Les préparations à l’hopital: Comment faire ? Pourquoi … · – Préparations rendues...

UE préparations contrôles - Lille 01/12/2016

Damien Lannoy - CHRU LILLE 1

Les préparations à l’hopital : Comment faire ? Pourquoi faire ?

Damien LANNOYPharmacien Maitre de Conférences Universitaire – Praticien Hospitalier

Préparatoire - Institut de Pharmacie - CHRU Lille [email protected]

http://preparationhospitaliere.com

Laboratoire de biopharmacie, pharmacie galénique et hospitalière (EA4481 GRIIOT)Faculté de Pharmacie – Université Lille 2

[email protected] 1

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• Analyse pharmaceutique

– Vérification posologie ?

• Préparation adaptée ?

– Forme ?

– Source d’approvisionnement en matière première ?

– Dans quels locaux ?

– Avec quelle protection du personnel ?

– Quel(s) contrôle(s) ?

– Quel(s) conseil(s) de bon usage (administration, …) ?

• Quel relais en ville ?3

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Cas

• Enfant de 3 mois, 8 kg, avec défaut métabolique engendrant une insuffisance hépato-cellulaire sévère

– Facteurs de coagulation �

– Cholestase +++

• Mise sous Ursofalk° (ac ursodésoxycholique), non suffisant

(fabrication car ac. benzoique …)5

Diagnostic en cours, traitement en cours

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Spécialité disponible ?• Vidal, thériaque

Orphacol en gélule 50 mg et 250 mg(72 euros la gélule)

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• Posologie de 3 mg/kg

• Modalités de préparation dans le service ?

• Recherche d’une solution alternative !

� LA PREPARATION MAGISTRALE!

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Questions qui se posent ?

• Matière première ?

– importation

• Formulation ?

• Relais en ville ?

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Préparation magistrale� Définition (L.5121-1)

Tout médicament préparé selon une prescription médicale destinée à un malade déterminé en raison de l'absence de spécialité pharmaceutique disponible disposant d'une autorisation de mise sur le marché, de l'une des autorisations mentionnées aux articlesL. 5121-9-1 et L. 5121-12, d'une autorisation d'importation parallèle ou d'une autorisation d'importation délivrée à un établissement pharmaceutique dans le cadre d'une rupture de stock d'un médicament,

soit extemporanément en pharmacie,

soit dans les conditions prévues à l'article L. 5125-1 ou à l'article L. 5126-2

Article L. 5125-1 : sous traitance

Article L. 5126-2 : rupture d’approvisionnement

Dans les missions habituelles des PUI (R5126-8) : « Réalisation des préparations magistrales à partir de matières premières ou de spécialités pharmaceutiques » 10



• En prémédication anesthésique, actuellement, midazolam souvent cité et employé chez l’enfant dans cette indication (faible niveau de preuves)

• Montage d’un essai clinique multicentrique afin de comparer l’utilisation de midazolam et celle de clonidine par voie orale

• Aucune forme orale adaptée n’existant chez l’enfant, – mettre au point une formulation

orale de clonidine adaptée ?

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• Forme liquide ?

– Forme décrite dans la littérature ?

• Présence d’excipients inappropriés

– Développement

• Solution : solvant

• Conservateur – Tampon

• Aromatisant ? Édulcorant ?

Camille VERLHAC, Mémoire DES 201612



Chromatogramme

A

C

B

D


EVOLUTION AU COURS DU TEMPS DE LA VARIATION DE LA C ONCENTRATION EN CLONIDINE DES SOLUTIONS STOCKÉES À TEMPÉRATURE AMBIANTE ET ENTRE +2°C ET +8°C

→ Production en série, à l’avance




Préparation hospitalière• Tout médicament, à l'exception des produits de thérapies

génique ou cellulaire, préparé selon les indications de la pharmacopée et en conformité avec les bonnes pratiques mentionnées à l'article L. 5121-5 du CSP, en raison de l'absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée dans une PUI d'un établissement de santé, ou par l'établissement pharmaceutique de cet établissement de santé autorisé en application de l'article L. 5124-9 du CSP.

• Les préparations hospitalières sont dispensées sur prescription médicale à un ou plusieurs patients par une PUI dudit établissement. Elles font l'objet d'une déclaration auprès de l’ANSM.

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• Nécessité d’amiodarone pour arythmie supra-ventriculaire en stock dans le service de cardiopédiatrie

– Dotation stock dans le service dosées à 55 mg fixe

• Comprimé à 200 mg non sécable

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Formulaire national Site web ANSM17

Formulaire nationalANSM

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Quel statut ?Préparation officinale ? Hospitalière ?

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Missions nécessitant une autorisation spéciale

• Réalisation des préparations hospitalières à partir de matières premières ou de spécialités pharmaceutiques

• Réalisation des préparations rendues nécessaires par les recherches biomédicales

• Préparation des médicaments radio-pharmaceutiques

• Comme en officine : pas d’autorisation pour faire des préparations magistrales, fait partie des missions de la PUI

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• « L'autorisation d'exécution de préparations pouvant présenter un risque pour la santé […]

– est demandée par le pharmacien titulaire de l'officine concernée au directeur général de l‘ARS territorialement compétente. »

– […] est délivrée après enquête d'un inspecteur de l‘ARS »

• Autorisation aussi dans le cas d’une sous-traitance de préparation

Décret n° 2014-1367 du 14 novembre 2014 relatif à l'exécution et à la sous-traitance des préparations magistrales et officinales

!!!! Concerne l’officine !!!!

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• La liste des préparations pouvant présenter un risque pour la santé sont les suivantes :1° Les préparations stériles, sous toutes formes ;2° Les préparations, sous toutes formes, à base d'une ou plusieurs substances mentionnées aux 12° à 14° de l'article L. 1342-2 du code de la santé publique [cancérigène mutagène reprotoxique] ;3° Les préparations destinées aux enfants de moins de 12 ans, contenant des substances vénéneuses […], à l'exclusion des préparations destinées à être appliquées sur la peau

Arrêté du 14 novembre 2014 fixant la liste des préparations pouvant présenter un risque pour la santé

!!!! Concerne l’officine !!!!

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Etablissement pharmaceutique

Pharmacie à Usage Intérieur

Pharmacie d’officine

Pharmacie à Usage Intérieur

Sous traite pour Sous traite pour

Sous traite pour

Pharmacie d’officine

Sous traite pour

Remarque : interdiction d’importation/exportation des préparations entre les paysImportation de spécialités (licensed drugs)Importation de matières premières

Réseau L.5126

Libéraux

Article L. 5126-2

• Les pharmacies à usage intérieur peuvent délivrer à d'autres établissements mentionnés à l'article L. 5126-1, ainsi qu'à des professionnels de santé libéraux participant à un réseau de santé mentionné au troisième alinéa de l'article L. 6321-1, des préparations magistrales, des préparations hospitalières ainsi que des spécialités pharmaceutiques reconstituées.

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Quelques mots sur les déclarations de préparation hospitalière

• Télédéclaration sur le Logiciel PrHosper

• Nécessité de définir quantités fabriquées et nombre de patients traités

– le nombre de patients a disparu

• Base de données accessible à tous

• Sur la base des données fournies dans les déclarations, l'Agence réalise un inventaire de ces préparations qui permet d'identifier les préparations indispensables de celles non indispensables

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LISTE DES PREPARATIONS HOSPITALIERES INDISPENSABLES AFSSAPS - ANSM

L’ANSM sort une liste tous les deux ans de préparations

dites indispensables, car sans alternative

thérapeutique sous forme de spécialité sur le marché

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Faire des préparations aujourd’hui• Incontournable :

– Reconstitution de chimiothérapie, nutrition parentérale– dermatologie +++, allergologie– Adaptation de doses : en pédiatrie et en gériatrie +++ – ophtalmologie ++, – essais cliniques

• Activité en hausse • Ne pas oublier que : « si la pharmacie ne fait pas, le service de soins fait »« cœur du métier »• L’avenir :

– Individualisation au patient : adaptation de dose pédiatrie –gériatrie – population particulière

• Concerne aussi l’officine (?)

– Production en série et automatisation

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Processus de pharmacotechnie

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Réception des matières premières et conditionnement

Réalisation de la préparation

Contrôle des préparations finies

Contrôle des matières premières

et des articles de conditionnement

Mise en quarantaine

Mise en quarantaine

Réalisation de la fiche de préparationRéalisation de la fiche de préparation

Demande de préparation pour un patient

Faisabilité DispensationLibération pharmaceutique



Processus de pharmacotechnie

• Réception des matières premières– Approvisionnement dans un établissement agréé ANSM

• Mise en quarantaine après réception• Contrôle de la matière première

– Certificat d’analyse du fournisseur• Cf exemple• Conditionnements scellés et étiquetés

– Contrôles selon les monographies de la Pharmacopée Européenne (PE)

• Contrôle des articles de conditionnement– Cas des filtres

• Fabrication des préparations avec la matière première contrôlée et le/les conditionnement(s)

• Contrôle des préparations selon les méthodes inscrites à la PE

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Faisabilité

BPP 2007 30



Logiciels

Logiciels maison ?

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CADRE REGLEMENTAIRE

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Comment faire des préparations aujourd’hui ?

• Les Bonnes pratiques de Préparation 2007

• Opposables à la pratique en PUI et en officine

• Assurance qualité

• Traçabilité des opérations

• A MAITRISER

• MISE A JOUR EN COURS

• Remarque : Ne concerne pas le déconditionnement et les reconstitutions dans les services de soins

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Les Bonnes pratiques de Préparation 2007

• Chapitres :– Généralités sur préparations– Généralités sur contrôles– Gestion de la qualité et documentation– Gestion des anomalies, retours, réclamations et rappels de lots– sous-traitance des préparations, des contrôles et du transport– Préparations de médicaments stériles– Préparations de médicaments contenant des substances dangereuses pour

le personnel et l’environnement– Préparations rendues nécessaires par les recherches biomédicales, y

compris préparations de médicaments expérimentaux– Préparations de médicaments radiopharmaceutiques

• Annexes : – contenus des documents– Situation difficile d’utilisation de spécialités pharmaceutiques

déconditionnées

Spécifique à l’hopital

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Préparation à visée stérile ?

ISOLATEURHOTTE A FLUX D’AIR LAMINAIRE

Classe A

Classe C

Classe A

Classe B

Isolateur en surpression ou en dépression

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Préparation aseptique

ISOLATEURHOTTE A FLUX D’AIR LAMINAIRE

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Reconstitution Vs Préparation• D’après les BPP 2007 :« La reconstitution des spécialités

pharmaceutiques |…] est une opération de mélange simple (notamment d'une solution, d'une poudre, d'un lyophilisat, etc.) avec un solvant pour usage parentéral ou non selon les indications mentionnées dans le RCP.

La reconstitution peut être effectuée dans des unités de soins selon le RCP. Toutefois, selon les circonstances et en considérant le risque inhérent à la reconstitution du médicament, elle peut être réalisée au sein d’une PUI. Dès lors qu’elle est réalisée dans une PUI, sa réalisation doit suivre les BPP […].

En cas de dilution ou de mélange après reconstitution non prévus par le RCP, cette opération de dilution ou de mélange constitue une préparation devant répondre aux dispositions des BPP 2007. »

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Autres textes réglementaires (1)

• Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière

– Opposable à la pratique

– Éléments notamment sur les locaux du préparatoire

• (Bonnes Pratiques de Fabrication) applicable aux établissements pharmaceutiques = industrie

+ strict : Si on répond aux BPF on répond aux BPP

Seuil de 300 unités maximum prévues dans les BPP

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• La Pharmacopée en vigueur en France comprend

– Textes de la Pharmacopée européenne

• Convention pour l’élaboration de la Pharmacopée européenne

• 9ème édition européenne en vigueur au 1er janvier 2017

– Textes de la Pharmacopée française

• Textes ne figurant pas dans la Pharmacopée européenne

• 11ème édition en vigueur depuis 1er juillet 2012

• Documents en ligne sur le site de l’ANSM

• Référentiels opposables


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Disponible en ligne !!!!!9° édition en 2017 40




• Formulaire national :

– Disponible en ligne sur le site de l’agence

– Formules à suivre obligatoirement

http://ansm.sante.fr/Mediatheque/Publications/Pharmacopee-francaise-Formulaire-national

Remarques :

1/ il existe une version belge, …

2/ il existe un projet européen de formulaire pédiatrique

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• PIC/S Guide to good practices for preparation of medicinal products in pharmacies

– Organisation internationale, ayant comme objectifs :

• harmonisation internationale des BPF ;

• échange d’information et d’expérience en matière de BPF ;

• formation des inspecteurs ;

• mise en place de systèmes de gestion de la qualité dans les inspections.

– Consultable sur www.picscheme.org

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• Normes et standards ISO

– Relatifs aux salles blanches, aux prélèvements, à la gestion de la qualité, à l’analyse de risque, …

– 3 normes à connaitre en pharmacotechnie ZAC

• ISO 14644 : contamination particulaire

• ISO 14698 : contamination microbiologique

• NF S 90351 : Etablissements de santé - Zones à environnement maîtrisé - Exigences relatives pour la maîtrise de la contamination aéroportée

Autres textes (5)

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• Résolution CM/ResAP(2011)1

– Préparations en stock, extemporanées

– l’évaluation du risque permet de faire la distinction entre les préparations dites « à haut risque » (devant répondre aux GMP) et celles dites « à faible risque »

• Remarque : monographie PE « préparations »

Autres textes (6)

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PRISE EN CHARGE DES PREPARATIONS

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Hospitalisation

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Calcul amortissement

Economic assessment of aseptic compounding rooms in hosp ital pharmacies in five European countries B Dekyndt et al.J Oncol Pharm Pract April 2015 21: 102-110

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Réglementation concernant la prise en charge à l’hôpital et à l’officine

• Textes similaires aux textes officinaux– Décret du 29 décembre 2006, – Arrêté du 20 avril 2007 – Circulaires de la CNAM du 7 août 2007 et du 5 novembre

2008

• Conditions générales de prise en charge• « Prescription à but thérapeutique en l’absence de spécialités

équivalentes disponibles »• La préparation doit présenter un intérêt de santé publique suffisant

(efficacité établie, place non mineure dans la stratégie thérapeutique, caractère habituel de gravité des affections auxquelles elles sont destinées).

• Conditions générales de non prise en charge– comportant des matières premières ne répondant pas aux

spécifications de la pharmacopée 49

Vente au public à l’hôpitalArticle R5126-104 CSPSont réputées remplir les critères définis à l'article R.

5126-102 et sont inscrites sur la liste prévue à l'article L. 5126-4 les catégories de médicaments suivantes : […]

2° Les préparations hospitalières […] faisant l'objet d'une prescription initiale effectuée par un médecin [avec une prescription initiale hospitalière] ;

3° Les préparations magistrales réalisées dans un établissement de santé à la condition qu'il n'existe pas de spécialité pharmaceutique disponible et adaptée et que les préparations concernées aient fait l'objet d'une prescription initiale effectuée par un médecin [avec une prescription initiale hospitalière] ;

→ Il est donc possible de vendre au public des préparations magistrales et hospitalières 50



Et à l’hôpital ? Fixation du prix

• Arrêté de 23 janvier 2007 relatif à la facturation aux régimes obligatoires d’assurance maladie par les établissements de santé des médicaments inscrits sur la liste prévue à l’article L. 5126-4 du code de la santé

publique en vue de leur remboursement. • « Pour les anticancéreux injectables et pour certaines spécialités

pharmaceutiques dès lors que […] la pharmacie procède à une reconstitution, le montant toutes taxes comprises des coûts supplémentaires induits correspondant au cumul des coûts toutes taxes comprises des composants et des consommables utilisés pour la reconstitution ou pour l'administration du médicament et du coût en personnel induit estimé sur la base de la comptabilité analytique de l'établissement »

• « Pour les préparations magistrales ou hospitalières : le coût de fabrication toutes taxes comprises. Il appartient à l'établissement d'être en mesure de justifier le coût de fabrication des préparations magistrales ou hospitalières à partir du coût des produits utilisés et du coût en personnel induit estimé par la comptabilité analytique »

+ Marge de rétrocession chaque mois 51

SOURCES D’INFORMATION EN PREPARATION A L’HOPITAL

52



NOUVELLE EDITION

53

54



J SCHLATTER, 2000 55

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Sources professionnelles

• Sociétés savantes

– SFPC, SFNEP

• Académie de Pharmacie

• Sources syndicales françaises :

– HOPIPHARM - SYNPREFH

– CSH - SNPH-PU

• Congrès européens :

– ESCP, EAHP

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Revue en langue anglaise58



59

Autres sources web• Cousins DH, 1990 –• Hecq JD, revues• The CIVAs handbook, • Extended stability of parenteral drugs, King guide (en

ligne), • Stabilité des médicaments injectables en perfusion, • Australian handbook injectables drugs, • Trissel handbook of injectable drugs,

• http://www.ashp.org/sterilecompounding• Pharmaceutical Aseptic Services Group (NHS)• http://www.iacprx.org/• http://preparationhospitaliere.com

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A condition de savoir s’en servir …

Quelques mots-clé : compounding, tablet, pill

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Annales pharmaceutiques françaises, international journal of pharmaceutics, advances in pharmaceutical sciences, …Revues plus fondamentales, utiles à l’exercice : J Chrom A B

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Journal de pharmacie hospitalière américain

IJPC : journal américain de préparation à l’hopital

Secundum artem (sur le site de Paddock)

Journal européen de pharmacie hospitalière 64



Revue mensuelle, parfois sur problématiques de pharmacotechniehospitalièresNuméros spéciaux régulièrement : cytoet radiopharmaceutiquesDonnées de stabilité

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Auprès des 3 principaux laboratoires fournisseurs de matières premières

COOPER

• Allo Galien

INRESA

• Fournisseur de matières premières « rares », en importation

FAGRON

• Leader mondial

• Catalogue disponible sur le site

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Sans oublier SPIRIG

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PERSPECTIVES DANS LES PRÉPARATIONS

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D’ores et déjà applicables• Produits Cancérigènes Mutagènes

Reprotoxiques (C.M.R.)– Evolution de l’étiquetage des matières premières

– Modalités de protection de l’opérateur

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D’ores et déjà applicables• Art R5126-10 CSP (décret 2010 1243 oct 2010)

– Les catégories de préparation dont une pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé peut confier la réalisation à un établissement pharmaceutique autorisé à fabriquer des médicaments sont : Les préparations hospitalières ; Les préparations magistrales ; Les préparations de médicaments radiopharmaceutiques.

• Décision d’interdiction de certaines préparations (JO 10 juin 2012)

• Décret nouvel étiquetage octobre 201270



Conclusion sur les préparations à l’hopital

• Aspects techniques, réglementaires, de gestion documentaire et d’assurance qualité, de management de personnel à maitriser

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Les préparations à l’hopital: Comment faire ? Pourquoi … · – Préparations rendues...

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