Les nouveaux anti-diabétiques oraux: comment faire le bon choix ?

Pr Nicolas PAQUOT

Département de Médecine Interne Service de Diabétologie, Nutrition et

Maladies métaboliques

3ème Journée Liégeoise de Diabétologie Samedi 15 novembre 2014

Sources: American Diabetes Association, 2008, www.diabetes.org; Centers for Disease Control, 2008, www.cdc.gov

Prévalence du diabète de type 2 en Belgique: + 33% en 6 ans

Germany 10.2%

6.3 million

Sweden 7.3%

460,000

Italy 6.6%

2.9 million

Netherlands 3.7%

432,000

Belgium 20031

4.2% (315,000) 20092

5.6% (420.000)

France 6.2%

2.7 million

Spain 9.9%

3.0 million

Adapted from IDF E-Atlas. Available at www.eatlas.idf.org. Accessed 9 March 2007. 1: Prevalence data, 2003 2: Thalès data 2009

ME

422H

Q09

PM06

5(6)

- N

S 1

883-

06-1

0

Source: 2005–2008 National Health and Nutrition Examination Survey.

Source: 2007–2009 National Health Interview Survey.

Prévention des complications

Régime et exercice physique

ECHEC

Sujets obèses Sujets de poids normal

ÉCHEC ÉCHEC

+ BIGUANIDE (METFORMINE)

+ INSULINO-SÉCRÉTEUR (SULFAMIDÉ)

+ BIGUANIDE

ÉCHEC ÉCHEC

+ INSULINE

+ INSULINO-SÉCRÉTEUR (SULFAMIDÉ)

Luyckx A, Daubresse JC, Carpentier JL & Lefèbvre P.

La place des biguanides dans le traitement du diabète sucré. Journées de Diabétologie de l’Hôtel-Dieu 1974, pages 129-150.

Le traitement du diabète de type 2

• En comparaison avec le traitement conventionnel

(patients obèses, UKDPS) –32% réduction du risque des complications diabétiques p=0.0023 –42% réduction du risque des décès liés au diabète p=0.017 –36% réduction de la mortalité toutes causes p=0.011 –39% réduction du risque des infarctus du myocarde p=0.01

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65.

Le premier choix = Metformine (sauf contre-indications)

En deuxième ligne ? Nombreuses combinaisons possibles…

En deuxième ligne ? Nombreuses combinaisons possibles…

?

Sulfamides et gliptines actuellement commercialisés en Belgique

A. Scheen, Rev Med Liège 2014;69:476-484

• Preuves scientifiques (EBM) • Mécanisme d’action • Efficacité • Tolérance et sécurité • Coût • Aspects individuels

Comment faire son choix ?

Na+

Na+ K+

K+

K+

K+

GLUT2

Ca2+

Voltage-gated Ca2+ channel

KIR

Pancreatic ß cell

Insulin granules

Ca2+

Ca2+ Ca2+ -

Sulfonylureas -

Vm

Sécrétion d’insuline indépendamment de la glycémie !

Glucose

Canaux potassiques également

dans le cœur !

Sulfamidés: mécanisme d’action

Sulfamidés Quelques questions non (ou imparfaitement) résolues

• Epuisement de la cellule B (UKPDS, ADOPT)

• Sécurité cardio-vasculaire (UGDP, méta-analyses mais UKPDS, ADVANCE, ADOPT rassurants)

• Risque hypoglycémique (sujets à risque) • …

DPP-4 Inhibitors: An Incretin-Based Glucose-Dependent Mechanism for Improving Glycemic Control

Release of active incretins GLP-1 and GIPa

Blood glucose in fasting and postprandial states

Ingestion of food

Glucagon from alpha cells (GLP-1)

Hepatic glucose production

GI tract

DPP-4 enzyme

Inactive GLP-1

Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP)

Glucose-dependent

Glucose-dependent

Pancreas

Inactive GIP

Beta cells Alpha cells

Peripheral glucose uptake

DPP-4 Inhibitors: An Incretin-Based Glucose-Dependent Mechanism for Improving Glycemic Control

Release of active incretins GLP-1 and GIPa

Blood glucose in fasting and postprandial states

Ingestion of food

Glucagon from alpha cells (GLP-1)

Hepatic glucose production

GI tract

DPP-4 enzyme

Inactive GLP-1

X DPP-4 inhibitor

Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP)

Glucose-dependent

Glucose-dependent

Pancreas

Inactive GIP

Beta cells Alpha cells

Peripheral glucose uptake

DPP-4 Inhibitors: An Incretin-Based Glucose-Dependent Mechanism for Improving Glycemic Control

Release of active incretins GLP-1 and GIPa

Blood glucose in fasting and postprandial states

Ingestion of food

Glucagon from alpha cells (GLP-1)

Hepatic glucose production

GI tract

DPP-4 enzyme

Inactive GLP-1

X DPP-4 inhibitor

Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP)

Glucose-dependent

Glucose-dependent

Pancreas

Inactive GIP

Beta cells Alpha cells

Peripheral glucose uptake

GLP-1 analogues

Sulfonylureaa + metformin (n=411) Sitagliptinb + metformin (n=382)

HbA

1c, %

±SE

Weeks

6.2

6.4

6.6

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

0 6 12 18 24 30 38 46 52

8.0

8.2

HbA1c avec sitagliptine ou Glipizide ajouté à la metformine: Efficacité comparable

Nauck MA et al., 2007

Glipizide + metformin Sitagliptin + metformin

Hypoglycémies

P<0.001

32%

5%

0

10

20

30

40

50

Week 52

Inci

denc

e (%

)

Poids corporel

Body

wei

ght (

kg ±

SE)

Glipizide + metformin

Sitagliptin + metformin

-3

-2

-1

0

1

2

3

0 12 24 38 52

Weeks

Nauck MA et al., 2007

Comparaison Sitagliptine + Metformine vs Glipizide + Metformine

19

Gliptines et affections pancréatiques Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA

Assessment N Engl J Med 2014;379:794-97

Both agencies agree that assertions concerning a causal association between incretin-based drugs and pancreatitis or pancreatic cancer, as expressed recently in the scientific literature and in the media, are inconsistent with the current data.

20

Sitagliptin TECOS

Start: Dec 2008 Projected completion: Dec 2014 N=14,000

Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin Primary Outcome: Time to first confirmed occurrence of CV event , a composite defined as CV-related death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or unstable angina requiring hospitalization

Alogliptin EXAMINE

Start: Sept 2009 Projected completion: May 2015 N=5,400

Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome Primary Outcome: Time from randomization to the occurrence of the primary major adverse cardiac events, a composite of CV death, nonfatal MI, and nonfatal stroke

Saxagliptin SAVOR

Start: May 2010 Projected completion: June 2014 N=16,500

Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial Primary Outcome: The primary efficacy outcome variable of the study is defined as the composite end point of CV death, nonfatal MI, or nonfatal ischemic stroke

Linagliptin CAROLINA

Start: Oct 2010 Projected completion: Sept 2018 N=6,000

Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes Primary Outcome: Time to first occurrence of any component of the composite end point: CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, and hospitalization for unstable angina pectoris

Vildagliptin •Vildagliptin does not have an ongoing cardiovascular outcomes trial.

Etudes en cours

Etudes à visée cardiovasculaire actuellement en cours avec les gliptines (inhibiteurs de la DPP-4)

SAVOR & EXAMINE

Scirica BM et al., 2013 White MB et al., 2013

Pas d’augmentation du risque CV avec les DPP-4I !

Gliptines et sécurité cardiovasculaire

• Plus âgés • Plus longue durée du diabète • Repas régulièrement manqué • Activité physique • Prise d’une posologie de médicament plus

importante que celle prescrite

1. Henderson JN et al. Diabet Med. 2003;20:1016–1021. 2. Miller CD et al. Arch Intern Med. 2001;161:1653–1659.

Caractéristiques des patients à risque accru d’hypoglycémies

• Coût • Qualité de vie • Observance • Morbi-mortalité cardiovasculaire très

accrue si atcd hypo sévère – ACCORD (+ 59 %) – ADVANCE ( X 4) – ORIGIN (+ 71 à 74 %)

1. Henderson JN et al. Diabet Med. 2003;20:1016–1021. 2. Miller CD et al. Arch Intern Med. 2001;161:1653–1659.

Conséquences des hypoglycémies chez le sujet diabétique

Comparaison sulfamides -gliptines

A. Scheen, Rev Med Liège 2014;69:476-484

Comparaison entre les différentes gliptines commercialisées en Belgique

Deacon CF, 2011

Differences Similarities

Chemical structures Efficacy (HbA1c lowering)

in vitro selectivity Tolerability

Metabolism (changed/unchanged; active/inactive metabolite) Clinical safety profile

Elimination (renal/hepatic)

Preclinical toxicities

Potency (therapeutic dose)

Dosing frequency (once/twice daily)

Use in special populations (eg impaired renal/hepatic function)

Comparaison entre les différentes gliptines commercialisées en Belgique

Chemistry Metabolism Elimination route

Sitagliptin β-amino acid-based Not appreciably metabolised Renal (~80% unchanged as parent)

Vildagliptin Cyanopyrrolidine Hepatically hydrolysed to inactive metabolite (P450 enzyme independent)

Renal (22% as parent, 55% as metabolite)

Saxagliptin Cyanopyrrolidine Hepatically metabolised to active metabolite (via P450 3A4/5)

Renal (12-29% as parent, 21-52% as metabolite)

Alogliptin Modified pyrimidinedione Not appreciably metabolised Renal (>70% unchanged

as parent)

Linagliptin Xanthine-based Not appreciably metabolised Biliary (unchanged as parent); <6% via kidney

Caractéristiques pharmaco-cinétiques des différentes gliptines commercialisées

Chemistry Metabolism Elimination route

Sitagliptin β-amino acid-based Not appreciably metabolised Renal (~80% unchanged as parent)

Vildagliptin Cyanopyrrolidine Hepatically hydrolysed to inactive metabolite (P450 enzyme independent)

Renal (22% as parent, 55% as metabolite)

Saxagliptin Cyanopyrrolidine Hepatically metabolised to active metabolite (via P450 3A4/5)

Renal (12-29% as parent, 21-52% as metabolite)

Alogliptin Modified pyrimidinedione Not appreciably metabolised Renal (>70% unchanged

as parent)

Linagliptin Xanthine-based Not appreciably metabolised Biliary (unchanged as parent); <6% via kidney

Caractéristiques pharmaco-cinétiques des différentes gliptines commercialisées

Chemistry Metabolism Elimination route

Sitagliptin β-amino acid-based Not appreciably metabolised Renal (~80% unchanged as parent)

Vildagliptin Cyanopyrrolidine Hepatically hydrolysed to inactive metabolite (P450 enzyme independent)

Renal (22% as parent, 55% as metabolite)

Saxagliptin Cyanopyrrolidine Hepatically metabolised to active metabolite (via P450 3A4/5)

Renal (12-29% as parent, 21-52% as metabolite)

Alogliptin Modified pyrimidinedione Not appreciably metabolised Renal (>70% unchanged

as parent)

Linagliptin Xanthine-based Not appreciably metabolised Biliary (unchanged as parent); <6% via kidney

Caractéristiques pharmaco-cinétiques des différentes gliptines commercialisées

Efficacité/sécurité des gliptines au sein de populations spécifiques (“à risque”)

Insuffisance rénale Insuffisance hépatique

Légère (CrCl ≥50ml/min)

Moderée (CrCl ≥30 - <50ml/min)

Sévère/terminale (CrCl <30ml/min)

Légère/ modérée Sévère

Sitagliptine √ ½ dose ¼ dose* √ Actuellement non recommandée

Vildagliptine √ ½ dose ½ dose * √ Actuellement non recommandée

Saxagliptine √ ½ dose ½ dose* √ Actuellement non

recommandée

Alogliptine √ ½ dose ¼ dose* √ Actuellement non recommandée

Linagliptine √ √ √ √ Actuellement non

recommandée

* Y compris patients dialysés

Une stratégie centrée sur le patient

• Individualiser • Toutes les options: grande sécurité si

utilisation appropriée – Gliptines

• Excellente tolérance (et observance) • prise de poids • risque d’hypoglycémie • Protection cardiovasculaire ?

Conclusions

Choix pour éviter des hypoglycémies

Choix pour éviter des hypoglycémies

Choix pour réduire les coûts

Choix pour éviter une prise de poids

morning dose

evening dose (Vildagliptin bid only)

Hrs post last AM dose

0 12 24 36 48 96

% In

hibi

tion

of D

PP-4

(Mea

n +

SEM

0

20

40

60

80

100

Sita 100 mg qdVilda 50 mg bidSaxa 5 mg qd

Pbo

Vilda 50 qd

Percent Inhibition of DPP-4 Activity at 0 – 96h Following Administration of Drug for 5 Days