LES TÉTRACYCLINES

Université Ferhat Abbas- Sétif-1

Faculté de technologie

Département de génie des procédés

Option : génie pharmaceutique.

2019-2020

Responsable : Pr. Elkolli Merbah Meriem

Tétracène Naphtacène Tetra-aromatique (plan)

Naphtacène (IUPAC)

1

2

3

4567

8

9

10 1112

4a5a6a

10a 11a 12a

ABCD

1

2

3

4

567

8

9

10

11

12

4a5a6a

10a 11a

12aA

BCD

R1R3

R4 NR2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

Les tétracyclines sont des octahydro-naphtacènes dont la structure générale est :

*Nomenclature (DCI) : le segment clé caractéristique

Cycle A : En position un

En position une

Cycle D : Un avec le OH en

(2 -CO) en

Des fonctions alcool (OH) (et plus précisément des ) en

Différents en

Naturel 1ere génération

Hémisynthètiques 2eme génération

Hémisynthètiques 3eme génération * : m e t h y l p i p e r a z i n y l e t h a n o l ( p r o - t e t r a c y c l i n e )

R1 R2 R3 R4 R5 R6

Chlortétracycline AUREOMYCINE® Cl CH3 OH H H H

Oxytétracycline TERRAMYCINE® H CH3 OH OH H H

Tétracycline TETRACYCLINE® H CH3 OH H H H

Lymecycline TETRALYSAL® H CH3 OH H * H

Metacycline LYSOCLINE® H =CH2 OH H H

Minocycline MESTACINE® N(CH3)2 H H H H H

Doxycycline VIBRAMYCINE® H CH3 H OH H H

Par voie microbiologique à partir du genre streptomyces

Par hémisynthèse à partir de la tétracycline, chlortétracycline, oxytétracycline.

Exemple :

ClCH3

NHO

OOH OH O

OH

O

NH2

H

OH

CH3H3C

Pd/C (réduction catalytique)

MeOH

Tamb, Patm

CH3NHO

OOH OH O

OH

O

NH2

H

OH

CH3H3C

Chlortétracycline

Tétracycline

Colorées en jaune plus ou moins foncée

Fluorescentes dans l’UV proche

Gôut très amers

Lévogyre (Pouvoir rotatoire)

Structure aromatico-conjuguée Du noyau commun

R1R3

R4 NR2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

Le diméthylamino groupe en position 4 attribue un caractère basique (avec formation

de sels, notamment des chlorhydrates hydrosolubles, formes d’emploi la plus courante

en thérapeutique).

R1 R3R4 N

R2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

CH3H3C

HCl

R1 R3R4 N+

R2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

CH3H3CH Cl-

Chlorhydrate

R1 R3R4 NR2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

R1 R3R4 N

R2

OOH OH O

OH

OH

NR5

H

OHR6

amide iminoacide

tautomérisme

Les groupes induisent une faible acidité (pKa1 = 3.3, pKa2=7.5, pKa3=9.5).

Autres formes tautomériques R1 R3

R4 NR2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

R1 R3R4 N

R2

OHO OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

R1 R3R4 NR2

OOH O O

OH

O

NHR5

H

OHR6

R1 R3R4 NR2

OOH O OH

OH

O

NHR5

H

OHR6

R1 R3R4 NR2

OO O O

OH

O

NHR5

H

OHR6

R1 R3R4 NR2

OOH O O

O

O

NHR5

H

OHR6

Tricabonylméthane

Plan

à caractère acide

...etc

-En milieux aqueux ou polaire, la structure du zwitterion vers pH 5 au point isoélectrique

(tétracycline : 4,8) traduit un caractère amphotère.

- En milieu peu polaire, la forme neutre domine.

R1 R3R4 N+

R2

OOH OH O

O-

O

NHR5

H

OHR6

H

R1 R3R4 N+

R2

OOH OH O-

O

O

NHR5

H

OHR6

HZwitterion

Zwitterion

R1 R3R4 N

R2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

en milieu peu polaire

Forme neutre

milieux aqueux

ou polaire

tautomérie cétone-énol

au niveau du cycle A affectant

la forme du zwitterion

Les amines tertiaires (sous forme de base) sont très peu solubles dans l’eau,solubles dans l’alcool et dans les solvants peu polaires.

Les sels d’amines sont solubles dans l’eau et l’alcool, insolubles dans les solvantsnon polaires.

Les solutions de sels sont acides (pH 1,5 à 3) facilement hydrolysables instables.

Propriétés acido-basiques dues à l’amine III en 4

R1 R3R4 N+

R2

OHO O O

OH

O

NHR5

H

OHR6

M

H

Avec les cations di ou trivalents : Fe3+ Cu2+ Fe2+ Co2+ Zn2+ , Ca2+ et Al3+.

Chélates colorées ------> Réactions utilisées en identification rapide

•On note une potentialisation chélatantes (coloration de l’email dentaire en jaune (complexation avec le Ca2+), ne

pas utilisé chez l’enfant de moins de 8ans).

* Il y a lors du mécanisme d’action, une complexation avec le Mg2+ qui entre dans la formation de la paroi

bactérienne externe (G-).

Réactions de complexation

M : Métal

Les réaction des phénols et des énols sont positives :

Solubilité en milieu alcalin,

Réaction colorée avec le fe3+,

Réduction du réactif phosphomolybdique,

Oxydation radicalaire facile (surtout à la lumière et à pH élevé).

Précaution de conservation : Eviter la lumière, l’humidité de l’air ambiant et la chaleur.

Tout changement de couleur indique la dégradation du médicament.

À pH basique > 8,5 (selon la structure), elles sont plus ou moins rapidement détruites. Les dérivés formés sont biologiquement inactifs.

Phtalide inactif ou toxique

Si R6 (electroattracteur) exemple, le Cl, réaction est rapide

Si R6 = H, réaction est ralentie

R1 R3R4 NHO

OOH O O

OH

O

NHR5

H

OHR6

R1 R3R4 NHO

OH O O

OH

O

NHR5

H

OHR6

OH-

pH= 8,5

OH-

-O OH

R1 R3R4 N

OH O O

OH

O

NHR5

H

OHR6

O

O

La structure 3D est coudée avec une pliure en C5-C12. Indispensable à l’activité

sinon si c’est une structure plane, elle est inactive.

- Jonction de A et B est cis.

- Deux systèmes à électrons p 1 et 2 séparés par le C12a portant un hydroxyle (OH) en α.

R1R3

R4 NR2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OH

R6

OH

12

AB12a

Le N(CH3)2 en 4a (de configuration S) mais son épimérisation (en R) ↓l’activité de90%.

Des alkyles volumineux sur l’azote ↓à l’activité.

activité (modulent la lipophile propriétés pharmacocinétiques.

Cl et NO2 en 7

NH2 en 9

OH en 5

NH2 en 7

Cl en 9

↓activité

CH3α et OHβ en 6 ne sont pas indispensables.

La suppression du OHβ augmente la lipophilie, la résorption digestive et la diffusion

tissulaire.

R1 R3R4 N

R2

OOH OH O

OH

O

NHR5

H

OHR6

CH3H3C

-Substitutions sur l’azote du groupe carboxamide en 2 ne portent pas sensiblement atteinte

à l’activité antibiotique, et peuvent améliorer les caractères pharmacocinétiques ou la

solubilité.

- Le remplacement du carboxamide par un nitrile (C≡N) ou carboxyméthyle (-CO CH3) est

défavorable.

- Les complexes avec les cations polyvalents sont inactifs.

Bactériostatiques.

Blocage de la synthèse protéique par inhibition de la phase d’élongation, en sefixant sur la sous unité 30S du ribosome. Spectre d’activité large

Famille d’antibiotiques la plus souvent prescrite après les pénicillines.

Femme enceinte et l’enfant<8 ans Retards de croissance.

Dyschromies dentaires.

Références bibliographiques

- AFECT, 1992, Traité de chimie thérapeutique: tome 2 –les médicaments antibiotiques, tec & doc

- Y. Chen & C. Jaquot , 2008, Pharmacologie . 6e ed. Masson

-V. Bianchi & S. El Anbassi , 2012, Médicaments, de Boeck.

- C Visseau & F. Cagagno, 2011, Pharma-memo, VG.

ILS SONT PRÉCIEUX UTILISONS LES MIEUX

ANTB OT IQUES