation

“Des techniquesd’imagerie fonctionnelle au service de la science,de la médecine, de l’innovationthérapeutique.”

Les gamma-caméras, plus simples et moins coûteuses que cellesutilisées pour la TEP, sont très répandues en milieu hospitalier.

Instrument permettant l’analysepar dispersion d’un rayonnementsous forme de spectre.

1973Première image d’IRM.

Période des radioélémentsCOMPOSITION DU CORPS HUMAIN

éléments C O H N P S CI Na K Ca Fe Mg

% (masse) 18 65 10 3 1,1 0,25 0,15 0,15 0,35 2 0,004 0,05

RADIO-ISOTOPES ÉMETTEURS DE POSITONS

isotope 11C 13N 15O 18F 76Br

période 20,38 min 9,96 min 2,04 min 109,74 min 960 min

RADIO-ISOTOPES ÉMETTEURS DE PHOTONS GAMMA UNIQUES

isotope 99Tcm 111In 123I 133Xe 201TI

période 6,01 h 67,31 h 13,21 h 125,86 h 72,98 h

En haut, abondance comparée des principaux éléments présents dans le corps humain. En bas, période des radio-isotopes émetteurs de positons, d’une part, et émetteurs de photons uniques, d’autre part.


> LES PRINCIPES ET LES OUTILS12 > LES PRINCIPES ET LES OUTILS


13

L’organisme est constitué d’atomes ou d’assem-blages d’atomes (molécules). La RMN et l’ima-gerie par RMN (IRM) font appel aux propriétésmagnétiques des noyaux atomiques des molé-cules. Elles utilisent un aimant avec un champmagnétique élevé et homogène ainsi qu’unéquipement électronique et informatiquespécialisé. L’imagerie par résonance magné-tique (ou IRM) est une technique capabled’étudier des tissus dits mous, tels que le cer-veau, la moelle épinière, les muscles… Ellepermet d’en connaître la structure anato-mique, mais également d’en suivre le fonc-tionnement ou le métabolisme ; il s’agit dansle premier cas d’une IRM anatomique, dansle deuxième d’une IRM fonctionnelle.

Principe de la résonancemagnétique nucléaire (RMN)Certains noyaux, tel que l’hydrogène, sontdotés d’un moment magnétique ou spin. Ilsse comportent comme des aiguilles aimantéeset adoptent différentes orientations selon lechamp magnétique. L’application d’une ondeélectromagnétique de fréquence adaptée – lafréquence de résonance – peut faire basculerl’orientation de ces spins, lesquels émettentdes signaux électromagnétiques lorsqu’ilsretrouvent leur position d’origine.Cette technique remonte au début des années1970. Pour obtenir une image, le principe consisteà appliquer un champ magnétique élevé etvariable dans l’espace de sorte que la fréquencede résonance change d’un point à l’autre de l’objet

pour un même noyau. Avec une onde de fréquencefixe, seule une région entrera en résonance etfournira un signal. En décalant le champ magné-tique, une région différente se trouvera en situa-tion de résonance. Ceci permet de sonder uneautre zone de l’objet. Le signal magnétique émispar les noyaux juste après la résonance est détectéet un traitement informatique permet de recons-truire une image tridimensionnelle présentée encoupes successives.

IRM anatomiqueEn observant, sous l’effet d’un champ magné-tique intense, la résonance des noyaux d’hydro-gène, présents en abondance dans l’eau etles graisses des tissus biologiques, on peutvisualiser la structure anatomique d’un organe.Cette méthode peut être utilisée pour lediagnostic de tumeurs cancéreuses ou pourlocaliser certaines malformations (par exempleà l’origine d’épilepsies).

IRM fonctionnelle (IRMf)Avec le développement de techniques ultra-rapides d’acquisition et de traitement de don-nées, il est devenu possible de réaliser desimages RMN en des temps suffisamment brefs(jusqu’à 0,02 seconde) pour suivre certainsaspects du métabolisme.Quand nous parlons, lisons, bougeons, pen-sons…, certaines aires de notre cerveaus’activent. Cette activation des neurones se tra-duit par une augmentation du débit sanguinlocal dans les régions cérébrales concernées.

“L’IRM utilise les propriétés magnétiquesdes noyaux atomiques des moléculesprésents naturellement dans l’organisme.”

Schéma d’une salle IRM

Caméra ASL

Rideau

Tunnel

Patient

Aimant 1,5 Tesla

Projecteur

Salle de contrôle Salle IRM

Écran

Console

Médecin

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Images du cerveau obtenues par IRM anatomique.

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Salle d’imagerie par résonance magnétique.


L’IRM permet d’obtenir des images du débitsanguin avec une grande précision anatomique(1 mm) et temporelle (1/10e de seconde).La méthode la plus utilisée actuellement estcelle basée sur l’aimantation de l’hémoglobinecontenue dans les globules rouges du sang.L’hémoglobine se trouve sous deux formes:• les globules rouges oxygénés par les poumonscontiennent de l’oxyhémoglobine (moléculenon active en RMN);• les globules rouges désoxygénés par les tissuscontiennent de la désoxyhémoglobine (activeen RMN).En suivant la perturbation du signal de RMNémis par cette molécule, il est donc possibled’observer l’afflux de sang oxygéné, qui chassele sang désoxygéné, et ainsi les zones actives

> LES PRINCIPES ET LES OUTILS14

du cerveau. En faisant l’acquisition d’imagesà une cadence rapide (une image toutes lessecondes), il est possible de suivre en direct,sous forme de film, les modulations de débitsanguin liées à l’activité cérébrale.

La Spectroscopie par résonancemagnétique nucléaire (SRM)La SRM complète ce panel de technologies enfournissant une méthode non invasive d’étudede la biochimie et du métabolisme du systèmenerveux central. Elle permet la quantificationprécise de plusieurs dizaines de molécules etest basée sur le même principe que l’IRM.

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Les applicationsaux neurosciences

L’IMAGERIE NEUROFONCTIONNELLEOFFRE DE MULTIPLES DÉVELOPPEMENTSEN MÉDECINE ET EN BIOLOGIE.

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Les applicationsaux neurosciences

IRM fonctionnelle cérébrale. Les régions en jaune correspondentaux zones corticales activées lors de la stimulation du sujet.

Spectre RMN haute résolution du cerveau.

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> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES


> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES 1716

Les outils et méthodes de neuro-imagerie ontconsidérablement enrichi les connaissancesen neurosciences. Ces techniques se révèlentparticulièrement bien adaptées à l’étude nontraumatique d’organes profonds, réputés diffi-ciles d’accès tels que le cerveau. De plus, ellespermettent d’étudier le fonctionnement del’organe sans interférer avec son fonctionne-ment normal. D’une façon générale, l’imageriebiomédicale s’est imposée au cours de ces der-nières années dans de nombreux domaines dela biologie et de la médecine.

LES SCIENCES COGNITIVESL’imagerie fonctionnelle cérébrale ou ima-gerie neurofonctionnelle relève de l’étude desprocessus cognitifs humains. Elle vise à relier

les fonctions cognitivessupérieures (perception

des objets, langage, attention, mémoire, rai-sonnement, action…) avec leur composantebiologique, les neurones. La neuro-imagerie,aujourd’hui devenue indispensable aux étudesde neurosciences cognitives, est utilisée chezle sujet normal ou le patient pour la détermi-nation des bases du calcul, du langage, de lamémoire, de la préparation à l’action ou encorede la conscience. Elle repose essentiellementsur l’utilisation de l’IRM.• Les circuits cérébraux, utilisés dans le pro-cessus de “pensée”, sont les mêmes que ceuxrequis lors de la perception ou d’actions réelles.En considérant que certaines formes de“pensée”, comme l’évocation de souvenirs ou

“La neuro-imagerie permetaujourd’hui de comprendre le fonctionnement du cerveau.”

la visualisation mentale d’une image, ne sontautres que des simulations ou des reproduc-tions d’événements que nous pourrions vivreou que nous avons vécus, ce résultat est loind’être surprenant. La neuro-imagerie apporteainsi la preuve de l’utilisation de circuits céré-braux communs aussi bien à la “pensée” qu’àla perception ou à l’action.• L’imagerie neurofonctionnelle démontreégalement les limites du traitement d’une infor-mation subliminale. Des mots présentés trop

brièvement pour êtreperçus consciemment stimulent une fractionseulement des aires cérébrales participant auprocessus de lecture. Cette activation, mêmeinconsciente, permet une reconnaissance ulté-rieure plus rapide du mot mais reste insuffisantepour provoquer l’activation cérébrale caractéris-tique d’un “effort conscient”.

Variabilité de la localisation cérébrale des aires du langage.

Parmi les applications de la radioactivité en physiologie et en médecine, la tomographie par émission de positons permet de localiser des récepteurs neuronauxafin de mieux connaître le fonctionnement du cerveau. ©

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Vue du cerveau montrant les zones actives lors d’un calculcomplexe. En vert, les zones impliquées chez tous; en rouge,

celles activées uniquement chez un prodige.

Mécanismes cérébrauxsous-tendant l’esprit.

De l’ordre du subconscient.


> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES18 > APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES


19

• Dans le domaine du calcul mental, la neuro-imagerie montre que deux régions cérébralesparfaitement localisées s’activent dès lors quenous effectuons un calcul ou que nous réflé-chissons à une quantité numérique.• Au cours de l’apprentissage de la lecture, unerégion cérébrale particulière et bien déterminéese spécialise progressivement dans le codage desséquences de lettres. Récemment, au service hos-pitalier Frédéric-Joliot du CEA, il a pu être montréqu’une lésion de cette région ou de ses connexionsse traduisait par une incapacité à lire.

LES MALADIES NEUROLOGIQUESLe fonctionnement pathologique du cerveauest abordé à l’aide des mêmes techniquesd’imagerie. On évalue le retentissement decertaines affections neurologiques sur le fonc-tionnement cérébral général en mesurant,par exemple, la consommation d’oxygène oule métabolisme. Pour certaines affections par-ticulières, il est également possible de carac-tériser certains neurones en suivant la synthèsede neurotransmetteurs ou leur capacité à récep-

tionner à leur surface cemessager chimique.Couplée à d’autres tech-

niques, l’imagerie cérébrale constitue une aideprécieuse pour concevoir, développer et validerde nouvelles approches thérapeutiques (pargreffe de cellules ou thérapie génique) ou dechirurgie interventionnelle.

Les maladies neurodégénérativesEn France, plus d’une personne sur 500 après50 ans est directement concernée par unemaladie dégénérative affectant le système ner-veux central (maladie d’Alzheimer, maladie deParkinson, maladie de Huntington, scléroselatérale amyotrophique, sclérose en plaques).Ces maladies, aujourd’hui incurables, provo-quent la mort lente et très progressive des neu-rones et demeurent, pour la plupart, dépour-vues de tout traitement efficace. Pour luttercontre ces pathologies, les techniques d’ima-gerie permettent d’appréhender les altérations

“Les études menées sur les maladiesneurodégénérativesouvrent la voie à denouvelles thérapies.”

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Évolution d’une greffe dans la maladie de Parkinson: en rouge, apparaît une augmentationde la concentration du radiopharmaceutique, signe de la reprise d’activité.

L’imagerie cérébrale démontre que certaines zones sont actives lors d’un calcul approximatif.

Mais des zones distinctes agissent pour un calcul exact.

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cérébrales spécifiques des pathologies neuro-dégénératives et offrent la possibilité d’un suiviquantifié de l’efficacité thérapeutique en coursde traitement.

La maladie de Parkinson se caractérise par la perte de neurones impliqués dans la pro-duction d’un neurotransmetteur, la dopamine,caractérisée par une dimi-nution du contrôle des mou-vements. La perte de cesstructures cérébrales peut être observée partomographie par émission de positons (TEP).Cette technique permet de diagnostiquer lamaladie avant que les symptômes cliniquesn’apparaissent, c’est-à-dire dès la perte de 20 à 40% de dopamine. L’analyse par TEPpermet d’étudier et de démontrer l’efficacitéde médicaments neuroprotecteurs pour stabi-liser ou ralentir l’évolution de la maladie.

Avant

D G

2

03 mois 6 mois

Après la greffe

[18F]-Fluorodopa

12 mois

Molécules permettant la transmission d’uneinformation d’une cellulenerveuse à une autre.

Substance chimiquemodulant l’activité descellules nerveuses.

> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES


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> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES20

La maladie de Huntington se traduit par uneatteinte précoce des récepteurs de la dopamineet une baisse de la consommation de glucose.Des greffes de neurones fœtaux ont permis àtrois patients atteints par cette maladie de recou-vrer une activité normale (travailler, nager, fairedu vélo…). L’étude de ces greffes par TEP arévélé une amélioration du métabolisme éner-gétique, non seulement dans les zones gref-fées mais également dans les aires corticalesessentielles pour la réalisation de tâches cogni-tives. Une corrélation a ainsi été établie entrel’amélioration du métabolisme énergétique decertains circuits neuronaux et la récupérationde fonctions motrices et cognitives, perduesau cours de l’évolution de la maladie.

La maladie d’Alzheimer se manifeste par unedémence dégénérative. L’imagerie TEP a révélédes anomalies de l’activité cérébrale et a misen évidence la diminution de l’activité d’uneenzyme (l’acétylcholinestérase). Ces résultats

“L’étude des greffes par TEP a révélé unerécupération des fonctions motrices etcognitives, chez des malades de Parkinsonou de Huntington.”

“Les techniquesd’imagerie ont permis de révéler la dimensionneurologique del’autisme.”

ont permis d’établir une corrélation entre lasévérité clinique de la démence, l’atteinte decertaines zones cérébrales et la baisse d’acti-vité de cette enzyme.

Autres maladies neurologiquesL’épilepsie partielle, forme d’épilepsie qui affecteune région du cortex, se caractérise en généralpar une faible efficacité des médicaments.Seule une intervention chirurgicale permet deguérir les patients qui en souffrent. La tomo-graphie par émission de positons permet de loca-liser précisément la zone responsable des crises.Cette indication donne au médecin l’assurance

que son ablation ne provoquera aucune séquellefonctionnelle. Dans ce cadre, la TEP constitueun outil unique de diagnostic pré-opératoire.

L’autisme est apparu, grâce aux techniquesd’imagerie, comme une pathologie neurolo-gique et non pas psychologique. L’analyse parTEP d’enfants autistes montre en effet unediminution bilatérale du débit sanguin céré-bral au repos, localisée dans la partie supérieuredu lobe temporal. En IRM, des anomaliesanatomiques apparaissent dans ces mêmesrégions temporales. Cette zone du lobe tem-poral serait à l’origine de nombreux symptômesde l’autisme et jouerait un rôle central dansle traitement des signaux environnementauxperçus par les organesvisuels et auditifs ettranscrits dans le système nerveux. La combi-naison de ces deux procédés d’imagerie a misen évidence des anomalies tant fonctionnellesque structurelles.

©CEA/S

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Greffe neuronale dans la maladie de Huntington. À gauche: avantl’opération; à droite, deux ans après, la région où les neurones

fœtaux ont été greffés recouvre son activité (flèche blanche).

Action de donner sens aumonde qui nous entoure.

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Résultats obtenus avec latomographie par émission

de positons dans l’autisme.Les taches vertes

correspondent aux régionsprésentant une diminution

significative du débit sanguincérébral observée chez

32 enfants autistes (régionstemporales supérieures).©

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Épilepsie partielle: l’anomalie morphologique (IRM en haut)se traduit par la diminution du métabolisme cérébral (TEP,flèches jaunes, en bas).

Gauche Droite

EN PSYCHIATRIEL’imagerie cérébrale permet de recherchercomment les modifications du fonctionnementdu cerveau sont impliquées dans les troublesmentaux, et de trouver des informations utilesau développement de traitements spécifiqueschez les patients.


> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES22

Autres applications thérapeutiques

LES TECHNIQUES D’IMAGERIE MÉDICALEACTUELLES : UN ENJEU MAJEUR, NOTAMMENTDANS LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVEAUXMÉDICAMENTS ET LE TRAITEMENT DU CANCER.

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Autres applications thérapeutiques

“La TEP et l’IRM tentent d’expliquerles processus de dépression ou deschizophrénie.”

Schizophrénie: régions altérées lors du contrôle des réponses dans une tâche de mémoire immédiate.

©CEA/S

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sont également utilisées pour guider de nou-velles méthodes thérapeutiques.

La schizophrénieLa schizophrénie est une maladie mentalechronique débutant chez l’adolescent, secaractérisant par un retrait social, des délireset des hallucinations. La TEP et l’IRM ontdémontré la présence d’altérations des régionsimpliquées dans la sélection d’informationsconscientes. Une mesure des interactions demédicaments, habituellement utilisés danscette affection, avec les récepteurs cérébrauxde la dopamine, permet de mieux connaîtreles doses utiles, de préciser les régions du cer-veau jouant un rôle dans l’effet thérapeutiqueou dans les effets indésirables. Ces recherchessont utiles au développement de médicamentsantipsychotiques.

Dépression mélancolique: fusion d’image entomographie par émission de positons mesurant

l’activité énergétique régionale, avec l’image en IRManatomique du cerveau d’un patient. Les zonesd’hypoactivité sont détectées individuellement.

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La dépressionLa dépression se traduit par des modificationslocalisées et évolutives de l’activité du cerveaumesurées grâce à la TEP. Le cerveau apparaîthypoactif lorsque les symptômes de dépressionsont majeurs et son fonctionnement s’amélioresous l’effet des médicaments. Toutefois, lerecouvrement d’une activité normale prend plusde temps que la disparition des symptômesde dépression et témoigne de la fragilité despatients à la rechute pendant plusieurs mois.Les informations obtenues sur les dysfonc-tionnements des régions du cerveau de patientsdéprimés et résistant aux traitements usuels

> D’AUTRES APPLICATIONS


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> D’AUTRES APPLICATIONS24

médicament contre la schizophrénie. Par tomo-graphie par émission de positons, ces essaisn’ont nécessité que onze patients et quelquesjours pour aboutir à un résultat équivalent etmême plus précis.La tomographie par émission de positonspropose une méthode unique pour étudier lemécanisme d’action d’un médicament direc-tement chez l’homme. Le traceur choisi peutêtre le principe actif du médicament ou unparamètre physiologique représentatif del’impact qu’il peut avoir. Ces études aident àl’établissement des futures posologies.Cependant, bien avant l’établissement de cesposologies, c’est-à-dire dès les premièresphases de découverte et de développement dumédicament, la TEP se révèle déjà un outilprécieux et permet d’estimer, dès les premiers

essais, la distribution du médicament ainsi quesa faculté à agir sur une cible prédéterminée.Ces études évitent très tôt le développementde médicaments aux effets indésirables tropnombreux résultants d’une mauvaise locali-sation du principe actif. Dans une phase plusavancée de développement, le mécanismed’action du médicament chez le sujet sain etchez le malade est évalué pour vérifier leconcept pharmacologique du composé. Enfin,lorsque des marqueurs spécifiques d’unepathologie existent, l’efficacité du médica-ment peut être mesurée avec précision avantl’autorisation de mise sur le marché. La TEPa ainsi permis de confirmer l’efficacité detraitements médicamenteux visant à ralentirou à stabiliser l’évolution de la maladie deParkinson. C’est dans le domaine des médi-caments agissant sur le cerveau que l’avancéeprocurée par la TEP a été la plus spectaculaireces dernières années.

EN CANCÉROLOGIELa médecine nucléaire qui utilise principale-ment deux techniques d’imagerie isotopiqueconnaît actuellement une expansion remar-quable dans le domaine de la cancérologie.La scintigraphie utilise des radiotraceurs émet-teurs d’un seul photon détecté à l’aide de gamma-caméras. Certains radiotraceurs, notammentle gallium 67, utilisé dans les lymphomes ou letechnétium 99m, employé dans le dépistagedu cancer du sein, fournissent des informationssur l’accroissement de la densité cellulaire oule métabolisme des lésions tumorales.La scintigraphie permet le ciblage spécifiquedes molécules et une imagerie métabolique.De plus, elle a une grande sensibilité de détec-tion surtout lorsque le cancer capte intensé-ment le traceur.Quant à la tomographie par émission de posi-tons, ses applications en cancérologie concer-nent les cancers pulmonaires, les lymphomes,les mélanomes, les cancers du tube digestif,de la zone ORL et du sein. Elle utilise commetraceur radioactif un sucre analogue au glu-cose marqué au fluor 18 (le 18F-FDG) de courtedurée de vie (110 minutes environ).Les cellules cancéreuses ayant en effet la par-ticularité d’accroître leur consommation deglucose, le FDG s’y accumule préférentielle-ment. L’analyse par TEP de la distribution dece composé sert à déceler d’éventuellestumeurs. En un seul examen, il est alors pos-sible de différencier le tissu sain des tumeursmalignes et de leurs métastases. Grâce à cette

technique, les récidives éventuelles sont dépis-tées plus précocement. L’analyse par TEP dela distribution du FDG, pratiquée peu aprèsl’administration d’un traitement anticancé-reux, permet également d’évaluer beaucoupplus rapidement la réponse aux traitements etde mieux les adapter.

L’INNOVATION THÉRAPEUTIQUEDans le domaine de l’innovation thérapeutique,l’usage de la TEP réduit considérablement lesdélais d’autorisation de mise sur le marché etdiminue d’autant les coûts de développementde nouveaux médicaments. Ainsi par exemple,il aura fallu huit ans et plusieurs milliers depatients pour fixer, par des méthodes conven-tionnelles, la posologie et les doses limites d’un

“L’imagerie médicale et la médecinenucléaire, des techniques en pleine expansiondans le domaine de la cancérologie.”

“Grâce à la TEP,déterminer laposologie adaptée et tester l’efficacité d’un médicamentpeuvent ne nécessiterque quelques jours.”

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©CEA/S

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Tumeurs bronchiques avec adénopathies métastatiques médiastinales.

> L’IMAGERIE MÉDICALE DE DEMAIN…


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LE CEA CONTRIBUE AU DÉVELOPPEMENTDE NOUVELLES MÉTHODES D’IMAGERIE ETDE NOUVELLES THÉRAPIES.

L’imagerie médicalede demain…

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L’imagerie fonctionnelle est une disciplineen plein essor. Régulièrement, de nouvellesméthodes apparaissent et les recherches dansce domaine sont de plus en plus importanteset variées. Son utilisation dans les milieux hos-pitaliers s’accroît et s’intensifie. Les États-Unis,avant les autres, ont pris la pleine mesure dece besoin et des retombées potentielles del’imagerie. En Europe, le service hospitalierFrédéric-Joliot du CEA est aujourd’hui le seulcentre à regrouper sur un même site, l’ensembledes méthodes d’exploration fonctionnelle chezl’homme, tout en possédant également deslaboratoires de recherche fondamentale et uneunité clinique en médecine nucléaire.Comme nous l’avons vu, une meilleure com-préhension du fonctionnement du cerveauhumain aura un impact direct dans différentsdomaines de la santé: neuroradiologie et ima-gerie médicale, neurologie, neurochirurgie, psy-chiatrie de l’adulte et de l’enfant.Pour cela, la science a besoin actuellementd’outils encore plus précis et plus rapides, pourrepousser plus loin les limites dans l’explora-tion du cerveau.Dans ce cadre, le CEA, en partenariat avec lesautres organismes de recherche nationaux etles universités, envisage la création de deuxnouveaux centres d’imagerie:– le premier, NeuroSpin, est un centre de neuro-imagerie en champ intense. Il repose sur l’ima-gerie par résonance magnétique utilisant unaimant à très haut champ magnétique et dotéde calculateurs très puissants. Car l’IRM permet

d’observer des organes profonds avec une sen-sibilité d’autant plus grande que le champmagnétique est intense.– le second, Imagene, est une plate-formed’imagerie préclinique pour la thérapie géniqueet cellulaire dédiée notamment aux traitementsdes maladies neurodégénératives comme lesmaladies de Parkinson et de Huntington.Tous deux situés en région Ile-de-France, cescentres permettront de fédérer, autour deressources exceptionnelles et d’outils perfor-mants, des équipes multidisciplinaires du plushaut niveau composées de physiciens, neuro-biologistes, psychologues, linguistes, clini-ciens, médecins, virologistes et spécialistesen imagerie.L’ensemble de ces installations donnera auxéquipes les moyens de poursuivre et d’ampli-fier leurs recherches, permettra d’évaluer denouvelles méthodes d’imagerie et de nouvellesthérapies et assurera la formation des jeunesmédecins et chercheurs tout en contribuant àla constitution d’un pôle d’excellence en matièred’imagerie neurofonctionnelle.

“Deux nouvellesplates-formestechnologiques pourmieux comprendre le cerveau humain etguérir les maladiesneurodégénératives.”

L’imagerie médicalede demain…

L’imagerie médicale - CEA Saclay · De la médecine nucléaire aux neurosciences 10 >...

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