L'h©patite C aujourd'hui 2

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    04-Jul-2015
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Lhpatite C aujourdhui

Programme Fonctions hpatiques Grands syndromes hpatiques + explorations du foie virologie Epidmiologie Diagnostic Traitement : INF, ribavirine, pgylation Historique Etudes pivots, concurrentielles Co-infection VIH / VHC Confrence de consensus

Fonctions du foieProduction de bileSecrte par les hpatocytes Sels biliaires : absorption et digestion graisses (dont cholestrol) Bilirubine Cholestrol

Mtabolisme lipidiquelabore lipoprotines (transport des TG et du C.dans le sang

Fonctions du foie Mtabolisme glucidique (maintien de la glycmie) Glucose Glycogne

Mtabolisme protidique Facteurs de coagulation Albumine

Dtoxification : Protides ammoniaque ure Alcool

Le FOIE

Les voies biliaires Foie production de la bileCanal hpatique Canal choldoque Vsicule biliaire Duodnum

Les vaisseaux hpatiques EntrantsArtre hpatique Veine porte

SortantsCanaux biliaires Veines sushpatiques

Le tissu hpatique Le foie est compos dune multitude de lobules (gros comme des grains de riz) Chaque lobule contient des hpatocytes, avec : Au centre : une veine centro-lobulaire En priphrie : des espaces portes Veinule porte Artriole hpatique Canal biliaire

Les grands syndromes hpatiques

cholestase Diminution ou arrt de scrtion biliaire dans le TD Extrahpatique Intrahpatique (hpatites ou cirrhose) Ictre

Cytolyse hpatique Ncrose hpatocytaire Plusieurs causes Virale Mdicamenteuse Champignons

Libration des enzymes hpatocytaires ALAT, ASAT

Fibrose hpatique Accompagne la cytolyse chronique Production anormale de tissu fibreux Autour de lespace porte et des lobules Plus ou moins tendue Phnomne encore rversible

Cirrhose hpatique Prcde par la fibrose Phnomne diffus Fibrose + nodules de rgnration = rgnration du foie non structure Non fonctionnelle

Car absence de connexions biliaires et vasculaires Phnomne irrversible (oui mais)

Cirrhose hpatique Causes : Alcoolisme Hpatites virales chroniques (>6 mois dvol.)

Consquences : Hypertension portale (ascite, varices oesophagiennes)

Complication : Insuffisance hpatocellulaire Cancer hpatocellulaire

En pratique pour le patient : Hpatite aigu : Fatigue +++ Ictre (prurit) Urines , selles blanchesNon systmatique

Hpatite chronique >6 mois dvolution volution silencieuse ++ Terrain dpistage

Explorations ncessaires

Explorations du foie

Explorations morphologiques Echographie Scannographie = tomodensitomtrie Mtastases CHC

Explorations biologiques Cytolyse Transaminases : ALAT et ASAT (> 30 UI/l)

Cholestase : o bilirubine : ictre = > 50 Qmol/l Phosphatases alcalines x 2 Gamma gt : x 10 20

Explorations biologiques Insuffisance hpatocellulaire : q albumine et facteurs de coagulation (TP) q fonctions dpuration o ammonimie hyperbilirubinmie

Cancer hpatocellulaire : Efoetoprotine (quasi spcifique)

Le virus de l HVC Dcouvert en 1989 ARN monocatnaire Trois rgions dont la connaissance a permis de concevoir des tests de diagnostic : Rgion non codante, la plus stable, rle ?? Rgion codant pour les protines de structures (capside, enveloppe) Rgion codant pour les protines non structurales (enzymes)

ARN

Capside

Polymrase Rcepteur spcifique

Rplication virale Plusieurs tapes1. Adsorption 2. Endocytose 3. Dcapsidation 4. Entre du gnome viral dans le noyau 5. Rplication du gnome viral 6. Synthse des protines virales 7. Assemblage des virions 8. Libration des virions (lyse cellulaire ou bourgeonnement)

Bourgeonnement viral en Microscopie lectronique

Virus de lHVC Le VHC est caractris par la variabilit de son gnome 6 principaux gnotypes En France, les plus frquents : 1a : toxicomanie IV 1b : transfusion sanguine 2 (pas de population trs reprsentative) 3a : toxicomanie IV

Epidmiologie Prvalence en France : 1,1 1,2 % Soit 600 000 VHC+ 4 500 000 ont une infection chronique 200 000 ignorent leur statut srologique 25 30 000 personnes sont co-infects VHC / VIH

Incidence La majeure partie des malades diagnostiqus est contamine depuis longue date Incidence en France :5000 contaminations annuelles dont 70 % dUDI

Modes de transmission Transmission parentrale Transfusions (sang ou drivs du sang : Rle +++ jusquen 1990 Risque actuel : 1 / 200 000 dons

Toxicomanie IV Seringues, coton, pailles (13 cas / jour)

Contamination nosocomiale Matriel mdical souill, hmodyalyse

Tatouage, piercing, soins dentaires

Modes de transmission (2) Transmission sexuelle et professionnelle, rare Transmission mre-enfant : 3 % Lie limportance de la CV 20 % chez la mre co-infecte VIH Allaitement non CI

Source inconnue : 20% des cas

INFECTION VHC

Gurison spontane 15 % (B = 90%)

Passage la chronicit 85 %

Hpatites minimes 25 % (3%)

Hpatites chroniques 60 % (B = 7%) Cirrhose 12 %(B=1,5 4%)

CHC 1 5 %

(1%)

Qui dpister ?? Usager de drogues : actuels ou anciens Dr Melin : bouche oreilles chez les UDI (masse critique = 15 %), ds le cadre dune prise en charge globale des toxicomanes

ATCD de transfusion avant 1991 Hmodialyss Prvalence ds cette population : 20 % Nosocomiale

Enfants ns de mre ARN-VHC + Donneurs dorganes

Diagnostic de lhpatite C Clinique : Inaperue dans la plupart des cas Sinon : Asthnie, ictre, selles dcolores

Biologie : Tableau vocateur ( ex : fatigue + facteurs de risque) Don de sang Dpistage systmatique dans une population risque (tox..)

Diagnostic biologiqueSrodiagnostic : Test Elisa 3me gnration Sensibilit 95 % (chez les sujets ID+) Dlai moyen de positivation 10 semaines Pb = fentre srologique Au minimum 2 tests concernant des AC diffrents

Diagnostic biologique Dtection ARN-VHC Mise en vidence des particules virales dans le sang PCR : technique damplification des acides nucliques PCR positive Infection active

Dlai de positivation : 8 jours aprs contamination

Diagnostic biologique Quantification ARN viral Associ au degr de rponse au traitement (CV) Test Superquant : sensibilit : 100 copies / ml Quantiplex Amplicor (roche) : limite = 1000 copies / ml

Diagnostic biologique du VHC Deux techniques : Technique de biologie molculaire : le gnotypage Technique srologique Dtecter par mthode ELISA les AC dirigs contre des Ag spcifiques des { gnotypes MAIS : Mthode moins sensible Ractions croises possibles Intrt : facile, faible cot

1. Le srotypage :

Gnotypage2. Gnotypage Intrt pidmiologique et thrapeutique

Epidmiologique : rpartition {selon les gnotypes Thrapeutiques 2 et 3 : bon pronostic

Technique : amplification de lARN par PCR

Diagnostic histologique Ponction biopsie hpatiqueEvaluation prcise de latteinte hpatique : Ncrose Inflammation Fibrose

PBH Invasif et non sans risque : Mortalit : 3 / 10 000 Morbidit : 3 / 1 000 Douleurs : 30 / 100

50 % des patients refusent la biopsie Cot : 1500

Score METAVIR2 items : Activit ncrotico-inflammatoire Evaluation de la prsence et du degr de fibrose

Evaluation de la fibrose

4 stades :F0 : absence de fibrose F4 : prsence dune cirrhose

METAVIR1. Activit ncrotico-inflammatoire Sans activit : A0 Activit minime : A1 Activit modre : A2 Activit svre : A3 Sans fibrose portale : F0 Fibrose portale sans septa : F1 Fibrose portale + qq septa : F2 Fibrose portale sans cirrhose : F3 Avec cirrhose : F4

2. Fibrose

Fibrotest (1) Poynard, sept. 2002 Alternative la PBH : Valeur diagnostique similaire la PBH Test dactivit et de fibrose Validation scientifique : 2404 cas Cot : 90 (50 non remboursables) Partie biochimique E2 macroglobuline,bili T, Kgt (o) Apolipoprotine A1, haptoglobuline (q)

Fibrotest (2) AN : F0 (Metavir) considr comme porteur sain la PBH Fibrotest : sujet sain trs { de F0 De mme pour Actitest

Traitement de lHVC

Les traitements

Interferon E2b Ribavirine

Interferon E2b (1) Famille des cytokines, protines Actions : Antiprolifrative Antivirale Immunomodulatrice

Production : gnie gntique Spcifiques despce Fixation sur rcepteurs de cellules infectes Induction denzymes bloquant la rplication virale

Interferon E2b (2) INTRONA : commercialis pour la 1re fois en 1992 VIRAFERON : 1996

Interferon E2b (3) Effets indsirables : Syndrome grippal : (tmoin dactivit ??) Indpendant de la dose mais intensito avec fortes posologies Disparition 1re se de traitement

Troubles psychiatriques : Syndrome dpressif : 2 3me se de traitement Incidence o au crs du TTT ( 14 p 35 %) serait corrl la dose d INF et gravit de maladie hpatique q en gal suffit, pfs arrt TTT, si grave

Manifestations dermato Alopcie (rversible) Aggravation psoriasis

Interferon E2b (4)

Aggravation de maladies auto-immunes Pso, LED, PR, dysthyrodies

Manifestations cardio Dose-dpendants (+ terrain) Troubles du rythme

Troubles hmatologiques Leucopnie thrombopnie 1res se de ttt Dose dpendante transitore

Ribavirine Analogue nuclosidique de (guanosine) Mtabolite actif = ribavirine triphosphate Per os : biodisponibilit = 45 65 % Pendant les repas Elimination rnale Arrt du ttt : vie dlimination = 298h

Pas dajustement de poso en cas dinsuffisance hpatique CI chez les insuffisants rnaux

Ribavirine Effets secondaires : Anmie hmolytique : Apparat vers la 4me se Arrt du ttt si Hb < 8,5g /dl q si Hb < 10g /dl

Toxicit sur les cellules germinales et toxicit f tale Contraception efficace pour les 2 partenaires Femme : toute la dure du ttt + 4 mois Homme : toute la dure du ttt + 7 m