LES STRATEGIES DE DEPISTAGE À L’HEURE DES NOUVELLES MOLECULES

SYMPOSIUM BEKERSAHGEED 15 DÉCEMBRE 2016

NABIL DEBZI SERVICE D’HEPATOLOGIE CHU MUSTAPHA

Introduction

La prise en charge est hospitalière

Gratuite

Prise en charge thérapeutiqueFuture SAHGEED ORAN 2015

Nouveaux Traitements2 périodes 1er semestre 2016 Sofosbuvir – PEG – RBV 2ème semestre 2016 Sofosbuvir-Ledipasvir

1er semestre 2017 Daclatasvir

En complément de l’instruction numéro « 2 » du 3 février 2016, relative à la prise en charge des patients atteints d’hépatite virale chronique «C » et faisant suite aux recommandations de la journée mondiale contre les hépatites . L’introduction du nouveau régime thérapeutique sans interféron à base de l’association, des nouvelles molécules « SOFOSBUVIR-LEDIPASVIR » concerne tous les patients quelque soit le stade de la fibrose.

Dans ce contexte, les dispositions de cette instruction doivent être mises en œuvre et l’application de ce présent protocole thérapeutique doit être assurée au niveau de l’ensemble des services hospitaliers déjà identifiés pour le diagnostic, la prise en charge thérapeutique, le suivi référentiel et l’évaluation des nouvelles thérapeutiques administrées aux patients atteints d’hépatite virale chronique ‘C’ selon le « Cahier Dossier » du malade joint en annexe de la présente instruction.

LE TRAITEMENT POUR TOUS

100202

03

02

02

02

01

01

02

02

0101

01

0103

01 010101

01

01

01

01

44 centres de prise en charge

Epidémiologie : Donneurs de sang Années Population Donneurs Prévalence %

2003 300 000 0.44

2004 300 000 0.46

2005 300 000 0.38

2006 300 000 0.43

2007 384 450 0.41

2008 300 000 0.48

2009 34 262 963 409 067 0.21

2010 36 368 841 414 001 0.21

2011 452 508 0.42

2012 36 000 000 490 522 0.17

2013 37 956 645 490 633 0.16

■Alger

●Oran

●Annaba

Enquête de 2005 – 6 wilayates de l’est

1.091.53

3.85

• Prévalence: 3.43% (1.09 -7.63%)

6049 Prélèvements

Batna Msila

Prévalence des Ac anti-VHC dans la région d’Annaba (2008-2009-2010)Thèse DESM 2012 , A.Mammeri – M.Laouar

CDV (4715) : 3,11

Don de sang (43 189) : 0,23

Dépistage pré-nuptial (12 849) : 0,74

Hémodialysés (68) : 37

Hémoglobinopathies (686) : 8,16

VIH – VHC (47) : 2,1

Détenus (698): 1,7

Presentation Title | Date xx.xx.xx | Company Confidential © 2012

11

Enquête MSPRH 2008 – Hémodialysés

Marqueurs Nombre de prélèvements %

Ag Hbs 788 10.50

AC anti Hbc isolés 757 10.08

Immunité vaccinale 1857 24.43

Immunité Naturelle 2075 27.72

AC anti VHC 7503 23.8

Thèse DESM H.MAHIOU 2016

.génotypage

Effectifs Pourcentage

1a 16 18,0

1b 41 46,1

2 2 2,2

3a 20 22,5

4 10 11,2

Total 89 100,0

Treatment of HCV

Protease Inhibitors“….previrs” NNS5A-

Inhibitors“….asvirs”

polymerase Inhibitors

“….buvirs”

NUCs Non-NUCs

Sofosbuvir Daclatasvir

Sofosbuvir Ledipasvir

Sofosbuvir Velapatasvir

Sofosbuvir + RBV

Paritaprevir/r

Ombitasvir Dasabuvir

Asunaprevir Daclatasvir Beclabuvir

Asunaprevir Daclatasvir

Grazoprevir Elbasvir

Simeprevir Sofosbuvir

87 % 88 %94 %

86 %93 % 93 % 95 % 93 %

96 % 95 % 94 %94 %89 %

98 % 97 %94 %

95 %

Américaine (VA) VA / HIV TRIO Italie Portugal Espagne Allemagne

SIM/SOF SOF/LDV 3D SOF/DCV

Nb = 2 363/4 104/773 103/208/13 1378 343/ 73 /42 872 1 504/1 422 284/1 836/390/528

Absence impact VIHVHB, diabète et obésité sur RVS

Suivre reco. EASL(93 % vs 87 %)

Hypo Alb < 35 g/lFacteur prédictifNégatif RVS

Les résultats en vie réelle confirment les essais cliniques : 16 236 patients G1

Aghemo AM, Italie, Abs. LBP 500; McCombs J, USA, Abs. LBP 510; Crespo J, Espagne, Abs. LBP 511; Calleja JL, Espagne, Abs. LBP 512;McGinnis J, USA, Abs. LBP 514; Afdhal N, USA, Abs. LBP 519; Rodrigues J, Portugal, Abs. LBP 523; Mauss S, Allemagne, Abs. SAT-263actualisés

Cohortes0

20

40

60

80

100%

Les résultats en vie réelle confirment les essais cliniques : SOF/LDV 8 sem. patients G1 non cirrhotiques

Buggisch P, Allemagne, EASL 2016, Abs. SAT-242 actualisé

RVS12 dans ION-3 comparée aux cohortes vie réelle

100

80

60

40

20

0

RV

S12

(%

)

97 % 95 % 97 % 97 % 99 % 98 % 97 %

ION 3Study *

TRIOCohort ***

HCVTARGET ** GECCO **

IFI/Buggisch *** VA-Ohio ***

Totalvie réelle

* Analyse post hoc ** Per protocole ***analyse ITT

G1 : LDV/SOF 8 sem.

119123

251263

150154

155159

127128

4748

730752

BEFORE PERFECTOVIR ERA

National Cohort 2012 (n = 734)PEGIFN-RBV SVR

0

100

200

300

400

500

61.9 % n = 454

Failure = 38% n = 280

National cohort 2012 n = 734SVR according to genotype

0

10

20

30

40

50

60

70

80

G1 G2 G3 G4 G5

59%n = 3141b > 1a

n = 100 n = 33 n = 6 n = 1

cohorte nationale 2012

Rechuteurs n = 100 (13.6 %)

Non répondeurs n = 132 (18 %)

Arrêt de traitement n = 48 (6.5%)

Analyse Multivariée

seule la fibrose (F0-F2) est un facteur prédictif de bonne réponse avec un OR de 1.62(IC : 1.17-2.25) p = 0.004

IP Results n = 58 ( BOC 43 , TVR 15)F3F4 (n=32) CUPIC (-)Relapsers 58.6% (n=34), Partials responders 6.9% (n=4)

NR 29.3% (n=17) , Naive ( n=3)

32 (26) complete therapy : 20 BOC , 6 TVRintolerance ( BOC 1,TVR 3)

N.AFREDJ 2015

55% BOC

83% TVR61.5%

PERFECTOVIR ERA

Réponse virologique

Freeman J, Australie, EASL 2016, Abs. LB03 actualisé

Les génériques : la solution pour éradiquer le VHC dans le monde

Résultats très intéressants mais prix encore trop élevé pour les plus pauvres

99,6 %(235/236)100

Fin TTTglobal

AR

N V

HC

< L

LOQ

(2

5 U

/ml)

80

60

40

20

0

99,2 %(127/128)

100,0 %(105/105)

94,4 %(136/144)

93,7 %(59/63)

97,4 %(37/38)

Fin de TTTSOF + LDV

FIN de TTTSOF + DCV

RVS4 G1-6global

RVS4 G1SOF + LDV

RVS G1SOF + DCV

2015 Apr;61(4):1174-82

CONCLUSIONS: Minimum costs of treatment and diagnostics to cure hepatitis C virus infection wereestimated at US$171-360 per person withoutgenotyping or US $261-450 per person with genotyping. These cost estimates assume that large-scale treatment programs can be established.

2015 Apr;61(4):1174-82

Coût de la Prise en charge thérapeutique

- 2007 Bithérapie pégylé1000 patients par / année RVS ( Guérison) 60 % : 2, 5 millions de DA/21000 Euros par patient

2013 Anti-protéases de 1er génération 250 patients traités RVS ( 62 % de guérison):5 millions DA / 42 000 Euros par patient

2016 .SOFOS 300.000 DA/ par patient 2500 EurosSOFOSLED 450.000 DA / par patient 3500 Euros

Quelle stratégie de dépistage avec les nouvelles molécules ?

Différentes selon les pays

- Raisons épidémiologiques - Budget alloué

Benefits of Achieving SVR

↓Cirrhosis↓ Decompensation

↓ HCC↓Transplantation

↓All-cause mortalityImproved QoL

MalignancyDiabetes

CVDRenal

Neurocognitive

Cure

Improved clinical outcomes[1,2]

Slide credit: clinicaloptions.com

1. Smith-Palmer J, et al. BMC Infect Dis. 2015;15:19.

2. Negro F, et al. Gastroenterology. 2015;149:1345-1360.

3. George SL, et al. Hepatology. 2009;49:729-738.

Hepatic Extrahepatic

Decreased transmission[1]

SVR (Cure) Associated with Decreased All-Cause Mortality

10-y

ear

Cum

ula

tive I

ncid

ence R

ate

530 patients with advanced fibrosis, treated with interferon-based therapy, and followed for 8.4 (IQR 6.4-1.4) years

Van der Meer et al. JAMA 2012; 308:2584

8.9

26

5.1

21.8

2.1

29.9

31

Les résultats de la « vraie vie » sur l’efficacité des AAD en cas de cirrhose Child B/C

Foster et al. , EASL 2015, CO 002

8086

59

89

71

81

43

7482

70

85

73

60

71

100

0

20

40

60

80

100

120

All patients G1 G3 others

SOF/LDV/RBV SOF/LDV SOF/DCV/RBV SOF/DCV

252 28 15 164172 21 6145 7 35 7 27114 13

12 semaines; CPT B 66%, CPT C 10%- MELD median 11,9; Ascite 38,1 % , RVO 27,2%, EH 17,1%

Les taux de RVS diffèrent en fonction des génotypes Une biliruninémie élevée et le génotype 1a sont des facteurs de mauvaise

réponse, alors qu’une albuminémie élevée est un facteur de bonne réponse

Cohorte TARGET : AVD dans la vraie viechez les patients cirrhotiques avec MELD ≥10

Facteurs prédictifs de RVS en analyse multivariée

RR1,571,360,7

1,031,570,390,972,520,990,461,081,53

LCL0,610,570,290,970,470,140,871,120,980,280,860,51

UCL4,043,221,691,095,291,071,085,71

10,761,364,58

p0,3460,4870,4320,3930,4660,0690,5870,0260,2020,0020,5230,451

RR, CL 95 % et p

SOF + SMVNaïfs

Sexe masculinAge

CaucasienGénotype 1aMELD (g/dl)

Albumine (g/dl)Plaquettes (100/Ul)Bilirubinémie totale

Hb (g/dl)INR

0,1 1 10

Reddy R, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. O007 actualisé

HCV Cure Associated With Improved 15-Yr Survival in Pts With F0/F1 Disease

Single-center cohort of consecutive pts since 1992 (N = 1381)

Progression to F3/F4 was observed in 15.3% of F0/F1 pts with available liver biopsy (n = 157)

Slide credit: clinicaloptions.comJézéquel C, et al. EASL 2015. Abstract P0709.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 10 15 20

Yrs From Biopsy to Death

F0/F1 Fibrosis

P = .003

Treated pts without SVRUntreated ptsTreated pts with SVR

Su

rviv

al

Cirrhoses virales C après RVSLe risque de CHC n’est pas nul !

Nahon P, Bondy, EASL 2015, Abs. P0328 actualisé

Diminution du risque de CHC après RVS

0 12 24 36 48 60 72

0

0,2

0,4

0,6

1,0

Temps après inclusion (mois)

Inci

de

nce

cu

mu

lée

de

CH

C 0,8

84

747 678 585 444 341 239 136 65

3 ans 5 ans

1,9 %

13,6 %21,8 %

3,3 %

Log-rank : p < 0,0001Non-RVSRVS

(17) (33) (36) (19) (15) (11) (9)

482 464 420 348 272 208 140 62(1) (5) (2) (1) (3) (3) (1)

Patients à risque (événements)

Non-RVS

RVS

Après RVS, le risque de CHC est plus important chez les patients avec syndrome métabolique

Incidence du CHC en fonction de la RVS et de la présence du syndrome métabolique

Cirrhoses virales C après RVSLe risque de CHC n’est pas nul !

Nahon P, Bondy, EASL 2015, Abs. P0328 actualisé

Patients à risque (événements)

144 (0) 135 (1) 119 (0) 84 (0) 57 (0) 43 (0) 22 (0) 1

281 (1) 257 (5) 215 (2) 187 (1) 152 (4) 110 (2) 51 (0) 5

232 (8) 203 (10) 159 (10) 118 (1) 84 (2) 49 (3) 23 (2) 3

447 (5) 398 (21) 330 (14) 249 (18) 172 (9) 115 (3) 51 (1) 7

RVS1

RVS2

Non RVS1

Non RVS1

Temps après inclusion (mois)

0 12 24 36 48 60 72

0,0

0,10

0,20

0,30

0,50In

cid

ence

cu

mu

lée

de

CH

C

0,40

84

RVS + pas de syndrome métabolique (RVS1)RVS + facteur de syndrome métabolique (RVS2)Non RVS + pas de syndrome métabolique (Non RVS1)Non RVS + facteur de syndrome métabolique (Non RVS2)

Increasing Use of High SVR Therapy (~

90%) Will Eliminate HCV in the US by 2029

No more

pts

available

to treat

200,000Treated

150,000

100,000

50,000

0

160,000

120,000

80,000

40,000

0

Cured

Razavir H, et al. Hepatology. 2013;57:2164-2170.

Impact of Different Scenarios on HCV Disease Control

Base Case Scenario(Historical)

2030

Scenario 1 Scenario 2

Treated (Annual) 65,000 65,000 325,000

Treatment rate 1.1% 1.1% 7.1%

Average SVR 48% 90% (2014) 90%

Newly diagnosed (Annual) 125,000 125,000 340,500

Common treatment age 15 - 59 15 - 59 15-74

Treated Stages ≥ F2 ≥ F2 ≥ F0

Impact

# Total infected 6,000,000 4,045,000 280,000

Change (%) -32% -95%

# Compensated cirrhosis 630,000 507,000 76,000

Change (%) -19% -88%

# Decompensated cirrhosis 138,000 110,000 17,000

Change (%) -21% -87%

# HCC 16,000 16,000 2,400

Change (%) 0% -85%

# HCV-related mortality 33,000 30,700 7,500

Change (%) -7% -77%

40Waked I et al. Arab J Gastro. 2014; !5: 45-52

1- Les populations à risque: Dépistage annuel2- 18-60 ans jamais dépistés 3- Consultation prénatale avant le S 14

Baby Boomers (Born in 1945–1965)

Account for 76.5% of HCV in the US1

Estimated Prevalence by Age Group2

Birth Year Group

0

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

1990+1980s1970s1960s1950s1940s1930s1920s<192

0

Nu

mb

er

wit

h c

hro

nic

HC

V (

mil

lio

ns

)

An estimated 35% of undiagnosed baby boomers with HCV currently have advanced fibrosis

(F3-F4; bridging fibrosis to cirrhosis)3

1. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2012;61:1-32; Adapted from Pyenson B, et al. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): Costs of a baby boomer

Epidemic of Liver Disease. New York, NY: Milliman, Inc; May 18, 2009. http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-

15-09.php Milliman report was commissioned by Vertex Pharmaceuticals; 3. McGarry LJ et al. Hepatology. 2012;55(5):1344-1355.

42

Available et al http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf8/P080027c.pdf.

Accessed 12/4/14.

TROD

• •OraQuick® HCV rapid antibody test (OraSure Technologies, PA, USA), 15 Euros

•TOYO® anti-HCV test (Turklab, Izmir, Turkey) •Labmen HCV test

(Turklab, Izmir, Turkey). 5 Euros

– Specificite 98,0 % a 100 %Sensibilite 96,4 % a 99,6 % (sauf Labmen 63,4 %)

Quelle Stratégie de dépistage en Algérie

Population à risque – Dépistage de proximité

variabilité inter-régions dépistage actif wIlayates de l’est = Etude pilote

Les réservoirs identifiésHémodialyséToxicomanie IV : Nouveau réservoir - aucune prise en charge sur le plan associatif - pas de reseau entre l’hôpital et la prison

Contamination professionnelle ( législation de 1975)

Légiférer dépistage chez la femme enceinte