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LIMAGERIE MDICALE La fission nuclaire1

Principes et outilsQuelles applications biomdicales ?Quelles innovations ?

L'IMAGERIE MDICALE

LIVRET PDAGOGIQUE

Pour la recherche, le diagnostic et le suivi des thrapies

L'IMAGERIE MDICALE Sommaire02

Sommaire

Introduction 03

Principes et outils04-12

Rayons X 05

Imagerie nuclaire dmission 06

Imagerie par rsonance magntique 09

Magnto-encphalographie et lectro-encphalographie 10

Ultrasons 12

InfographiesI VIII

La radiographie I

La tomographie par mission de positons IIL'IRM anatomique IIIL'IRM fonctionnelle IV

L'IRM de diffusion VLa magnto-encphalographie VIL'lectro-encphalographie VIIL'chographie ultrasonore VIII

Quelles applications biomdicales ?13-18

Neurologie et psychiatrie 14

Sciences cognitives 16

Oncologie 18

Quelles innovations ?19-23

Du ct des thrapies 20

Du ct des technologies 22

Traitement des donnes et analyse des images - Big data 23

Photo de couverture : Principaux faisceaux de fibres du cerveau vus par IRM de diffusion. D. Duclap, B. Schmitt, A. Lebois, P. Guevara, D. Le Bihan, J.-F. Mangin, C. Poupon/CEA-NeuroSpin

Petit visuel : Camra haute rsolution de tomographie par mission de positons. P. Stroppa/CEA Ralisation : Agence Gimmik - Janvier 2017

L'IMAGERIE MDICALE Introduction03

Introduction

Limagerie mdicale est ne il y a peine plus de cent ans. Aujourdhui, les techniques dimagerie sont nombreuses, souvent complmentaires. Elles ont t dveloppes partir de grandes dcouvertes de la physique du XXe sicle : les rayons X et les ondes radio, la radioactivit naturelle et artificielle et enfin les proprits magntiques des noyaux et des atomes. Elles s'appuient sur les progrs de la mdecine et les avances en physique, chimie, mathmatiques appliques et informatique.

Limagerie mdicale ne cesse dvoluer et de se perfectionner en utilisant des technologies nova-trices de plus en plus prcises et performantes. Il est dsormais possible, non seulement d'observer un organe, mais aussi de le voir fonctionner, grce des images fixes ou animes. Limagerie mdicale est de plus en plus utilise pour le diagnostic, en complment dun examen clinique et dautres investigations, comme des examens biologiques ou des tests neuropsychologiques.

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Superposition d'images anatomiques (IRM en gris) et fonctionnelles (TEP en couleurs).

Examen de scintigraphie.

L'imagerie mdicale

permet aujourd'hui

d'observer un organe et

de le voir fonctionner.

PRINCIPES ET OUTILS

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RAYONS XLes premiers instruments sont ns de la dcouverte des rayons X par Wilhelm Rntgen, physicien allemand, en 1896.

Les rayons X traversent le corps humain en tant plus ou moins absorbs selon la densit des tissus pntrs : les os sont plus opaques que les muscles, comme le montre la premire radiographie que le physicien fit de la main de sa femme. Trs vite apparat lintrt dune telle dcouverte pour la mdecine : explorer le corps humain sans louvrir ! Antoine Bclre, mdecin franais, acquiert lanne suivante, pour lhpital Tenon Paris, un radioscope et effectue les premiers dpis-tages de la tuberculose par radioscopie des poumons.

Au cours de la Premire guerre mondiale, les voitures radiologiques quipes par Marie Curie sillonnent les champs de bataille pour aider les chirurgiens reprer les clats dobus chez les soldats blesss avant dop-rer. Cette technique est encore exploite pour dceler des fractures ou des tissus endommags par une ma-ladie (pulmonaire par exemple) de manire simple : une source mettrice de rayons X et un dtecteur sont placs de part et dautre de la portion du corps radiographier, et en fournissent une "photographie", une projection sur le plan du dtecteur de lattnuation des rayons X par les tissus traverss.

Le scanner repose sur le mme principe ; la rotation simultane de la source et du dtecteur permet dobtenir plusieurs projections partir desquelles sont reconstruites des images 3D.

Examen de radiographie pulmonaire.

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LIMAGERIE MDICALE Principes et outils05

Voir infographie page I

QUELQUESDATES1896Dcouverte des rayons X par W. Rntgen, physicien allemand. Prix Nobel de physique en 1901.

1897Installation du premier service de radiologie par A. Bclre, lhpital Tenon.

1950Apparition du premier scanner manuel, dot dun compteur Geiger-Mller puis dun compteur scintillations.

1963G.N. Hounsfield, ingnieur britannique, met au point des algorithmes mathmatiques qui seront utiliss pour les scanners.

1972 Conception du premier scanner X suite aux recherches dA.M.L. Cormack, physicien sud-africain, et de G.N. Hounsfield. Prix Nobel de mdecine en 1979.


IMAGERIE NUCLAIRE DMISSIONEn 1934, la dcouverte de la radioactivit artifi-cielle par Frdric et Irne Joliot-Curie, physiciens et chimistes franais, ouvre la voie au dveloppement des radiolments de courte dure de vie. Associe lutilisation de traceur pour cibler des phnomnes biologiques, initie par le chimiste hongrois George de Hevesy, elle pose le principe de limagerie fonc-tionnelle et molculaire.

Les radiopharmaceutiques

On appelle radiopharmaceutique la molcule rsultant de lassociation dun traceur et dun atome radioactif, injectable lhomme ; la molcule est dite "marque". Ce marquage permet de reprer le devenir du traceur aprs son incorporation dans le corps et ainsi dtudier la physiologie des organes de manire non invasive, comme le mtabolisme du glucose. Les isotopes radioactifs utiliss en imagerie sont des metteurs gamma (par exemple liode 123 ou le techntium 99m) ou des metteurs de posi-tons1 (par exemple le fluor 18 ou le carbone 11).

Les radiolments utiliss pour le diagnostic mdical sont choisis selon plusieurs critres : dlivrer une dose dirradiation la plus faible possible, possder une dure de vie radioactive courte et mettre un rayonnement dcelable lextrieur du corps.

Ils sont produits par un acclrateur de particules, ncessairement proximit du site dimagerie pour les isotopes de trs brve demi-vie comme le carbone 11 (priode de 20,38 min). Puis, ils sont incorpors aux molcules dans des enceintes blin-des, contrls (puret chimique, puret isotopique) avant dtre injects au patient, par voie respiratoire ou intraveineuse.

Le type de marquage radioactif, par des metteurs gamma ou des metteurs de positons, donne nais-sance deux familles dimagerie diffrentes, la scin-tigraphie et la tomographie monophotonique dune part et la tomographie par mission de positons dautre part. Celles-ci seront utilises en fonction des indications mdicales.

1- Positon : particule de mme masse et de charge oppose celles de llectron, aussi appel positron.

Mise en place de ractifs lors de la prparation dun radiopharmaceutique.

SAVOIR

LA DCROISSANCE RADIOACTIVEA cause dun excs de protons, neutrons (ou des deux), certains noyaux sont instables : ils sont radioactifs.Ils se transforment spontanment en dautres noyaux, en mettant des particules ; on dit quils se dsintgrent, jusqu atteindre un tat stable.La dsintgration radioactive dun noyau est un phnomne alatoire. Au bout dun temps T, appel "priode" ou "demi-vie", lactivit dun chantillon a t divise par 2. Au bout de 2 priodes, il reste un quart des noyaux radioac-tifs, au bout de 3 priodes, un huitime aprs 10 priodes, il nen reste quun millime. Cette priode est connue pour tous les noyaux radioactifs, elle varie de quelques nanosecondes, plusieurs jours des centaines, voire des milliards dannes. n

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La scintigraphie et la tomographie par mission de simple photon (TEMP)

Les isotopes utiliss pour ces examens mettent de simples photons (par exemple le xnon 133 ou liode 123). Comme ce sont des isotopes de numro ato-mique lev, ils peuvent modifier les proprits de la molcule dans laquelle ils sont incorpors. Leur priode est plus longue compare celle des met-teurs de positons.

Pour raliser une scintigraphie monophotonique (SPECT de langlais : Single photon emission computed tomography), une petite quantit de traceur radioactif est injecte au patient. Ce traceur se distribue dans l'ensemble du corps grce la circulation sanguine, puis s'accumule progressivement dans les organes qui le mtabolisent. Il se fixe spcifiquement sur l'or-gane que l'on cherche analyser. La dsintgration des radio-isotopes produit des rayonnements dans toutes les directions, les photons mis sont rcolts par une gamma-camra qui peut tourner autour du patient. Lorsque l'appareil ralise plusieurs enregis-trements de la mme zone avec diffrentes positions du dtecteur, un traitement informatique permet de reconstruire des images 3D de lorgane.

LA PRIODE DES RADIOLMENTSCOMPOSITION DU CORPS HUMAINlments C O H N P S CI Na K Ca Fe Mg

% (masse) 18 65 10 3 1,1 0,25 0,15 0,15 0,35 2 0,004 0,05

RADIO-ISOTOPES METTEURS DE POSITONSisotope 11C 13N 15O 18F 76Br

priode 20,38 min 9,96 min 2,04 min 109,74 min 960 min

RADIO-ISOTOPES METTEURS DE PHOTONS GAMMA UNIQUESisotope 99Tcm 111In 123I 133Xe 201TI

priode 6,01 h 67,31 h 13,21 h 125,86 h 72,98 h

En haut, abondance compare des principaux lments prsents dans le corps humain.En bas, priode des radio-isotopes metteurs de positons, dune part, et metteurs de photons uniques, dautre part.

Examen de scintigraphie.

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UNEDATE1957H.O. Anger, ingnieur et biophysicien amricain, invente la premire gamma-camra de scintigraphie, produisant des images du fonctionnement des organes.

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Pour ces examens, les atomes radioactifs utiliss ont une demi-vie relativement courte (6 h pour le techntium 99m, lisotope le plus utilis, 13 h pour liode 123) et leur radioactivit a disparu au bout de quelques jours (10 demi-vies). Cette technique est utilise pour lexploration de la thyrode, du squelette ou pour valuer le fonctionnement du cur.

La tomographie par mission de positons

Une des grandes applications de la TEP est la can-crologie, pour le bilan dextension des tumeurs, le suivi thrapeutique et le bilan des rcidives. Dautres pathologies sont aussi tudies comme les maladies neurologiques et neurodgnratives, cardiovascu-laires ou psychiatriques. Ces dernires applications relvent du domaine de la recherche.

Les examens de tomographie par mission de posi-tons (TEP) utilisent principalement le fluor 18 et le carbone 11. Les positons mis se combinent avec des lectrons environnants et sannihilent en met-tant deux photons dans des directions diamtrale-ment opposes. Une couronne de dtecteurs, situs de part et d'autre de la rgion cible, captent ces photons. Aprs traitement informatique, les paires de photons dtectes, pendant un intervalle de temps donn, permettent de reconstruire les images de la zone explore, par "tranches" de quelques millimtres d'paisseur.

1896 : H. Becquerel, physicien franais, dcouvre que luranium met des rayonnements invisibles, diffrents des rayons X. P. et M. Curie nomment ce phnomne "radioactivit naturelle". Prix Nobel de physique en 1903.

1928 : H. Geiger et W. Mller, physiciens allemands, crent le premier compteur de particules charges.

1930 : E.O. Lawrence, physicien amricain, met au point un acclrateur de particules lectromagntique de haute frquence, prcurseur des cyclotrons.

1934 : I. et F. Joliot, physiciens franais, dcouvrent la radioactivit artificielle. Ils estiment que les radiolments pourront tre utiliss comme traceurs de nombreuses fonctions de lorganisme. Prix Nobel de physique en 1935.

1935 : G.C. de Hevesy tudie la circulation sanguine et la formation des os grce une solution de phosphate de sodium radioactif ; le principe de limagerie fonctionnelle et molculaire est pos. Prix Nobel de chimie en 1943.

1965 : Mise au point des premiers tomographes par mission de positons au laboratoire de recherche en physique du Massachusetts General Hospital, avant leur utilisation plus tendue en milieux hospitaliers dans les annes 1990.

Surveillance du bon droulement d'un examen TEP.

QUELQUESDATES

Voir infographie page II

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2- Le spin nuclaire est une caractristique qui contribue au moment magntique.

3- Le tesla (T) est l'unit de champ magntique. Le champ magntique terrestre a une intensit denviron 50 millionimes de tesla.

IMAGERIE PAR RSONANCE MAGNTIQUE Limagerie par rsonance magntique (IRM) exploite le phnomne de rsonance magntique nuclaire, dcouvert en 1938 par Isaac Isidor Rabi, physicien amricain, puis mesur en 1946, ind-pendamment par Flix Bloch, physicien suisse, et Edward Mills Purcell, physicien amricain.

LIRM repose principalement sur les proprits magntiques des atomes dhydrogne, trs abon-dants dans le corps humain en grande partie sous forme d'eau, et dont le noyau possde un spin2 nuclaire. Lorsque le patient est plac dans un champ magntique puissant (de 1,5 ou 3 teslas3 aujourdhui), les spins des noyaux dhydrogne salignent sur le champ magntique. Lenvoi dim-pulsions radiofrquence dnergie proportionnelle au champ magntique perturbe cet alignement. Le retour l'tat initial ou relaxation saccompagne de lmission dune onde lectromagntique ca-ractristique, dtecte par l'antenne et dont lana-lyse fournit des images 3D des organes explors. Avec cette technique dimagerie, les chercheurs peuvent tudier finement les tissus "mous" : cerveau, moelle pinire, muscles en connatre la structure, dtecter des tumeurs cancreuses - cest lIRM anatomique.

LIRM ne permet pas seulement dtudier la morphologie des organes, elle permet de suivre le fonctionnement du cerveau (lIRM fonctionnelle) et de connatre lorganisation tissulaire (c'est l'IRM de diffusion). Au niveau du cerveau, la tractographie, ralise partir de squences d'IRM de diffusion, permet de visualiser les fibres neuronales.

LIRM fonctionnelle crbrale, IRMf

Quand nous parlons, lisons, pensons certaines aires de notre cerveau sactivent. Pour cela, les neurones ont besoin dnergie, en particulier du glucose circulant dans le sang, et de l'oxygne ap-port par lhmoglobine. En consquence, le flux sanguin augmente dans cette rgion. Lhmoglobine dcharge de son oxygne perturbe localement le champ magntique ; cette modulation du signal est mesure en IRM fonctionnelle. Il sagit donc dune mesure indirecte du fonctionnement des neurones.

IRM du cerveau ; en couleur, le suivi de fibres juxtaposes des images anatomiques.

Voir infographie page III

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4- Subliminal : enregistr par le cerveau sans que lon en ait conscience, de lordre du subconscient.

Image de tractographie de cerveau grce un IRM 7 T.

En augmentant le champ magntique des aimants des scanners IRM (passant de 1,5 3 et bientt 11,7 T), les images gagnent en prcision et les chercheurs peuvent ainsi tudier le fonctionnement du cerveau lchelle de quelques milliers de neurones (et non plus de millions).

LIRM de diffusion, IRMd

Cest une autre modalit dimagerie offerte par lIRM. Elle apporte des informations que ni lIRMf ni lIRM anatomique ne fournissent. Cette technique sappuie sur lobservation de la mobilit des molcules deau l'intrieur des cellules. Les membranes des cellules confinent ces molcules, qui s'y dplacent de faon alatoire. Pour les cellules nerveuses, les axones qui prolongent les corps cellulaires sont des fibres lon-gues. Le dplacement des molcules d'eau, pendant un intervalle de temps donn, a une forme allonge dans l'axe de ces fibres neuronales. Lanalyse IRM permet de visualiser ces parcours et de reconstituer le rseau des fibres nerveuses lintrieur du cer-veau, qui est aussi appel les "routes de linforma-tion", c'est la tractographie.

Base sur le mme principe que lIRM, la spectroscopie par rsonance magntique permet la quantification prcise dautres molcules que l'eau dans lorganisme.

MAGNTO-ENCPHALOGRAPHIE ET LECTRO-ENCPHALOGRAPHIELa magnto-encphalographie (MEG) est base sur la captation et lenregistrement de lactivit magn-tique des neurones rsultant de lactivit du cerveau. La conduction de linflux nerveux par les neurones quivaut un courant lectrique le long dun "fil" constitu par les axones, qui induit un champ magntique perpendiculaire au sens de circulation du courant. Pas moins de 300 capteurs rpartis sur un casque plac sur la tte du patient enregistrent en continu ce trs faible signal, de lordre du femtotesla (10-15 T).

Par reconstruction inverse, lactivit crbrale est re-pre dans lespace ( quelques millimtres prs) et le temps ( l'chelle de la milliseconde), permet-tant aux chercheurs de comprendre la dynamique du traitement de linformation. La MEG a t exploi-te avec succs pour percer le mystre des phno-mnes subliminaux4 et l'accs des informations la conscience.

Avec une rsolution

spatiale exceptionnelle,

lIRM est un outil de

diagnostic et

de recherche en

neuroscience de

premier plan.

Voir infographie page VI

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Le passage de linflux nerveux dun neurone lautre est pos-sible grce la libration de neurotransmetteurs5. Ces molcules chimiques crent une diffrence de charge, et donc une lgre tension lectrique locale au niveau des synapses, ces espaces entre les neurones. Ces micro-tensions sont mesures par des lectrodes positionnes sur le cuir chevelu du patient. Ainsi, llectro-encpha-lographie (EEG) permet de visualiser et de localiser rapidement une activit crbrale.

5- Neurotransmetteur : molcule permettant la transmission dune information, dune cellule nerveuse une autre.

QUELQUESDATES1946 : E.M. Purcell, physicien amricain, et F. Bloch, physicien suisse, dcouvrent la rsonance magntique nuclaire, base de la spectroscopie RMN. Prix Nobel de physique en 1952.

1970 : Dveloppement des premiers magnto-encphalographes.

1973 : Apparition des premiers appareils dimagerie par rsonance magntique, suite aux travaux simultans de P. Lauterbur, chimiste amricain, et P. Mansfield, physicien britannique. Prix Nobel de mdecine en 2003.

Dveloppement dune nouvelle gnration de MEG base sur des capteurs magntiques innovants.

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LES PLATEFORMES DE RECHERCHE EN IMAGERIE MDICALELe CEA dispose de cinq plateformes dimagerie dotes dquipements de haute technologie, ddies la recherche dans le domaine des maladies neurodgnratives, des maladies infectieuses et des cancers. Elles sont ouvertes la communaut scientifique, aux universitaires ainsi quaux industriels.

Trois sont implantes en le-de-France :

NeuroSpin est un centre de recherche en neuro-imagerie par rsonance magntique en champ intense (suprieur ou gal 3 T). Ses appareils dIRM permettent dobserver le cerveau, son fonctionnement et ses pathologies avec une prcision encore plus fine que sur les systmes conventionnels, une chelle plus reprsentative des phnomnes qui laniment.

Le Service Hospitalier Frdric Joliot (SHFJ) est une unit de diagnostic et de recherche implante au cur de lhpital dOrsay. Au SHFJ, des explorations fonctionnelles non-traumatiques de divers organes permettent dtudier leur fonctionnement et leur mtabolisme, dans des conditions normales et pathologiques ou sous leffet de mdicaments, pour le diagnostic et la recherche clinique en oncologie6 et neurologie principalement.

MIRCen est un centre de recherche prclinique cogr par le CEA et l'Inserm, ddi la mise au point de nouvelles stratgies thrapeutiques pour les maladies neurodgnratives.

Caen, le centre Cycron se consacre limagerie molculaire pour les recherches biomdicales, principalement dans le domaine des neurosciences et de loncologie.

Clinatec, implant Grenoble, associe sur un mme site une plateforme technique dveloppant des dispositifs technologiques de pointe et un hpital dot des meilleurs quipements, dans lobjectif dacclrer le transfert des innovations jusquau patient. Limagerie est utilise au cours des interventions chirurgicales pour guider le geste du chirurgien. n

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ULTRASONSCette technique dimagerie exploite la transmission dondes ultrasonores par les tissus. Elle est compose dune sonde mettant des ondes vers les tissus et rceptionnant celles quils renvoient. Selon leur densit, les tissus traverss font cho diffremment : plus le tissu est dense, plus lcho est important. Les ondes reues sont analyses pour four-nir une image. Ainsi, sur une chographie de suivi de grossesse, il est possible de diffrencier le squelette et les organes du ftus baignant dans le liquide amniotique.

6- Oncologie : cancrologie.

Voir infographie page VIII

LIMAGERIE MDICALE InfographiesI

LIMAGERIE MDICALE IconographiesII

LIMAGERIE MDICALE IconographiesIII

LIMAGERIE MDICALE IconographiesIV

LES RACTEURS NUCLAIRES IconographiesV

LIMAGERIE MDICALE IconographiesVI

LIMAGERIE MDICALE IconographiesVII

LIMAGERIE MDICALE IconographiesVIII

QUELLES APPLICATIONS BIOMDICALES ?

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NEUROLOGIE ET PSYCHIATRIE Les outils et mthodes de neuro-imagerie ont considrablement enrichi les connaissances sur le cerveau. En effet, ils se rvlent particulirement bien adapts ltude non-traumatique de cet organe difficile daccs. Ils permettent aussi de ltudier sans interfrer avec son fonctionnement.

Maladies neurologiques et neurodgnratives

Il est possible dvaluer le reten-tissement de certaines affections neurologiques en mesurant la per-fusion, le mtabolisme du glucose ou lintgrit des processus de neurotransmission. On peut, grce l'imagerie, caractriser le fonc-tionnement des neurones, en suivant lactivit de neurotrans-metteurs ou leur capacit rcep-tionner les messagers chimiques.

Limagerie est exploite dans le cadre des pilepsies pour les-quelles les mdicaments nont que peu deffets. Pour celles-ci,

le traitement propos peut tre la rsection7 chirurgicale. La TEP constitue un outil unique de bilan pr-opratoire : elle permet de localiser prcisment la zone res-ponsable des crises et dassurer au chirurgien que lopration ne provoquera pas de squelle fonc-tionnelle handicapante.

En France, en 2014, les maladies neurodgnratives touchaient plus d'un million de personnes (plus dune sur 500 de plus de 50 ans). Ces pathologies, telles que la maladie d'Alzheimer, la

7- Rsection : ablation dune partie dun organe en conservant les parties saines.

Dpression mlancolique :

fusion d'image TEP, mesurant l'activit nergtique rgionale, avec l'image IRM

anatomique du cerveau d'un patient.

LIMAGERIE MDICALE Quelles applications biomdicales ?

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15LIMAGERIE MDICALE Quelles applications biomdicales ?

maladie de Parkinson, la maladie de Huntington ou encore la sclrose en plaques ou la sclrose latrale amyotrophique sont chroniques, invalidantes et volution lente. Elles provoquent gnralement une dtrioration du fonctionnement des cellules nerveuses, en particulier les neurones, conduisant la mort cellulaire (ou neurodgnrescence). Les troubles induits sont varis et peuvent tre d'ordre comportemental, sensoriel et moteur. Les techniques dimagerie permettent dapprhender les altrations crbrales et de suivre lefficacit des thrapies (mdicamenteuses ou lors dessais cliniques de thrapie gnique).

Psychiatrie

Les techniques dimagerie ont contribu dmontrer latteinte fonctionnelle de certaines rgions du cerveau dans lautisme, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour la prise en charge des patients qui en sont atteints. La combinaison dexamens TEP et IRM ont en effet mis en vidence des anomalies tant fonctionnelles que structurelles chez de trs jeunes autistes, notamment au niveau du lobe temporal impliqu dans la cognition sociale et le langage.

La schizophrnie et les troubles bipolaires sont deux maladies chroniques de l'adulte, touchant chacune 1 % de la population de plus de 18 ans.

La schizophrnie se caractrise par des hallucinations et des dlires, ainsi que des troubles cognitifs tels quune dsorganisation de la pense et du discours. Elle constitue un handicap majeur. Les patients atteints de trouble bipolaire, quant eux, alternent des pisodes dpressifs graves et des pisodes dits maniaques au cours desquels ils manifestent une trs grande excitation et une grande euphorie. Si les mcanismes de ces troubles restent mal connus, lIRM et en particulier l'IRM de diffusion ont rvl une altration de la connectivit entre diffrentes aires du cerveau dans ces deux maladies.

La moiti des troubles mentaux dbute ladolescence. A cet ge se produit un remodelage du cerveau et de ses connexions. Durant cette phase de dveloppement crbral intense, limagerie a mis en vidence des variations de la structure du cerveau lies la vulnrabilit et aux premiers symptmes de troubles motionnels et de comportements risque (toxicomanie...).

Rsoudre un calcul complexe active des zones crbrales ; celles en vert sont communes tous ; celles en rouge sont spcifiques aux calculateurs prodiges. CEA/PUF

Des algorithmes de tractographie permettent la reconstruction 3D du trajet des fibres de substance blanche crbrale chez un patient bipolaire. CEA

Prsenter des mots, mme de manire subliminale, active un sous-ensemble de rgions crbrales impliques lors du processus de lecture. CEA

Aprs une greffe neuronale dans la maladie de Huntington, fusionner limage IRM 3D et celle, en TEP, du mtabolisme striatal met en vidence lactivit mtabolique des deux greffons, suprieure celle du tissu striatal voisin. SHFJ-CEA-CNRS2210

LIMAGERIE MDICALE Quelles applications biomdicales ?16

SCIENCES COGNITIVESLimagerie fonctionnelle crbrale permet dtudier les processus cognitifs8 humains. Elle vise relier les fonctions cognitives suprieures (perception des objets, apprentissage, attention, mmoire, raisonnement, action) avec leur composante bio-logique que sont les neurones. La neuro-imagerie est utilise chez des sujets sains et/ou des patients pour dterminer les bases du calcul, du langage, de la mmoire et repose essentiellement sur lutilisation des diffrentes modalits dIRM.

Parmi les dcouvertes les plus marquantes :

La plasticit crbrale. Elle sexprime par exemple lors des accidents vasculaires crbraux (AVC) survenant autour de la naissance. Ceux-ci engendrent des squelles dampleur variable. Un AVC aux premiers stades de la vie ne s'accom-pagne pas toujours de squelles sur le contrle moteur, seul un tiers des enfants aura une para-lysie crbrale unilatrale. Limagerie a permis de montrer que la localisation et lextension de la l-sion est corrle l'existence d'un dficit moteur.

LIRM fonctionnelle et lIRM de diffusion ont dcel des modifications macroscopiques de la morphologie crbrale induites par l'apprentis-sage de la lecture. Par exemple les personnes alphabtises, compares des personnes qui nont jamais appris lire, prsentent une meil-leure organisation dun faisceau de connexions de lhmisphre gauche, vraisemblablement impliqu dans la transmission des informations visuelles aux aires du langage. Mme les per-sonnes alphabtises lge adulte prsentent ce changement, ce qui montre que le cerveau reste plastique tout au long de la vie.

Des mots prsents trop brivement pour tre perus consciemment stimulent une fraction des aires crbrales de lecture. Cette activation subliminale favorise une reconnaissance ultrieure plus rapide.

LES TROUBLES DYS VUS PAR LIMAGERIE CRBRALE La premire tape consiste comprendre comment un enfant ou un adulte lit, parle ou calcule. Puis comparer les images des zones crbrales et des rseaux de fibres nerveuses activs pendant ces tches chez des sujets sains et des personnes dyslexiques ou dyscalculiques. Les observations ont montr que le cerveau compense ses dficits par lutilisation de rgions crbrales supplmentaires. Dessiner les lettres en les prononant et les visualisant favorise leur apprentissage. Des mthodes pdagogiques adaptes de-vraient permettre aux enfants dyslexiques de mettre en uvre systmatiquement cette stratgie pour compenser leurs difficults. Dans les cas de dyscalculie, la recherche se mobilise pour dvelopper des tests de diagnostic prcoce et mettre au point de nouveaux outils de rducation, qui seront valus exprimentalement. n

8- Cognitif : ensemble des processus crbraux qui permettent la connais-sance et la communication avec les autres.

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On a pu montrer grce lIRM fonctionnelle que le cerveau pos-sde un rseau daires crbrales impliqu dans les mathmatiques de haut niveau comme dans les oprations arithmtiques les plus simples.

Ce rseau sactive la seule vue de nombres chez une population de haut niveau universitaire, experte ou non en mathmatiques. Il est diffrent du rseau du langage.

Enfin, les tudes cognitives bases sur limagerie crbrale ont enrichi les connaissances sur le fonctionnement crbral. Elles apportent des informations utiles lducation et la mise en place dapprentissages lcole, en particulier adapts aux troubles "dys" : dyslexie, dyspraxie, dyscalculie

Le cerveau humain

se dveloppe au moins

jusqu 25 ans !

Et certaines de

ses parties narrivent

maturit quentre

30 et 35 ans.

Equations complexes dans le cadre de travaux en physique thorique.

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ONCOLOGIEEn mdecine nuclaire, une des grandes applications de limagerie molculaire est le bilan dextension, le suivi thrapeutique et le bilan des rcidives des can-cers. La TEP est la technique dimagerie de rfrence aujourdhui en oncologie, elle permet dtudier les diffrents mtabolismes des glucides, des acides gras et des acides amins. Sa bonne sensibilit permet de dtecter des tumeurs de petite taille et lexploration peut tre mene sur le corps entier.

Toutefois, de par la nature molculaire et fonction-nelle de la TEP, ces images contiennent trs peu de repres anatomiques. Aussi, depuis les annes 2000, des quipements multimodaux sont conus, associant un scanner TEP avec une technique d'ima-gerie ayant une meilleure rsolution spatiale comme les rayons X ou l'IRM.

La dtection des foyers cancreux, mtastases9

incluses, exploite le fait que les tumeurs consom-ment beaucoup de glucose pour se dvelopper. Ce qui explique que le radiopharmaceutique le plus utilis pour localiser les foyers cancreux soit le fluorodsoxyglucose (18F-FDG) un analogue du glucose marqu au fluor 18.

Une fois la tumeur dtecte, les images TEP permettent de la suivre avant, pendant et aprs traitement, et donc de changer ou dadapter celui-ci en fonction de son volution. Les indications de ce radiotraceur concernent les cancers pulmo-naires, les mlanomes10, les cancers du tube digestif, de la zone ORL et du sein.

Chaque radiotraceur a ses spcificits et est donc plus ou moins adapt des cancers particuliers. Ainsi, le gallium 67 est utilis dans le cas de lymphomes11 et la 18F-Fluorocholine est spcifiquement choisie pour le bilan dextension des cancers de la prostate (dtec-tion des mtastases osseuses). Un examen TEP la 18F-FDOPA permet le diagnostic et la localisation de tumeurs de certaines cellules pancratiques en cas dhyperinsulinisme chez le nourrisson et lenfant, la dtection de tumeurs endocrines de lintestin grle et digestives dautre origine (pancras, estomac, duodnum, clon et rectum) et de tumeurs de la thyrode.

Haut : Examen TEP. En oncologie, l'acquisition des images peut durer de 30 minutes, plusieurs heures lorsque le corps entier est examin, pour la recherche de mtastases par exemple.

Bas : Examen TEP lors d'un bilan d'extension.

9- Mtastase : migration de cellules tumorales distance du site initialement atteint, par voie sanguine ou lymphatique.

10- Mlanome : cancer de la peau ou des muqueuses.

11- Lymphome : cancer du systme lymphatique.

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QUELLES INNOVATIONS ?

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LIMAGERIE MDICALE Quelles innovations ?

DU CT DES THRAPIESNouveaux agents dimagerie

Les agents dimagerie jouent un rle majeur en imagerie molculaire (TEP et TEMP) puisque la prcision du diagnostic et du suivi thrapeu-tique dpendent de leur choix. Tout comme pour un mdicament, le dveloppement dun nouveau radiopharmaceutique demande plusieurs annes avant sa commercialisation. Par exemple, des agents ciblant les protines saccumulant de manire anormale dans le cerveau de patients atteints de la maladie dAlzheimer sont aujourdhui en phase avance de dveloppement.

Des chercheurs ont galement conu des vecteurs nanomtriques furtifs pour le ciblage et la dlimitation visuelle de tumeurs. Les micelles sont des assemblages sphriques amphiphiles12 dont le cur peut servir de rservoir pour un agent thrapeutique ou dimagerie. Leur surface est conue pour leurrer le systme immunitaire et viter leur destruction. Ainsi, elles peuvent saccumuler autour de la masse tumorale via les vaisseaux poreux qui irriguent la tumeur, permettant den visualiser la taille et la forme. Ce rsultat pour-rait trouver son utilit dans la chirurgie assiste par imagerie, rendant possible lablation des tumeurs tout en prservant les tissus sains.

De nouveaux agents permettent denvisager de traiter de manire ci-ble les foyers tumoraux et de vrifier, simultanment par imagerie, quils atteignent leur cible. Cest lapproche thranostique qui allie la thrapie au diagnostic. Dans ce cas, le suivi peut se faire par imagerie molculaire grce lintgration dun lment traceur tel un isotope radioactif ou une sonde fluorescente.

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Oprations de chimie organique pour le dveloppement de radiotraceurs et de molcules cibles.

12- Amphiphile : solvant permettant de mlanger dans la mme solution des molcules hydrophiles et des molcules hydrophobes pour les faire ragir ensemble.

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LIMAGERIE MDICALE Quelles innovations ?21

valuation des candidats mdicaments

Lutilisation de limagerie in vivo, trs tt dans le processus dvaluation des candidats mdicaments, acclre le dveloppement des molcules thrapeutiques. Ces tudes sont menes chez le petit animal de labo-ratoire, le rongeur principalement. On peut ainsi vrifier que le candidat mdicament atteint sa cible plus efficacement que lorsquon ne disposait que dimagerie post-mortem. Ds les premires phases, la TEP permet de visualiser la distribution du mdicament dans le corps entier et den suivre la dynamique temporelle.

Nouvelles thrapies

Limagerie pour la validation des thrapies gniques

Les symptmes de la maladie de Parkinson sont lis une insuffisance de dopamine (dont le prcurseur est la L-Dopa). En 2014, une quinzaine de patients a particip un essai de thrapie gnique : des "gnes correcteurs", qui produisent des enzymes qui permettent la synthse de la dopamine partir de L-Dopa, ont t introduits dans les neurones du striatum13 des patients. Six mois et plus aprs lintervention, la TEP a mis en vidence une reprise de la production de dopamine. Si la thrapie gnique nempche pas la maladie de progresser, elle permet nanmoins de ralentir son volution et d'attnuer l'incidence des effets secondaires du traitement mdicamenteux.

Limmunothrapie utilise des anticorps qui visent empcher la prolif-ration cellulaire. Comme les cellules tumorales sont peu antigniques14, limmunothrapie des cancers nest jamais le traitement dominant, mais peut aider radiquer les tumeurs. Pour les dpister, les patients passent des TEP dont le radiopharmaceutique est un analogue de lherceptine15. Puis, ladministration de cette molcule sous sa forme thrapeutique, associe la chimiothrapie, permet une rduction plus importante de la tumeur. Ces traitements, appliqus notamment dans certains cas de cancer du sein, sont suivis par TEP, fournissant des images molculaires de haute sensibilit et rsolution.

Camra microTEP et microTDM pour l'imagerie du petit animal, ddie aux tudes prcliniques.

13- Striatum : structure nerveuse situe sous le cortex, implique notamment dans le contrle des mouvements.

14- Antigne : macromolcule naturelle ou synthtique qui, reconnue par des anticorps ou des cellules du systme immunitaire, est capable de dclencher une rponse immunitaire.

15- Herceptine : anticorps monoclonal.

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DU CT DES TECHNOLOGIES

Imagerie microscopique in vivo 11,7 TDans le cadre du projet baptis Iseult, le centre NeuroSpin accueillera, en 2017, un aimant 11,7 T de 132 tonnes, 5 mtres de diamtre et de long. De par sa qualit dimage unique et son champ magntique intense, le scanner IRM bas sur cet aimant donnera aux scientifiques la possibilit de visualiser une rsolution ingale la structure et le fonctionnement du cerveau sain ou malade chez lHomme et de dvoiler lorganisation du code neural, une premire mondiale !

Multimodalit dimageries

Les techniques dimagerie ralises in vivo donnent accs des informations diffrentes. Les combiner offre un aperu plus dtaill et plus prcis de lorgane et de son fonctionnement. Cest la stratgie adop-te par les systmes couplant TEP et imagerie par rayons X. Puisquil ny a quun seul lit dexamen, ils permettent facilement la mise en correspondance des diffrentes images. Dans certains cas, il est mme possible dacqurir les images simultanment ; non seulement la mise en correspondance spatiale est simplifie mais les phnomnes physio-patholo-giques sont explors en mme temps.

Depuis peu, des systmes multimodaux couplant TEP et IRM ont vu le jour. Le SHFJ est quip dun tel systme depuis mi-2015, cest le troisime en France.

Imagerie molculaire

L'imagerie molculaire sappuie sur lassociation de diffrentes techniques ; elle permet de visualiser, in vivo le fonctionnement cellulaire et les processus molculaires (vitaux ou non, intra ou intercellu-laires).

De nouveaux tomographes optiques permettront de suivre en temps rel la distribution de mdicaments marqus par fluorescence et guids par des nano-particules vers lorgane cibl. Ils permettront aussi la dtection prcoce, et de plus en plus prcise, de tumeurs cancreuses, un stade indcelable via les mthodes classiques, ainsi que le guidage des biop-sies et de certains gestes chirurgicaux.

Maquette de laimant 11,7 T.

Superposition d'images anatomiques (IRM en gris) et fonctionnelles (TEP en couleurs).

UN RSEAU DIMAGERIE EN NEUROSCIENCESLe centre dacquisition et de traitement dimages pour la maladie dAlzheimer (CATI) a t cr par les chercheurs de NeuroSpin et plusieurs quipes de lhpital de la Piti-Salptrire Paris. Une cinquantaine dimageurs IRM et TEP, installe sur le territoire, alimente cette plate-forme consacre aux tudes de neuro-imagerie. Lobjectif est de faire merger des biomarqueurs spcifiques de dmences et de toutes maladies crbrales. Une quinzaine dtudes franaises sont en cours, dont le suivi dune cohorte de 2 300 patients, ainsi quun essai thrapeutique international. n

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TRAITEMENT DES DONNES ET ANALYSE DES IMAGES - BIG DATALe monde est entr dans lre des big data et la recherche aussi bien que la prise en charge des patients nchappent pas lexplosion du volume des donnes, de leur multiplicit et leur complexit. En imagerie mdicale, elles sont souvent multimo-dales. Par ailleurs, pour mieux expliciter le lien entre profil gntique et phnotype16, la recherche recourt dsormais de grandes cohortes.

Ces donnes d'imagerie, complmentaires de la gntique, comprennent des phnotypes riches is-sus de l'imagerie IRM (structurale, fonctionnelle ou de diffusion) et des mesures molculaires haut dbit (gnotypage, expression des gnes). L'objec-tif est d'tudier le rle de la gntique et celui des perturbations environnementales dans la variabilit des phnotypes, les effets comportementaux ou mdicaux. Avec, plus long terme, la production de biomarqueurs originaux, la proposition et l'tude de nouvelles thrapies. Les mthodes d'intgration de donnes d'imagerie gntique trouvent des applica-tions en neurosciences, psychiatrie, pour l'tude des maladies neurodgnratives ou encore loncologie.

Robot de stockage des donnes gnres par les supercalculateurs, celles du projet France Genomique notamment, au Trs grand centre de calcul du CEA, exploit par les quipes du CEA DAM Ile-de-France.

Bureaux en open-space NeuroSpin.

16- Phnotype : ensemble des caractres observables dun individu.

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LA COLLECTION

1 > Latome2 > La radioactivit3 > Lhomme et les rayonnements4 > Lnergie5 > LADN6 > Les racteurs nuclaires7 > Le cycle du combustible nuclaire8 > La microlectronique9 > Le laser10 > Limagerie mdicale11 > Lastrophysique nuclaire12 > Lhydrogne13 > Le Soleil14 > Les dchets radioactifs15 > Le climat16 > La simulation numrique17 > Les sismes18 > Le nanomonde19 > Energies du XXIe sicle20 > La chimie pour lnergie

Commissariat lnergie atomique et aux nergies alternatives, 2017Direction de la communicationBtiment Sige 91191 Gif sur Yvette cedex - www.cea.fr

ISSN 1637-5408.

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