Les nouveaux Les nouveaux antibiotiques (2007)antibiotiques (2007)

JP StahlJP Stahl

InfectiologieInfectiologie

CHU GrenobleCHU Grenoble

Le contexteLe contexte

Risque écologique lié à l’utilisation des antibiotiques : conséquences pour l’évaluation des nouvelles molécules: numéro spécial Med. Mal. Infect. 2005 35: S3

Faut-il développer de nouveaux antibiotiques ?

F. Trémolières et coll. Med. Mal Infect. 2005 35 : S79-86

Nouveaux antibiotiquesNouveaux antibiotiques

Anti Gram + linezolide (Zyvoxid*) daptomycine (Cubicin*) dalbavancine

Large spectre ertapénem (Invanz*) ceftobiprole tigecycline (Tygacil*)

Nouveaux antibiotiques : Nouveaux antibiotiques : CMICMI9090 sur Staphylocoque sur Staphylocoque

CefazolineVancomycineCeftobiproleTigécyclineLinezolideDaptomycineDalbavancineSynercid*

MSSA MRSA VISA

11

0,50,52

0,50,060,5

3212

0,52

0,50,060,5

3281

0.524

0,50,5

Nouveaux antibiotiques : Nouveaux antibiotiques : PharmacologiePharmacologie

CeftobiproleTigécyclineLinezolideDaptomycineDalbavancine

Dose Unitaire

Cmax T1/2 (h)

750 mg100 mg

600 mg po4 mg/kg500 mg

60-801

2160

133

3-4405-78

162

Antibiotiques large spectreAntibiotiques large spectre

ErtapénemErtapénem

FluoroquinolonesFluoroquinolones

TigécyclineTigécycline

Indications de l’ertapénemIndications de l’ertapénem

Pneumonies : mais pas de bénéfice sur les PSDP

Peau et tissus mous ? Infections intra-abdominales et pelviennes

Infections dues à la combinaison aerobies-anaerobies

Infections communautaires Une seule IV/jour Monothérapie (préservation de l’écologie?)

Bientôt ? : GarenoxacineBientôt ? : Garenoxacine

Large spectre (y compris anaérobies)

CMI90 pneumocoque : 0.06

% MRSA sensibles : 63.4% (cipro 17.1%)

% MRSA sensibles quand Cipro R : 56.3%

… mais très moyen sur pseudomonas

AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325

Bientôt ? : DX-619Bientôt ? : DX-619

FQ differente des autres sur S.aureus

CMI90 MRSA : 1; MRSE : 0,125

CMI90 MRSA Q-s Cipro : 0,5; DX-619: 0,008

CMI90 MRSA Q-r Cipro : >32; Moxi : 16; DX-619 : 1

… mais quid de la toxicité?

AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325

La tigécyclineLa tigécycline

Forces et faiblesses

Tygacil : 1Tygacil : 1èreère Glycylcycline Glycylcycline

Les glycylcyclines : dérivés semi-synthétiques des tétracyclines

– La tigécycline est un dérivé de la minocycline avec un groupe t-butylglycylamide en position C9

Cette spécificité lui permet de rester stable vis-à-vis des mécanismes de résistance aux tétracyclines

Groupe t-butylglycylamide

Testa RT et al In vitro and in vivo antibacterial activities of the glycylcyclines, a new class of semisynthetic tetracyclines Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 : 2270-2277.Garrisson MW et al. Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive organisms. Clin Ther 2005 ; 27 : 12-22.

)N(CH 3 2

O

OH

OO OHOH

NOH

N

O

H

H3C

H3C

H3C

H

9

87

)N(CH 3 2

TétracyclinesTétracyclines

En comparaisonEn comparaison

Le mode d’actionLe mode d’action

Inhibition de la synthèse protéique

Par fixation au ribosome 30S

Empêche la liaison d’ARNt

Le mode d’actionLe mode d’action

L’élimination et les interactionsL’élimination et les interactions

Biliaire : 59%

Urinaire : 33%

Cinétique indépendante de l’âge, sexe, poids, insuffisance rénale

Pas d’interaction avec CYP450

Pas d’interaction médicamenteuse (warfarine, digoxine)

Spectre de TygacilSpectre de Tygacil

Bactéries à Gram positifBactéries à Gram positif• S. aureus• E. faecium (SV + RV)• E. faecalis (SV + RV)• Streptococcus agalactiae• Streptococcus anginosus sp.• Streptococcus pyogenes

Bactéries à Gram négatifBactéries à Gram négatif • E. coli • Klebsiella sp• Citrobacter sp• Enterobacter cloacae• Enterobacter aerogenes• Serratia marcescens

RCP Tygacil

Espèces habituellement sensibles

Spectre de TygacilSpectre de Tygacil

Espèces habituellementEspèces habituellement

sensibles :sensibles :

AnaérobiesAnaérobies• B. fragilis sp• Prevotella sp• Peptostreptococcus sp• C. perfringens

Espèces inconstammentEspèces inconstamment

sensibles :sensibles : • Acinetobacter baumannii• Burkholderia cepacia• Morganella morganii• Proteus sp• Providencia sp• Stenotrophomonas

maltophilia

RCP Tygacil

Espèce naturellement résistante : Espèce naturellement résistante : • Pseudomonas aeruginosa

Activité Activité in vitroin vitro contre contre les pathogènes résistantsles pathogènes résistants

S. aureus résistant à la méticilline (SARM) Enterococcus résistant à la vancomycine (ERV)

E. faecium E. faecalis

Acinetobacter baumannii (inconstamment sensible)

La tigécycline n’est pas affectée par les BLSE produites par les entérobactéries

La signification clinique de l’activité in vitro est inconnue.

Exemples de CMIExemples de CMI9090 (mcg/ml) (mcg/ml)

S.K. Bouchillon et coll., Diag.Microbiol.Infect. Dis. S.K. Bouchillon et coll., Diag.Microbiol.Infect. Dis. 2005 2005 5252: 173-9: 173-9

E. coli (917 souches) : 0,25 Acinetobacter (506 souches) : 1 SARM (348 souches) : 0,25 S. pneumoniae (280 souches) : 0,5 Enterocoques (40 souches) : 0,25 Bacteroides fragilis (13 souches) : 0,50

La pharmacocinétiqueLa pharmacocinétique

Volume de distribution : 8,2 L/kg (en comparaison, glycopeptides : 0,5 L/kg)

Demi-vie sérique : 40 heures

Fixation protéique : 78%

Modèle de phlyctènes cutanés : 74% des taux sériques, mais demi-vie 4 fois inférieure

Evolution en 24h avec deux IVEvolution en 24h avec deux IV

Diffusion tissulaireDiffusion tissulaire

Concentrations maximales (tigécycline marquée) dans foie, rein, rate, os

ASC dans ces tissus 8 X supérieure au plasma

½ vie dans l’os estimée à 200h

ASC peau et poumon: 3 à 4 fois plasma

Distribution de la tigécycline Distribution de la tigécycline dans les tissusdans les tissus

TissuTissu Comparaison avec les Comparaison avec les concentrations sériques concentrations sériques

(tissu/sérum) à 24h(tissu/sérum) à 24h

Vésicule biliaire 38

Côlon 12.9

Poumon 14.6

Liquide synovial 0.71

TissuTissu Comparaison avec les Comparaison avec les ASC (liquide de ASC (liquide de bulles/sérum)bulles/sérum)

Liquide des bulles cutanées

0.74

Indications thérapeutiquesIndications thérapeutiques

Tygacil est indiqué depuis mai 2006 dans :

Les infections compliquées de la peau et des tissus mous

Les infections intra-abdominales compliquées

En développement dans : Les pneumonies communautaires et

nosocomiales

Ellis-Grosse EJ et al. CID 2005Ellis-Grosse EJ et al. CID 2005

Tygacil versus vancomycine + aztréonam Tygacil versus vancomycine + aztréonam dans les infections compliquées de la peau et dans les infections compliquées de la peau et

des tissus mousdes tissus mous

Analyse groupée de 2 études de phase III, prospectives, multicentriques, randomisées, en double–aveugle

Tygacil (n = 566)Perfusion de 100 mg en dose de

charge puis 50 mg toutes les 12 heures

Vancomycine + aztréonam (n = 550)Perfusion de 1g de vancomycine suiviede 2 g d’aztréonam toutes les 12 heures

mITTn = 1116

durée du traitement : jusqu’à 14 jours

Les diagnostics cliniques Les diagnostics cliniques (2 groupes ensemble)(2 groupes ensemble)

Infections des tissu mous : 522

Abcès : 232

Ulcères infectés : 53

Brûlures : 18

Autres : 8

Les pathologies associées Les pathologies associées (2 groupes ensemble)(2 groupes ensemble)

Diabète : 168

Pathologie vasculaire périphérique : 57

23 cas avec hémocultures positives

Tygacil vs vancomycine Tygacil vs vancomycine + aztréonam+ aztréonam

88,60% 86,50%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Vancomycine +aztreonam (n=411)

Tygacil en monothérapie(n=422)

Taux de succès clinique (population cliniquement évaluable)

Taux de succès clinique en fonction du diagnostic

Diagnostic

Monothérapie

par Tygacil

% (n/n)

Vancomycine + aztréonam

% (n/n)

Infections des tissus mous profonds

86,3%

(227/263)

87,3%

(226/259)

Abcès87,1%

(101/116)

91,4%

(106/116)

Ulcères infectés80,0%

(24/30)

82,6%

(19/23)

Brûlures100%

(9/9)

100%

(9/9)

Autres100%

(4/4)

100%

(4/4)

Tygacil vs vancomycine Tygacil vs vancomycine + aztréonam+ aztréonam

Babinchak T et al. CID 2005Babinchak T et al. CID 2005

Tygacil versus imipenem/cilastatine dans Tygacil versus imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales les infections intra-abdominales

compliquéescompliquéesAnalyse groupée de 2 études de phase III, multicentriques, prospectives, randomisées, en double–aveugle

Tygacil (n = 817)Perfusion de 100 mg

puis 50 mg toutes les 12 heures

Imipénem-cilastatine (n = 825)500 mg/ 500 mg toutes les 6 heures

mITTn = 1642

durée du traitement : 5 à 14 jours

Gravité à l’inclusionGravité à l’inclusion

APACHE II > 15 : 22 patients

APACHE II< 15 : 1002

Tygacil vs imipenem/cilastatine dans les Tygacil vs imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales compliquéesinfections intra-abdominales compliquées

86,20% 86,10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Imipenem/cilastatine(n=513)

Tygacil en monothérapie(n=512)

Taux de succès clinique

(patients microbiologiquement évaluables)

Guérison par pathogènesGuérison par pathogènes

Tigecycline ME n/N (%)

Imipenem ME n/ N (%)

S. Aureus (MSSA) 26/29 (89,7) 22/24 (91,7)

S. anginosus 102/120 (85,7) 61/81 (75,3)

E. cloacae 14/16 (87,5) 16/17 (94,1)

E. faecalis 25/33 (75,8) 35/47 (74,5)

E. coli 281/329 (85,4) 298/343 (86,9)

K. oxytoca 19/20 (95,0) 18/20 (90,0)

K. pneumoniae 46/52 (88,5) 53/60 (88,3)

Taux de succès clinique en fonction du diagnostic

DiagnosticTygacil

% (n/n)

Imipenem/cilastatine

% (n/n)

Appendicite compliquée

88,2% (232/263) 89,3% (234/262)

Cholécystite compliquée

97,1% (67/69) 94,6% (70/74)

Perforation intestinale 74,5% (38/51) 72,5% (29/40)

Abcès intra-abdominal 78,4% (40/51) 77,8% (35/45)

Diverticulite compliquée

71,9% (23/32) 71,4% (30/42)

Perforation gastrique ou duodénale

92,0% (23/35) 92,0% (23/25)

Péritonite 88,9% (16/18) 90,0% (18/20)

Autre 66,7% (2/3) 60,0% (3/5)

Tygacil versus Tygacil versus imipenem/cilastatineimipenem/cilastatine

Quelle place pour Tygacil en Quelle place pour Tygacil en intra-abdominal ?intra-abdominal ?

Les péritonites : infections polymicrobiennes et mixtes

Aérobies : - entérobactéries

- streptocoques

- entérocoques (20%, contreversé)

Anaérobies : - Bacteroides

Pseudomonas

Enterobacter

Entérocoques multi-résistants

communautaire

nosocomial

Tygacil

?

staphylocoque

Flore mixte:

streptocoque (pyogenes)

S. aureus SARM

entérocoque

entérobactéries

+ anaérobies

Bêta-lactamines

C3G/ imipénem

SUPERFICIEL

PROFOND, grave, nécrosant (DHBN)

Quelle place pour Tygacil dans les infections Quelle place pour Tygacil dans les infections de la peau et des tissus mous ?de la peau et des tissus mous ?

Bêta-lactamines

Tygacil

?

Pour en savoir plusPour en savoir plus

The glycylcyclines, G.G. Zhanel et coll, Drugs 2004, 64: 63-88

Pharmocokinetic/pharmacodynamic profile for tigecycline…. A.K. Meagher et coll., Diag.Microbiol. Infect. Dis. 2005 52: 165-71

La tigécycline: un nouvel antiobiotique… J.P. Stahl, Med. Mal. Infect. 2005, 35: 62-7

Les antibiotiques ciblés sur Les antibiotiques ciblés sur les bactéries à Gram positifles bactéries à Gram positif

Une nouvelle classe antibiotique :Une nouvelle classe antibiotique :les oxazolidinonesles oxazolidinones

Indications. Zyvoxid® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si Zyvoxid® est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de l’antibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (cf. Propriétés pharmacodynamiques). Pneumonies nosocomiales. Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cf. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis d’un spécialiste. L’association du linézolide avec un autre antibiotique sera nécessaire si un germe à Gram négatif est également confirmé ou suspecté (cf. Propriétés pharmacodynamiques). (1)

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

Antibiotiques actifs sur les cocci à Gram positif (1,2)

Mécanisme d’action original : inhibition, à un stade précoce, de la synthèse protéique bactérienne (3)

Molécules de petite taille actives par voie parentérale et par voie orale (1)

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.2) Muller-Serieyz C. Kétolides et oxazolidinones. Presse Med 2000; 29(37): 2061-4.3) Perry CM, Jarvis B. Linezolid. Drugs 2001; 6(4): 525-51.

OxazolidinonesOxazolidinones

LinézolideLinézolide

Premier représentant de cette nouvelle classe

AMM aux USA Avril 2000AMM en France Août 2001

– Réservé à l’usage hospitalier (1)

1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): 23-9.2) Fines M, Leclercq R. Activity of linezolid against Gram-positive cocci possessing genes conferring resistance to protein synthesis inhibitors. J Antimicrob Chemother 2000;45(6): 797-802.

Aérobies à Gram positifStaphylococcus aureus

Staphylococcus coagulase négative

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

Streptocoques du groupe C et G

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Spectre du linézolide Spectre du linézolide (1) (1)

Anaérobies à Gram positifClostridium perfringens

Peptostreptococcus sp

Peptostreptococcus anaerobius

Fréquence de mutations spontanées in vitro : 10-9 à 10-11 (1)

Programme SENTRY 1998-2002 : aucun S.aureus résistant au linézolide sur 21 688 souches isolées (2,3)

2 souches cliniques de S.aureus résistantes au linézolide rapportées post-AMM chez 2 patients (4,5) – Porteurs de pathologies sévères – Traités depuis plus de 21 jours par linézolide

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004. 2) Mutnick AH, Enne V, Jones RN. Linezolid Resistance Since 2001: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Ann Pharmacother 2003;37(6): 769-74. 3) Mutnick AH, Biedenbach DJ, Turnidge JD, Jones RN. Spectrum and potency evaluation of a new oxazolidinone, linezolid: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1998-2000. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43(1): 65-73. 4) Tsiodras S et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358(9277): 207-8. 5) Wilson P et al. Linezolid resistance in a clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2003; 51(1):186-8.

Linézolide : état des Linézolide : état des résistancesrésistances

Concentrations critiques

Diamètres critiques

Souches sensibles

≤ 2 mg/l ≥ 28 mm

Souches résistantes

> 4 mg/l < 24 mm

1) Comité français de l’antibiogramme 2003.

Concentrations et diamètres Concentrations et diamètres critiques du linézolide critiques du linézolide (1) (1)

– In vitro

Staphylococcus aureus estimé à environ 2 heures

– In vivo, sur des modèles animaux

Staphylococcus aureus 3,6 heures

Streptococcus pneumoniae 3,9 heures

– Paramètre pharmacodynamique d’efficacité dans les ètudes animales = durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide > supérieure à la CMI du germe causal

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

Effet post-antibiotique du Effet post-antibiotique du linézolidelinézolide

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

Caractéristiques Caractéristiques pharmacocinétiques pharmacocinétiques

du linézolide du linézolide (forme orale)(forme orale) (1)(1)

Biodisponibilité complète (1)

– Environ 100 %Absorption orale rapide et importante (1)

– Non influencée par les repas– Cmax atteinte dans les 2 h

1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): 23-9.

pharmacocinétique pharmacocinétique du linézolide (forme orale) du linézolide (forme orale) (1)(1)

Diffusion– Liaison aux protéines 31

%– Volume de distribution (à l’état d’équilibre) 40-50 l

Métabolisme– Oxydation non enzymatique

(pas d’intervention du cytochrome P450)– Métabolites inactifs

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

pharmacocinétique pharmacocinétique du linézolide du linézolide (1)(1)

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

pharmacocinétique pharmacocinétique du linézolide du linézolide (1)(1)

Élimination– Essentiellement urinaire

80 % Sous forme inchangée 30 % Sous forme de métabolites inactifs 50 %

– Demi-vie d’élimination :5-7 h

Rapport/plasma

Salive 1,2/1,0

Sueur 0,55/1,0

Liquide revêtement épithélial (poumon) 4,5/1,0

Cellules alvéolaires (poumon) 0,15/1,0

LCR 0,7/1,0

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

pharmacocinétique pharmacocinétique du linézolide du linézolide (1)(1)

Concentrations à l’état d’équilibre dans différents milieux biologiques

NB : En France, la concentration critique permettant d’identifier les espèces sensibles au ZYVOXID® est ≤ 2 mg/l (2)1) Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(5):1475-80.2) Comité français de l’antibiogramme 2003.

Diffusion pulmonaire du Diffusion pulmonaire du linézolide linézolide (1,2)(1,2)

Liquide de revêtement

épithélial (sujet sain, n = 25)

– 600 mg/12 h (5 doses) per os

– LBA : 4, 8, 12, 24 ou 48 heures après

administration de la dernière dose

– Dosage du linézolide : HPLC-Spectomètre

de masse

NB : En France, la concentration critique permettant d’identifier les espèces sensibles au ZYVOXID® est ≤ 2 mg/l (2)1) Gee T, Ellis R, Marshall G, Andrews J, Ashby J, Wise R. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6):1843-6. 2) Comité français de l’antibiogramme 2003.

Diffusion cutanée du Diffusion cutanée du linézolide linézolide (1,2)(1,2)

Exsudat inflammatoire de phlyctène (sujet sain, n = 6)

– 600 mg/12 h (5 doses) per os

– Dosage après de la dernière dose

– Dosage du linézolide : HPLC

IndicationsZYVOXID® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles

– Pneumonies nosocomiales

– Infections compliquées de la peau et des tissus mous

1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

Linézolide : indications Linézolide : indications (1)(1)

manifestations manifestations hématologiqueshématologiques

Anomalies hématologiques (anémies, leucopénies, pancytopénies et thrombopénies) (1)

– Risque de survenue liée à la durée de traitement

– Réversibles à l’arrêt du traitement pour les cas dont l’issue est connue

– Une surveillance hebdomadaire de la NFS est recommandée quelle que soit la NFS initiale

Durée maximale de traitement : 28 jours

Aucun ajustement de dose nécessaire lors du relais entre voie IV et voie orale

Posologie

(IV ou per os) Durée

du traitement

Pneumonies nosocomiales

600 mg x 2/J10-14 jours consécutifs

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

.

Posologie et durée de Posologie et durée de traitementtraitement

Adaptation posologiqueAdaptation posologique

Pas d’adaptation de posologie nécessaire chez : – le sujet âgé– l'insuffisant rénal léger à modéré– l'insuffisant hépatique léger à modéré

ConclusionConclusion

Linézolide, une alternative aux glycopeptides en cas d’infections documentées à cocci à Gram positif multi-résistants – Dans ses 2 indications

Pneumonies nosocomiales Infections compliquées de la peau et des tissus mous

– Disponible par voie parentérale et voie orale

DaptomycineDaptomycine

lipopeptide cyclique, actif sur les bactéries Gram-positif, en particulier Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).

Stucture chimiqueStucture chimique

mode mode d'actiond'action

insertion dans la membrane cellulaire

bactérienne de façon calcium-

dépendante

Une oligomérisation survient pour

former un pore ou un canal ionique

La dépolarisation entraîne une

mort cellulaire rapide

mode d'action - mode d'action - avantages potentielsavantages potentiels

Activité in vitro sur les souches résistantes aux classes d’antibiotiques existantes

Tue les bactéries avec une lyse cellulaire négligeable

Spectre d’activitéSpectre d’activité

Staphylocoques

S. aureus y compris sensibles et résistants à la méthicilline

Staphylocoques coagulase-négatifs y compris S. haemolyticus et S. epidermidis

Streptocoques

y compris S. pneumoniae ; S. pyogenes et streptocoques du groupe viridans

Entérocoques*

y compris entérocoques sensibles et résistants à la vancomycine

Anaérobies Gram-positif*

y compris Clostridium perfringens et Peptostreptococcus spp.

ActivitéActivité in vitro in vitro

Micro-organisme/phénotype de résistanceStaphylococcus aureus sensible à l'oxacilline résistant à l'oxacillineStaphylocoques coagulase-négatifs sensible à l'oxacilline résistant à l'oxacillineEnterococcus faecalis sensible à la vancomycine résistant à la vancomycineEnterococcus faecium sensible à la vancomycine résistant à la vancomycine

N

19551247

169669

62620

9755

Plage des CMI (mg/l)

0,12–2,00,12–1,0

0,12–2,00,12–2,0

0,12–4,00,25–1,0

0,12–8,00,25–4,0

CMI50

(mg/l)

0,250,25

0,250,25

1,01,0

2,01,0

CMI90

(mg/l)

0,50,5

0,50,5

1,01,0

4,04,0

Activité sur les isolats Activité sur les isolats multi-résistantsmulti-résistants

Micro-organisme/phénotype de résistance Staphylocoques à sensibilité intermédiaire à la vancomycinea

Staphylocoques résistants à la quinupristine/dalfopristine

Staphylocoques coagulase-négatifs non-sensibles à la téïcoplanine

Enterococcus faecium résistant à la quinupristine/dalfopristine

Cocci Gram-positif résistants au linézolideb

N

13

11

20

41

14

Plage des CMI (mg/l)

0,5–1,0

0,25–1,0

≤0,12–0,5

≤0,2–8,0

≤0,12–4,0

Plage des CMI50 (mg/l)

0,5

0,5

0,25

2,0

1,0

Plage des CMI90 (mg/l)

1,0

1,0

0,5

4,0

2,0

aInclut les Staphylococcus aureus (n=10) et les staphylocoques coagulase-négatifs (n=3)bInclut les Staphylococcus aureus (n=3), Staphylococcus epidermidis (n=1), Streptococcus oralis (n=1), Enterorococcus faecium (n=6) et Enterococcus faecalis (n=3)

Activité bactéricideActivité bactéricideLa daptomycine a une activité

bactéricide rapide, concentration-dépendante, sur les micro-organismes Gram-positif in vitro

L’activité bactéricide de la daptomycine est supérieure ou égale à celles de la vancomycine, linézolide et quinupristine/dalfopristine sur les SARM, SAIV, SERM et ERV

Activité bactéricide sur Activité bactéricide sur S. aureusS. aureus

Témoin2 x CMI4 x CMI8 x CMI

Temps (minutes)

0 30 60 90

103

104

105

106

107

Lo

g1

0 U

FC

/mL

Effet du milieu de Effet du milieu de croissance sur la croissance sur la

sensibilitésensibilité

La daptomycine exige la présence de calcium “libre” pour exercer son activité antibactérienne

La concentration des ions calcium dans les milieux d’étude doit être de 50 mg/l

La méthode de dilution en bouillon est recommandée pour l’étude de la sensibilité à la daptomycine

Effet post-antibiotiqueEffet post-antibiotique

La daptomycine a un :

– EPA prolongé, dose-dépendant, sur les bactéries à Gram-positif

– EPA plus long que la vancomycine sur S. aureus et E. faecalis, jusqu’à 6 heures

Résistance à la daptomycineRésistance à la daptomycine Etudes in vitro

– Aucun mutant spontané parmi les micro-organismes exposés à la daptomycine à huit fois la CMI

– Plus de 20 passages en série, ou une mutagénèse chimique, sont nécessaires pour sélectionner des variants de S. aureus résistants à la daptomycine.

– Les isolats résistants ne présentaient pas de résistance croisée avec la vancomycine ou l’ampicilline

Liaison aux protéines Liaison aux protéines plasmatiquesplasmatiques

La daptomycine :– Se lie de manière réversible aux protéines

plasmatiques (92%), principalement l’albumine, de manière concentration-indépendante.

– Se lie seulement faiblement à l’albumine– Se lie fortement, voire irréversiblement, aux

bactéries Gram-positif

DistributionDistribution La daptomycine :

– Est principalement distribuée dans le sérum et l’espace extracellulaire

– Se distribue préférentiellement dans les tissus richement vascularisés

– Ne franchit pas la barrière hémato-méningée et la barrière placentaire

– Pénètre bien dans le fluide inflammatoire des vésicules (“phlyctènes”)

Excrétion Excrétion La daptomycine :

– Est principalement éliminée par le rein (78% dans les 48h)

– Est excrétée par filtration glomérulaire– Ne subit que peu ou pas de métabolisme

systémique

Interaction Interaction avec d’autres avec d’autres médicamentsmédicaments

Aucune interaction médicamenteuse liée au CYP450 n’est prévisible

L’association in vitro à d’autres antibiotiques peut être synergique (ampicilline, rifampicine, aminosides)ou additive

La daptomycine peut être administrée avec d’autres médicaments, y compris les autres classes d'antibiotiques

interaction avec d’autres interaction avec d’autres médicamentsmédicaments

La prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante de daptomycine et de tout autre médicament connu pour réduire la filtration rénale

La daptomycine est principalement éliminée par filtration rénale et les taux plasmatiques peuvent donc augmenter en cas d’administration concomitante d’autres produits diminuant la filtration rénale (par exemple AINS et inhibiteurs de la COX-2)

Essais cliniquesEssais cliniques

Essais cliniquesEssais cliniques

Deux essais cliniques internationaux de phase III, randomisés, contrôlés, avec insu de l’examinateur, ont évalué l’efficacité et la tolérance dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous

Population de patients– Population de patients– diagnostics primaires diagnostics primaires

initiaux*initiaux*

ITT Intention de traiter*Analyse regroupée des études 9801 et 9901

Infection de plaieAbcès majeurUlcère diabétiqueAutre ulcèreAutre indication

n=1092 (population en ITT)

7%

13%

12%

24%

44%

n, nombre total de patients dans la population cliniquement évaluable de chaque groupe de traitement ; IC, intervalle de confiance

Efficacité Efficacité lors des études lors des études

regroupéesregroupées

Temps (minutes)

0

n=446 n=456

dapto

Antibiotiques de comparaison

20

40

60

80

100

Su

ccè

s clin

iqu

e (%)

83.4% 84.2%

IC à 95% -4,0 à 5,6

Efficacité chez les patients Efficacité chez les patients atteints d’infections gravesatteints d’infections graves

Etude 9801

n=89

65%

80%87%

68%

n=97

Etude 9901

62%

71%

81%86%

IC à 95%,-8,7 à 6,6IC à 95%,

-12,4 à 12,8IC à 95%,-8,8 à 14,7IC à 95%,

-17,1 à 10,5

n=89 n=97 n=89 n=97 n=89 n=97SRIS No SRIS SRIS No SRIS

0

20

40

60

80

100

succ

ès c

liniq

ue

(%

)

CUBICIN

Antibiotiques de comparaison

n, nombre total de patients dans la population microbiologique en intention de traiter de chaque groupe de traitement ; SRIS, syndrome de réponse inflammatoire systémique ; IC, intervalle de confiance

Efficacité chez les patients Efficacité chez les patients infectés à SARM infectés à SARM

n=28 n=36

75%69,4%

IC à 95%, -28,5 à 17,4

p=NS

0

20

40

60

80

100

Su

ccè

s c

liniq

ue

(%)

CUBICIN

Antibiotiques de comparaison

n, nombre total de patients dans la population microbiologique en intention de traiter de chaque groupe de traitement ; IC, intervalle de confiance

Autres études cliniquesAutres études cliniques Pneumonie communautaire (PC)

– Deux essais cliniques de phase III à grande échelle n’ont pas démontré la non-infériorité par rapport au produit de comparaison

– Bactériémie à Staph. aureus (BSA)/Endocardite infectieuse (EI):

une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III a démontré la non-infériorité par rapport au produit de comparaison (NEJM 2006, 355:653-665)

Bactériémies et endocarditesBactériémies et endocardites

Comparaison avec soit vanco, soit pénicilline anti staphylocoque, + aminoside

120 patients dapto, 115 comparateurs

Diagnostics des patients Diagnostics des patients inclusinclus

RésultatsRésultats

Succés global: 44.2% (dapto), vs 41.7% SARM: 44.4% vs 31.8%

EI: 43%, vs 39% EI à SARM: 46.7%, vs 31%

Bactériémies: 56.2%, vs 55.2% Bactériémies à SARM: 60%, vs 45.5%

administration chez les administration chez les insuffisants rénaux insuffisants rénaux

La daptomycine est éliminée principalement par le rein

En cas de clairance de la créatinine ≥30 ml/min– Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez

les patients dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min

– Cependant, en raison de l’expérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant un certain degré d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min)

suitesuite

En cas de clairance de la créatinine <30 ml/min– ne doit être utilisé que si le bénéfice clinique

prévisible est jugé supérieur au risque potentiel– La réponse clinique au traitement et la fonction

rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients

– La dose doit être réduite à 4 mg/kg en prise unique toutes les 48 heures chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml/min et chez ceux en hémodialyse ou en dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC)

patients âgéspatients âgés

La dose recommandée (4 mg/kg une fois par jour) doit être utilisée chez les patients âgés, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère

Cependant, on ne dispose que de données limitées sur la sécurité et la tolérance de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans et l’administration de daptomycine chez ces patients doit être prudente

précautions d’emploiprécautions d’emploi

Créatine phosphokinase et myopathie– Le taux plasmatique de CPK doit être mesuré

initialement et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) au cours du traitement chez tous les patients

– La CPK doit être dosée plus fréquemment qu’une fois par semaine chez les patients exposés à un risque majoré de myopathie

– ne doit pas être administré chez les patients prenant d’autres médicaments associés à un risque de myopathie, sauf si le bénéfice pour le patient est jugé supérieur au risque

précautions d’emploi précautions d’emploi (suite)(suite)

Neuropathie périphérique– Les patients présentant des signes ou symptômes

évocateurs de neuropathie périphérique pendant le traitement par daptomycine doivent subir un bilan et l’arrêt doit être envisagé

ConclusionsConclusions

Excellente activité in vitro contre les bactéries Gram-positif, en particulier SARM et ERV

– Nouveau mode d'action

– Action bactéricide in vitro rapide pendant les phases stationnaire et de croissance

– Faible potentiel d’émergence de résistances tant in vitro que pendant l’utilisation clinique

– Demi-vie relativement longue, permettant une administration uniquotidienne

– Faible potentiel d’interaction médicamenteuse

– Facilité d’administration