LEUCEMIE LYMPHOIDE CHONIQUE

- Protocole d’exploration - Stratégie thérapeutique

CRITERES DIAGNOSTIQUES

• Lymphocytose > 5000/mm3

• Examen du frottis sanguin • Immunophénotypage des Lc circulants :

Panel Anticorps :

. CD19,CD5,chaînes légères ,CD22,CD79b,

FMC7

. CD 38 (intérêt pronostique )

. Cycline D1 etc (problème diagnostique)

Score de Matutes

4 LLC

Marqueurs

Résultats

1 0

Intensité IG de surface

Faible Modérée ou élevée

CD5 Positif Négatif

CD23 Positif Négatif

FMC7 Négatif Positif

mCD22 Faible/négative Modéré/fort

•CD 79b/ CD22• Intensité CD20

BILAN AU DIAGNOSTIC

A/ Medullograme :

- Systématique

- Intérêt particulier si score matutes < 4

B/ Biopsie médullaire :

- Systématique + immunohistochimie

- Précision du type de l’infiltration

- Dégré insuffisance médullaire

- Intérêt particulier si score matutes < 3

(compléter I.H/Dba 44 bcl2 , cycline D1)

BILAN AU DIAGNOSTIC

C/ Étude cytogénétique :

- Conventionnelle :

. Intérêt limité

- FISH :

. Intérêt certain

. Positivité ( 82% des cas )

. Intérêt pronostique

. Examen onéreux

ANOMALIES GENETIQUES

(Dohner et collaborteurs Nejm vol : 343: 1910-1916 Dec 28,2000 num26)

• Nb patients : 325• Répartition/classification Binet

- Stade A : 170 patients - Stade B : 102 patients - Nb :1 patient

• Présence anomalies cytogénétiques - Nb patients : 262 (82%)

• Nbre d’aberration chromosomique : - 1 anomalie : nombre patient : 175- 2 anomalies : nombre patients : 67- > 2 anomalies : nombre patients : 26 patients

Des aberrations :- 13q-

. Nb patients : 178

. Fréquence : 68 %Isolée : 55 %Associé : 13 %

- 11q-. Nb patients : 58. Fréquence : 18 %

- 12 q trisomie . Nb patients : 53. Fréquence : 16 %

- 17p-. Nb patients : 23. Fréquence : 7 %

ANOMALIES GENETIQUES

Patients LLC Normal 13q- isolée

12q trisomie

11q(-) 17p(-)

% 18 55 16 18 7

Survie totale (mois)

120 132 120 84 30

% stade A* 53 72 51 25 23

%stade B* 30 20 34 50 41

% stade C* 17 8 15 25 36

Aberrations génétiques (Donher et collaborteur

* Répartition des résultats cytogénétiques selon les 3 stades de la classification

D/ Autres examens :

- 2microglobuline

- LDH

- Test de coombs direct

- Électrophorèse des protides

sériques+immunofixation

ELEMENTS PRONOSTIQUES

• Classification de Binet (stades A,B,C)

• Autres facteurs pronostiques

- Temps de dédoublement des lymphocytes

- Anomalies cytogénétiques

- Expression du CD38

- Taux sérique de la 2microglobuline ?

• Facteurs pronostiques non disponibles

- Étude des gènes IgVH

- Activité sérique thymidine Kinase

- Taux sérique du CD23

STRATEGIE THERAPEUTIQUE EN 1ère LIGNE DE TRAITEMENT

• Rationnel :

- Le stade de la maladie

- Les conditions physiques du patient

- Existence de facteurs de mauvais pronostic

I/ STADES B+C :

A/ Clearance créatinine > 70ml/mn + absence de

comorbidité.

Protocole Fludarabine + cyclophosphamide+

Rituximab ( FCR)

- 6 cycles FCR

- 4 injections Rituximab

- Évaluation de la réponse après 6 cycles FCR par les

critères du National Cancer institut Sponsored Work Group

- Traitement adjuvant

. ACICLOVIR

. BACTRIM

PROTOCOLE FCR

• Rituximab 375 mg/m2 J1 (1er cycle)

500 mg/m2 J1 (du cycle 2 au cycle 6)

• Fludarabine 25 mg/m2 J2 à J4 (1er cycle)

J1 à J3 (du cycle 2 au cycle 6)

• Cyclophosphamide 250 mg/m2 J2 à J4 (1er cycle)

J1 à J3 (du cycle 2 au cycle 6)

CRITÈRES DE RÉPONSE (NCIWG)• Rémission complète :

- absence de syndrome tumoral

- PNN 1500 /mm3

- Plaquettes 100 000/mm3

- Hb 11 g/dl (en dehors de toute transfusion)

- Lymphocytes 4000 /mm3

- Médullogramme normal

- Biopsie médullaire normale , sans infiltration nodulaire

• Rémission de type nodulaire

- Mêmes critères

- Persistance à la biopsie médullaire d’un ou plusieurs

nodules lymphoïdes

CRITÈRES DE RÉPONSE (NCIWG)

• Rémission partielle  :

- Réduction du syndrome tumoral d’au moins 50 %

- Un ou plus des critères suivants :

. PNN 1500 /mm3 ou augmentation d’au moins 50 %

. Plaquettes 100 000/mm3 ou augmentation d’au

moins 50 %

. Hb 11 g/dl ou augmentation d’au moins 50 %

. Réduction de la lymphocytose d’au moins 50 %

CRITÈRES DE RÉPONSE (NCIWG)

• Progression  :

- Augmentation du syndrome tumoral d’au moins 50 %

- Augmentation de la lymphocytose d’au moins 50 %

B/ Clearance créatinine < 70ml/mn et/ou comorbidité.

Chloraminophène

Polychimiothérapie :

- COP

- CHOP Binet

C/ Cas particuliers :

- Coexpression CD38

- Présence de l’anomalie 17p-

Aucun intérêt du protocole FCR

I/ STADES A :

A/ Absence d’anomalie cytogénétique défavorable(11q-) + temps de doublement long :

abstention

B/ Présence d’anomalie cytogénétique défavorable (11q-) et ou temps de doublement court

- F.C.R : si bonne clearance de la creatinine + absence de comorbidité

- Chloraminophène , ou COP , ou CHOP Binet si mauvaise clearance créatinine et/ou comorbidité

C/ Cas particuliers :

Coexpression CD38

Présence de l’anomalies 17p-

Aucun intérêt du protocole FCR

• Greffe de cellules souches hématopoïétiques :

- Allogreffe : aucune indication en 1ere intention

- Autogreffe :

. Indication éventuelle : patients en réponse

complète

. Problèmes :

Évaluation de la maladie résiduelle

Technique de manipulation du greffon

Recueil de CSP après Fludarabine

• Traitement adjuvant :

- Gammaglobulines polyvalentes si hypogamma

globulinémie

- Aciclovir : si ATCD Zona

- Bactrim ( prévention de la pneumocytose )

STRATEGIES THERAPEUTIQUES POUR LES LLC EN RECHUTE

APRES TRAITEMENT /FCR • Rationnel :

- Date de la rechute - L’âge du patient - L’existence d’un donneur HLA

A/ Rechute tardive (3-5 ans ) - Protocole FCR

B/ Rechute précoce (< 3ans ) - Sujet jeune + donneur HLA Rattrapage / protocole Fluda- Endoxan – Mitoxantrone + allogreffe - Sujet âgé : traitement palliatif

STRATEGIES THERAPEUTIQUES DES LLC EN 2ème LIGNE N’AYANT PAS

RECU LE PROTOCOLE FCR

• Bilan complet

• Indications du protocole FCR

- Stade B+C si clearance de la creatinine > 70ml/mn,

et absence de comorbidité .